卡鉑聯(lián)合化療治療老年非小細胞肺癌劑量探討

1、卡鉑聯(lián)合化療治療老年非小細胞肺癌劑量探討        【摘要】     目的 探討老年非小細胞肺癌患者聯(lián)合化療時卡鉑按AUC5mg/ml·min（AUC, area under the concentrationtime curve）的劑量是否適宜。方法 33例老年晚期非小細胞肺癌患者采用Taxol+CBP、Gemzar+CBP、NVB+CBP方案化療，卡鉑用藥劑量按AUC=5的水平給藥。全部患者共完成73周期化療。每周期化療前后對患者的化療毒副反應及生

2、活質(zhì)量變化進行評估。結果 骨髓毒副反應常見且較重，中性粒細胞出現(xiàn)/級副反應為47.9（35/73）、血小板出現(xiàn)/級副反應為28.8（21/73）。其余毒副反應不重。生存質(zhì)量評分(依據(jù)國內(nèi)腫瘤患者生存質(zhì)量評分標準)平均下降6.5分。結論 老年非小細胞肺癌患者聯(lián)合化療時，卡鉑按AUC=5的劑量水平用藥毒副反應較重，且對生存質(zhì)量有不利影響，可能與劑量偏大有關。     【關鍵詞】  老年患者 非小細胞肺癌 卡鉑 曲線下面積 生存質(zhì)量        國內(nèi)目前卡鉑用藥劑量多按體表面積計

3、算給藥，尚未見到按AUC（Area Under the concentrationtime Curve，AUC）給藥方式的報道，因卡鉑70由腎臟代謝，所以按AUC給藥更加科學合理，否則不但影響療效，而且可能加大毒副反應，影響生存質(zhì)量。通常對初治病人多采用AUC值為46mg/(ml·min)，但對于老年患者是否合理，國內(nèi)外均無報道，作者采用以卡鉑為主的方案治療33例老年非小細胞肺癌，初步確定卡鉑AUC=5的劑量是否適合中國老年肺癌患者。    1  資料與方法    1.1  研究對象  

4、;  1999年1月2002年6月共收集33例老年非小細胞肺癌患者，腺癌21例，鱗癌9例，大細胞癌2例，腺鱗癌1例；B期12例，期21例；男性26例，女性7例；年齡6076歲，平均66.3歲。上述患者均經(jīng)病理組織學或病理細胞學確診，Karnofsky評分70分，預計能接受2個周期化療，生存期超過3個月。均無明顯化療禁忌證。    1.2  用藥方法    1.3  觀察指標及評定標準    1.4  統(tǒng)計學處理  采用醫(yī)學統(tǒng)計軟件SPSS 10.0處理。&

5、#160;   2  結果    2.1  血液學毒副反應    由表1可見，卡鉑按AUC5劑量水平給藥時，三種化療方案出現(xiàn)骨髓抑制的毒副反應常見且較重，骨髓抑制以中性粒細胞及血小板下降為主，在73周期化療中，中性粒細胞出現(xiàn)/級毒副反應的發(fā)生率為47.9（35/73），血小板出現(xiàn)/級毒副反應的發(fā)生率為28.8（21/73），血紅蛋白、肝功能及腎功能毒副反應不重。表1  聯(lián)合化療中卡鉑AUC=5時老年NSCLC的血液學毒副反應周期數(shù)    2.2 

6、 非血液學毒副反應  由表2可見，感覺神經(jīng)毒副反應稍重，其余毒副反應均較輕。 表2  聯(lián)合化療中卡鉑AUC=5時老年NSCLC的非血液學毒副反應周期數(shù)）    2.3  生存質(zhì)量    在73周期化療后患者的生活質(zhì)量評分有提高的9例次，下降的48例次。治療前平均評分為43分，治療后平均為分36.5，治療后生活質(zhì)量評分平均下降6.5分。    3  討論    肺癌是老年人最常見的惡性腫瘤之一，近年其發(fā)病率及死亡率國內(nèi)均呈上升趨勢。多數(shù)肺

7、癌患者確診時期別較晚，所以全身化療在肺癌治療中占有重要地位，而且Meta分析顯示化療療效優(yōu)于單純放療或單純的最佳支持治療2。    調(diào)研文獻，目前國外卡鉑的用藥劑量均按AUC計算給藥，但是國內(nèi)卡鉑用藥劑量多按體表面積計算給藥，缺乏按AUC給藥方式的報道。因為卡鉑70經(jīng)腎臟排泄，主要是通過腎小球濾過，腎小管不重吸收，因此，腎小球濾過率（GFR）的狀況決定了卡鉑在體內(nèi)的時間和濃度，而且卡鉑的主要副反應骨髓抑制與腎小球功能密切相關，所以按腎小球濾過率和AUC確定卡鉑的劑量，將使用藥劑量更加精確、科學、合理，這樣就可以避免劑量不足或過量所導致的療效不佳或毒副反應加重及生存

8、質(zhì)量下降的不利情況。本研究中體表面積1.7m2的患者因腎小球濾過率高，按AUC計算的卡鉑用量高達870mg；相反體表面積2.0m2的患者因腎臟排泄功能下降，按AUC算出的卡鉑用量僅為360mg。若以體表面積計算卡鉑的劑量，由于沒有考慮GFR，體表表面積相同的患者，不分年齡、性別用藥劑量將完全相同，這顯然不夠科學。所以許多學者呼吁卡鉑用藥一定按AUC計算給藥3,4。Calvert公式它不但考慮患者的身高、體重，而且也將患者的性別、年齡及腎小球濾功能考慮在內(nèi)，研究證實其較Cockcroft公式擬合更好5，所以本研究采用Calvert公式計算卡鉑的用藥劑量。綜上可見，按AUC計算是一個科學的個體化的

9、劑量，符合現(xiàn)代個體化治療的趨勢。    已知骨髓造血功能的抑制，特別是中性粒細胞及血小板下降為卡鉑的劑量限制毒性，本研究結果顯示，中性粒細胞缺乏及血小板下降，常見而且較嚴重。這是否與所選方案不夠科學合理有關呢？本研究選用的三種方案，卡鉑+NVB/Gemzar/Taxol均為非小細胞肺癌常用方案，已被公認為療效肯定，副反應適當。是否與聯(lián)合化療中其他藥物的劑量過高有關呢？鑒于國人體質(zhì)、患者年齡偏大及老年癌癥患者易合并有多種慢性疾病，本研究其他化療藥物劑量未偏大，如Taxol用量按135mg/m2給藥，未按175mg/m2或225mg/m2給藥；NVB僅按25mg/m2

10、給藥，也未按35mg/m2給藥，所以毒副反應嚴重不像聯(lián)合化療其他藥物劑量過大之故。那么是否為卡鉑按AUC給藥的算法不合理嗎？正如上述，按AUC卡鉑用量已被大量的基礎及臨床研究證實其更為科學合理的。那么是否為AUC取值過高呢？常規(guī)初治患者AUC取值多為46，再次治療的患者AUC取值多為45。但是對于老年患者尚缺乏研究。綜上，患者較重的毒副反應很可能與CBP的AUC取值過高有關。    老年肺癌患者的生存質(zhì)量十分重要，良好的生存質(zhì)量不僅意味著有更多的接受治療機會，而且對非小細胞肺癌患者意味更長的生存時間6。盡管國外關于卡鉑對生活質(zhì)量影響的研究結果并不完全一致，但較多研

11、究證實卡鉑較順鉑對患者的生存質(zhì)量更為有利，但本方案生存質(zhì)量評分仍然平均下降6.5分，考慮可能仍為AUC5的取值偏大之故。    總之，老年非小細胞肺癌聯(lián)合化療時卡鉑按AUC=5給藥時，患者的中性粒細胞及血小板下降明顯，血液學毒副反應重；對生存質(zhì)量有一定不利影響，AUC=5的劑量水平，對中國老年非小細胞肺癌患者很可能偏大。    【參考文獻】  1 孫燕.腫瘤病人的生活質(zhì)量評分A.見：孫燕，周際昌.臨床腫瘤內(nèi)科手冊M人民衛(wèi)生出版社，1996.53    2 Nonsmall c

12、ell lung cancer Collaborative Group 1995.Chemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a metaanalysis using updated data on individual patients from 52 randomized clinical trialsJ. Br Med J, 1995，31(1):899909.    3 Sculier JP, Paesmans M, Thiriaux J, et al. A comparison of methods o

13、f calculation for estimating carboplatin AUC with a retrospective pharmacokineticpharmacodynamic analysis in patients with advanced nonsmall cell lung cancerJ.Eur J Cancer, 1999,35（9）:13141319.    4 儲大同，羅揚，李峻嶺，等.卡鉑按AUC給藥對小細胞肺癌療效和毒性的影響J.中國腫瘤臨床,2001，28（1）：2830.    5 Okamoto H, Nagatomo A, Kunitoh H, et al. Prediction of carboplatin clearance calculated by patient characteristics or 24hour creatinine clearance: a comparison of the performance