去甲基柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病療效觀察

1、去甲基柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療急性非淋巴細(xì)胞性白血病療效觀察 2011-09-15 孫秉中袁躍傳楊嵐喬慶大 90年代研制的柔紅霉素(DNR之衍生物去甲基柔紅霉素(idarubicin，IDA，因其對(duì)白血病細(xì)胞具有高效殺傷作用被認(rèn)為是有前途的新一代抗腫瘤藥物1。我們采用IDA聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C組成(IA方案治療初治和復(fù)治的急性非淋巴細(xì)胞性白血病(ANLL24例，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。 一、資料和方法 1.病例：24例ANLL，初治9例，復(fù)治15例，包括復(fù)發(fā)病例和經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化療方案2療程未達(dá)到緩解的難治性病例。其中男17例，女7例，年齡1263歲，中數(shù)年齡36歲。M2型14例，M3型3例，M4型2例

2、，M5型4例，另有混合型白血病1例。 2.IA方案應(yīng)用方法：IDA 10 mg/d，靜脈注射，第13天；Ara-C 200 mg/d，分次皮下注射，用57天。 3.臨床觀察指標(biāo)：除詳細(xì)記錄臨床癥狀、體征的變化外，化療中每2日復(fù)查血常規(guī)及血小板1次，化療結(jié)束后第3天復(fù)查骨髓象、肝、腎功能、電解質(zhì)及心電圖等，并于外周血象恢復(fù)時(shí)再?gòu)?fù)查骨髓1次。 4.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照1987年全國(guó)白血病化療討論會(huì)制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，確定一療程IA化療的療效。 二、結(jié)果 1.療效：24例ANLL患者經(jīng)一療程IA方案治療后，9例初治者除1例因敗血癥合并顱內(nèi)出血早期死亡外，其余8例中7例獲得完全緩解(CR，1例獲部分緩解(P

3、R；15例復(fù)治者中，8例復(fù)發(fā)性ANLL有4例達(dá)CR，2例為PR，2例未緩解(NR(其中1例于化療第3天因顱內(nèi)出血死亡；7例難治性ANLL中2例CR，1例PR，4例NR。本組24例ANLL患者一療程IA方案的CR率：初治者為77.8%(7/9，復(fù)發(fā)者為50.0%(4/8，難治性為28.6%(2/7，總有效率為70.8%(17/24。 2.毒副反應(yīng)：(1骨髓抑制：本組病例化療后骨髓抑制期與DA(柔紅霉素+阿糖胞苷方案相似，但骨髓抑制程度更為嚴(yán)重，全部患者在化療后第23天即出現(xiàn)外周血白細(xì)胞和血小板數(shù)量的明顯降低，在622天降至最低值，其中51.6%患者白細(xì)胞總數(shù)1.0109/L，中性粒細(xì)胞0.510

4、9/L，持續(xù)545天(中位數(shù)9天?；熀?2.3%的患者血小板20109/L，持續(xù)時(shí)間與白細(xì)胞相似?；熃Y(jié)束第3日復(fù)查骨髓，80%(16/20的患者顯示骨髓增生明顯受抑。(2感染：因明顯骨髓抑制，本組病例化療后并發(fā)感染者明顯增多，感染發(fā)生率為66.7%(16/24，包括敗血癥6例次，肺部嚴(yán)重感染(包括霉菌性肺炎8例次，牙周感染3例次，肛周感染4例次，癤腫2例次。(3出血：伴隨白細(xì)胞數(shù)的降低，血小板數(shù)目亦明顯減少，血小板數(shù)20109/L者均有不同程度的出血，其中顱內(nèi)出血致早期死亡2例，消化道出血2例，鼻衄5例。(4胃腸道反應(yīng)：與DNR相似，80%的患者出 現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、

5、少數(shù)病人有粘膜炎及腹瀉，但均可耐受，不影響繼續(xù)用藥。 討論國(guó)外報(bào)道應(yīng)用IDA聯(lián)合Ara-C治療ANLL，CR率和存活期均明顯優(yōu)于DA方案24。本組臨床觀察結(jié)果顯示IA方案對(duì)初治、復(fù)發(fā)和難治ANLL具有較高的誘導(dǎo)緩解率，總有效率為70.8%，初治者一療程CR率達(dá)77.8%，復(fù)發(fā)者達(dá)50.0%，表明IA方案是ANLL一線誘導(dǎo)緩解治療的有效化療方案，即使對(duì)多種方案治療失敗的ANLL和復(fù)發(fā)患者，IA方案的再誘導(dǎo)仍可使大多數(shù)患者有效并可獲再次緩解。 IDA與DNR的不同點(diǎn)在于C4位上的甲氧基被氫原子取代，從而使IDA的脂溶性增高，易于透過(guò)細(xì)胞膜，明顯提高了IDA的細(xì)胞毒作用；另外IDA能更強(qiáng)地誘發(fā)DNA

6、的斷裂，抑制DNA和RNA多聚酶，以對(duì)白血病細(xì)胞發(fā)揮更有效的殺傷作用1，2；IDA體內(nèi)的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物醇式去甲氧柔紅霉素(idarubicinol半衰期長(zhǎng)，在體內(nèi)可持續(xù)發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)證明IDA的抗腫瘤活性較DRA強(qiáng)48倍2。 IDR結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的改變，使其在體內(nèi)具有強(qiáng)烈而持久的抗腫瘤活性，療效增加。但明顯的骨髓抑制有可能增加與化療相關(guān)的早期死亡，文獻(xiàn)報(bào)道IDA聯(lián)合化療在初治急性白血病的誘導(dǎo)緩解期中的病死率為7%38%，主要死亡原因?yàn)楣撬枰种破诘睦^發(fā)感染和出血3。所以IDA化療后骨髓抑制所導(dǎo)致的繼發(fā)感染和出血應(yīng)引起臨床的高度重視。預(yù)防性抗感染措施，強(qiáng)有力的抗感染治療，全面的支持治療包括粒-巨噬細(xì)胞集落刺激

7、因子、粒細(xì)胞集落刺激因子的應(yīng)用及濃縮血小板懸液輸注等均與病人的緩解率及預(yù)后密切相關(guān)。我們認(rèn)為IA可作為ANLL的首選化療方案，對(duì)復(fù)發(fā)及難治性病例因IDA與其他蒽環(huán)類(lèi)藥物無(wú)交叉耐藥性，故IA方案有可能為他們提供再次獲得緩解的機(jī)會(huì)。 作者單位：710032 西安，第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液內(nèi)科 參考文獻(xiàn) 1Berman E. New drugs in acute myelogenous leukemia: a review. J Clin Pharmacol, 1992,32：296-309. 2Carella AM, Pungolino E, Piatti G, et al. Idarubicin

8、 in combination with inte mediate-dose cytarabine in the treatment of refractrry or relapsed acute leukemia. Eur J Haematol, 1989,43：309-313. 3Wiernik PH, Case DC Jr, Periman PO, et al. A multicenter trial of cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction therapy for adult nonlymphocytic leukemia. Semin Oncol, 1989, 16(1 Suppl 2：25-29. 4Berman E, Heller G, Santorsa J, et al. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside w