基于fcMRI、DMN研究針刺治療VD機(jī)制的思路

1、基于fcMRI、DMN研究針刺治療VD機(jī)制的思路                          作者：黃泳，賴新生，陳俊琦，盧陽佳【摘要】  對(duì)靜息態(tài)fcMRI、功能連接、默認(rèn)狀態(tài)等相關(guān)概念和研究進(jìn)展進(jìn)行回顧，對(duì)針刺血管性癡呆的腦功能成像機(jī)制研究進(jìn)行。分析了基于fcMRI、DMN研究針刺治療血管性癡呆機(jī)制研究的可行性。 【關(guān)鍵詞】&#

2、160; 靜息態(tài)fcMRI功能連接默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)血管性癡呆針刺治療    血管性癡呆（Vasculau Dementia,VD）指各種腦因素導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)損害引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害綜合征，是臨床上常見的老年性癡呆。醫(yī)學(xué)對(duì)VD尚無有效的治療與預(yù)防藥物。針刺治療VD有一定的療效，但其作用機(jī)制不清。本文基于對(duì)fcMRI、DMN的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用這二者的作用，對(duì)認(rèn)識(shí)針刺治療VD的機(jī)制有所幫助。1  靜息態(tài)fcMRI和“功能連接”簡(jiǎn)介    靜息態(tài)（baseline state）指的是受試者閉眼、放松、靜止不動(dòng),并避免任

3、何有意思維活動(dòng)的狀態(tài),在多數(shù)功能磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)腦功能成像研究中被用作基線對(duì)照1。    fMRI是以磁共振快速成像的方法檢測(cè)腦部功能區(qū)活動(dòng)時(shí)內(nèi)部的血氧水平變化、間接地研究腦功能的方法，具有簡(jiǎn)單易行、無創(chuàng)、時(shí)間和空間分辨率良好的特點(diǎn)，被廣泛地用于神經(jīng)研究。經(jīng)典的BOLD-fMRI(blood oxygenation level dependent fMRI，血氧水平依賴fMRI）所研究的是任務(wù)相關(guān)的腦激活，主要的任務(wù)采用模塊（block）設(shè)計(jì)和事件相關(guān)（event-related）設(shè)計(jì)

4、，研究中所顯示的功能腦區(qū)就是由任務(wù)狀態(tài)與無任務(wù)的對(duì)照狀態(tài)相減后得出的2。近來的研究發(fā)現(xiàn)，大腦在沒有執(zhí)行任務(wù)時(shí)，即使在清醒閉眼的靜息狀態(tài)下，人腦也存在著功能活動(dòng)。這種現(xiàn)象引起了研究者的極大興趣。由于與任務(wù)相關(guān)的fMRI成像研究大多以腦部處于靜息狀態(tài)作為對(duì)照狀態(tài)，如果作為對(duì)照狀態(tài)的靜息態(tài)仍然存在未知的腦部活動(dòng)，將會(huì)影響功能成像的結(jié)果，同時(shí)對(duì)結(jié)果的解釋也造成了很大的困難。只有了解靜息狀態(tài)時(shí)腦部活動(dòng)的本質(zhì)和，才能更好地設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)和解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果。    近來，fMRI技術(shù)得到了進(jìn)一步，出現(xiàn)了專門針對(duì)靜息態(tài)腦部進(jìn)行研究的功能連接MRI（functional connectivi

5、ty MRI，fcMRI）技術(shù)。與fMRI分析不同，功能連接不需要對(duì)實(shí)驗(yàn)條件和基態(tài)進(jìn)行比較，它檢測(cè)的腦區(qū)之間血氧水平信號(hào)波動(dòng)的時(shí)域相關(guān)性。如果區(qū)域之間的血氧水平信號(hào)波動(dòng)表現(xiàn)出高度的時(shí)域相關(guān)，那么可以認(rèn)為這些區(qū)域組成了一個(gè)緊密相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)3。    “功能連接（functional connectivity）”的概念最早出現(xiàn)在電生理研究中，用來描述腦區(qū)之間的協(xié)同工作模式。目前，功能影像學(xué)將其拓展到用以度量空間上分離的腦區(qū)在時(shí)間上的相關(guān)性。相對(duì)解剖連接的穩(wěn)定性，功能連接是動(dòng)態(tài)的。它是一種依賴模式，體現(xiàn)的是一種相互關(guān)系，其存在與否是統(tǒng)計(jì)意義上的。在功能連接中，各個(gè)腦區(qū)

6、的地位是并列關(guān)系而非先后關(guān)系，并非“一個(gè)神經(jīng)元系統(tǒng)對(duì)另一個(gè)神經(jīng)元系統(tǒng)施加的直接或間接的影響”。所以，不同于效應(yīng)連接，功能連接度量的是腦區(qū)間是否存在連接關(guān)系以及連接關(guān)系的強(qiáng)弱1。    靜息狀態(tài)下腦功能連接最初常用的分析方法是“種子（seed）相關(guān)分析方法”。先選取某一感興趣區(qū)作為種子區(qū)或區(qū)域，得到該區(qū)域的平均時(shí)間序列，然后該參考區(qū)域與全腦其他體素，接著根據(jù)某一閾值確定具有顯著統(tǒng)計(jì)關(guān)系的腦區(qū)，這些腦區(qū)即認(rèn)為與種子區(qū)域有功能連接關(guān)系；近年來發(fā)展起來一種“獨(dú)立成分分析”(independent component analysis, ICA)法，是由盲源分離技術(shù)發(fā)展而來

7、的一種數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的信號(hào)處理方法，更加充分地利用了像素間的空間聯(lián)系；“等級(jí)聚類分析”（hierarchical clustering）屬于一種無監(jiān)督學(xué)習(xí)的模式識(shí)別方法，該方法把感興趣區(qū)內(nèi)所有體素都看成是孤立的團(tuán)塊，通過計(jì)算兩兩團(tuán)塊間的相關(guān)性構(gòu)建相關(guān)矩陣，然后根據(jù)相關(guān)性強(qiáng)弱對(duì)相關(guān)矩陣逐層聚類，最后構(gòu)成一個(gè)樹狀圖；但是該方法尚未在疾病腦功能分析中應(yīng)用,可能與該方法無法提供可靠聚類標(biāo)準(zhǔn)控制有關(guān)；新近產(chǎn)生的“小世界模型”（small-world），具有較高的局部集聚系數(shù)(cluster coefficient,Cp)和較小的全局路徑長(zhǎng)度(path length,Lp),恰好對(duì)應(yīng)腦部信息處理中的功能分化和功

8、能整合，非常適合于腦部網(wǎng)絡(luò)的研究4,5。    新的fMRI功能連接網(wǎng)絡(luò)分析方法，不僅可以從fMRI數(shù)據(jù)分析中得出一些傳統(tǒng)方法所未發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，而且不需要傳統(tǒng)方法的那種預(yù)先假設(shè)的先驗(yàn)?zāi)Ｐ停灰蕾囉跀?shù)據(jù)本身即可提取出其中所包含的信息，同時(shí)可以去除呼吸、心跳等生噪聲和頭動(dòng)的影響，并且能夠從網(wǎng)絡(luò)角度分析“功能連接”特征。    腦功能成像的研究已經(jīng)證實(shí)，針刺對(duì)于腦區(qū)有著肯定的指向性興奮作用6,7。但是，針刺BOLD-fMRI腦功能成像研究，報(bào)道的是行針狀態(tài)的腦區(qū)激活狀態(tài)，是針刺特定手法作用狀態(tài)與留針狀態(tài)的比較，常見的block設(shè)計(jì)，多為行針一

9、定時(shí)間（如30s）、再留針相同時(shí)間，如此反復(fù)。經(jīng)典的BOLD-fMRI未能對(duì)單純留針狀態(tài)進(jìn)行腦區(qū)激活的分析。fcMRI技術(shù)的出現(xiàn)，為觀察針刺留針狀態(tài)（一種靜息狀態(tài)）提供了研究平臺(tái)。雖然靜息狀態(tài)下針刺對(duì)于腦功能的影響，已有PET、SPECT等基于腦區(qū)葡萄糖代謝和血流狀態(tài)的研究，但是上述腦功能成像研究手段均局限于時(shí)間序列的觀察，并且還要求注射顯影示蹤劑。針對(duì)靜息狀態(tài)的fMRI針刺研究，僅見2008年Dhond RP等人的報(bào)道，肯定了生理狀態(tài)下針刺對(duì)于抗傷害、記憶、感情相關(guān)的腦功能區(qū)域的興奮6。    那么，基于fcMRI技術(shù)平臺(tái)，基于小世界模型，可以開展針刺對(duì)于特定病

10、理狀態(tài)的腦區(qū)興奮作用觀察。利用fMRI時(shí)間、空間分辨優(yōu)勢(shì)，觀察針刺前、留針中、出針后，患者腦區(qū)的不同激活，為臨床針刺對(duì)于腦功能的影響提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。2  默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)（DMN）簡(jiǎn)介    早期的fMRI研究認(rèn)為，作為對(duì)照組的無任務(wù)狀態(tài)是一種絕對(duì)穩(wěn)態(tài)。但是，近年來，有不少學(xué)者提出了人腦在靜息狀態(tài)下的活動(dòng)可能并不是無序的可忽略的，恰恰相反，人腦在靜息狀態(tài)下也存在著某種能量狀態(tài)的神經(jīng)功能活動(dòng)。正常人靜息狀態(tài)下許多腦區(qū)都發(fā)生著神經(jīng)元活動(dòng)，并且這種活動(dòng)在腦區(qū)之間呈現(xiàn)的同步性。在前人研究的基礎(chǔ)上，2001年Raichle等8通過PET在安靜的受試者處于閉目狀態(tài)下成功地

11、觀察到了大腦中存在著一組靜息狀態(tài)較認(rèn)知任務(wù)時(shí)有著更高的激活水平的區(qū)域，即默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)（default-mode network，DMN），一種靜息狀態(tài)腦“功能連接”。    DMN的確立，與fMRI腦功能成像中“負(fù)激活”現(xiàn)象有關(guān)。Michael D. Greicius等人提出大腦中存在著一些區(qū)域，在靜息狀態(tài)時(shí)較試驗(yàn)狀態(tài)時(shí)有著更高的激活（基于BOLD-fMRI的觀察），這種激活被定義為“負(fù)激活”（deactivation），緣起于靜息狀態(tài)的腦活動(dòng)被任務(wù)中斷或者干擾。之后，基于在認(rèn)知任務(wù)相關(guān)下觀察到的兩種截然相反的神經(jīng)系統(tǒng)激活與負(fù)激活，提出了人腦自身固有的非解剖相關(guān)的

12、功能網(wǎng)絡(luò)的假說3。進(jìn)一步通過腦功能活動(dòng)觀察，證實(shí)了人類的大腦內(nèi)既存在有可見的神經(jīng)解剖學(xué)聯(lián)系的自發(fā)波動(dòng)的功能網(wǎng)絡(luò)，也存在著無解剖聯(lián)系的功能網(wǎng)絡(luò)；再通過設(shè)計(jì)記憶認(rèn)知任務(wù)確認(rèn)了這些區(qū)域的存在包括了扣帶回后側(cè)皮層、扣帶回前腹側(cè)皮層、楔前葉、前額葉內(nèi)側(cè)皮層。    相關(guān)的研究進(jìn)一步證實(shí)，DMN與維持靜息狀態(tài)下的腦功能活動(dòng)密切相關(guān)，是神經(jīng)認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)的重要基礎(chǔ)和來源，它對(duì)保持清醒和內(nèi)、外環(huán)境的注意及監(jiān)視起支持作用，與情景記憶的提取、對(duì)周圍環(huán)境和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控以及持續(xù)進(jìn)行的認(rèn)知和情感過程有關(guān)9。    已有研究關(guān)注AD、幻聽、注意缺陷多動(dòng)綜合征

13、、精神分裂癥、癲癇、抑郁、多發(fā)性硬化、早盲等病人的靜息態(tài)默認(rèn)功能腦區(qū)的活動(dòng)特點(diǎn)，得出了存在異常的默認(rèn)功能網(wǎng)絡(luò)的觀點(diǎn)1017。但是，未見疾病狀態(tài)下，針刺對(duì)DMN作用的觀察報(bào)道。因此，病理狀態(tài)下DMN的變化特點(diǎn)，值得關(guān)注；基于DMN研究相關(guān)疾病的針灸治療機(jī)制，也值得開展。1         3  基于fcMRI、DMN開展針刺血管性癡呆機(jī)制研究的思路    血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)指各種腦血管因素導(dǎo)致的腦實(shí)質(zhì)損害引起的腦功能障礙而產(chǎn)生的獲得性智能損害

14、綜合征，包括以下至少3項(xiàng)精神活動(dòng)受損：認(rèn)知能力、記憶力、判斷和思維力、視空間技能、力、社會(huì)生活能力的減退以及情感、人格的改變，是一種慢性進(jìn)行性疾病，是中老年人群的多發(fā)病、常見病18。    VD屬于中醫(yī)“呆病”范疇，以智力減退為特征，以神情呆滯、反應(yīng)遲鈍、表情淡漠、言語貧乏、善忘、失認(rèn)、失算、失用、懶動(dòng)、嗜臥、肢體笨拙、或抑郁憂愁、或嘻笑不休、愚魯欣快、性格改變、親疏不辨、饑飽不知、生活自立能力部分或完全喪失等等癥狀為主要表現(xiàn)。    隨著人口的老齡化，癡呆的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，患者不僅生活質(zhì)量下降，而且給家庭和社會(huì)帶來了沉重的負(fù)

15、擔(dān)。有研究指出，VD是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默?。ˋD）的第 2大類癡呆。還有研究認(rèn)為，VD在未被診斷和未行治療的老年人中是最為常見的癡呆類型。老年性癡呆（AD）在歐美地區(qū)占癡呆疾病發(fā)病首位，但是在亞洲地區(qū)，VD的發(fā)病率高于AD。據(jù)報(bào)道，我國(guó)65歲以上人群中癡呆的患病率為 5， 其中VD的患病率為1.119。隨著全球人口老齡化和腦血管病發(fā)病率增多，VD的發(fā)病率也逐年上升，因此，重視并積極防治VD具有十分重要的臨床意義。    以認(rèn)知、記憶、言語、情感、性格等方面的精神減退和消失為主要表現(xiàn)的VD，是唯一可以進(jìn)行有效干預(yù)的癡呆。醫(yī)學(xué)對(duì)VD尚無有效的治療與預(yù)防藥物?？寡趸?/p>

16、劑，如維生素E被認(rèn)為有一定的預(yù)防作用。其治療方面，多注重神經(jīng)保護(hù)、調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)和增加腦血流三個(gè)方面，常用的方法為抗膠質(zhì)細(xì)胞活化、抗谷胺酸毒性、鈣離子通道抑制劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、激素替代療法、自由基清除劑和一氧化氮(NO)抑制劑等等。針刺療法也運(yùn)用于VD的治療，在穴位的選擇與運(yùn)用方面，越來越重視督脈穴位的作用，近期的報(bào)道，如周曉平等、李佩芳等、陳俊琦等，都運(yùn)用督脈穴位為主治療VD，MMSE、ADL量表測(cè)評(píng)表明，該療法有著一定的療效20。    已有針刺治療VD病人的腦功能成像研究。有報(bào)道兩組患者，一組治以常規(guī)針對(duì)偏癱的穴位，另一組加用百會(huì)、水溝和神門三穴。運(yùn)用PET、

17、SPECT技術(shù)，探討針刺百會(huì)、水溝、神門對(duì)VD患者不同腦區(qū)葡萄糖代謝、血流狀態(tài)的影響。結(jié)果表明，常規(guī)針刺組治療后，僅有患腦豆?fàn)詈恕⒔∧X顳葉的代謝升高；僅有健腦基底節(jié)區(qū)的血流量升高。加用百會(huì)、水溝和神門組患者針刺治療后，雙側(cè)額葉、健腦顳葉、雙側(cè)丘腦、健腦豆?fàn)詈说拇x升高；雙側(cè)額葉、雙側(cè)頂葉、健腦顳葉、雙側(cè)枕葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、健腦小腦的血流量升高。初步表明針刺V患者百會(huì)、水溝、神門穴，能作用于特定腦區(qū)的葡萄糖代謝、血流狀態(tài)21。    綜上，fcMRI已經(jīng)證實(shí)，DMN與情景記憶的提取、對(duì)周圍環(huán)境和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控以及持續(xù)進(jìn)行的認(rèn)知和情感過程有關(guān)。VD病人則主要表現(xiàn)為

18、認(rèn)知、記憶、言語、情感、性格等方面的精神減退和消失。已知針刺能夠引起多個(gè)腦部功能區(qū)的激活。那么，這些被激活的腦部功能區(qū)，是否存在著一定的功能連接？是否是一個(gè)基于“功能”作用的系統(tǒng)？對(duì)于針刺效應(yīng)是否有著特定的反應(yīng)？因此，需要運(yùn)用DMN等“功能連接”網(wǎng)絡(luò)框架，來探討針刺對(duì)腦功能區(qū)的作用。再者，除開對(duì)DMN有著特定作用外，針刺是否還能啟動(dòng)另外的“功能連接”系統(tǒng)？因此，需要借鑒“小世界模型”分析法，分析針刺效應(yīng)對(duì)可能的、腦部功能區(qū)的“功能連接”激活?！尽?#160; 1Cordes D, Haughton VM, Arfanakis K, et al. Mapping functionally rel

19、ated regions of brain with functional connectivity MR imagingJ.Am J Neuroradiol, 2000, 21 (9):1636.2Buxton R B. Introduction to Functional Magnetic Resonance Imaging: Principles & TechniquesM.London: Cambridge University Press, 2002: 273.3Greicius MD, Krasnow B, Reiss AL, et al. Functional conne

20、ctivity in the resting brain: a network analysis of the default mode hypothesisJ. Proc Natl Acad Sci USA, 2003，100: 253.4Bassett DS, Bullmore E. Small-world brain net worksJ.Neuroscientist, 2006, 12 (6): 512.5Achard S, Salvador R, Whitcher B, et al. A resilient, low-frequency, small-world human brai

21、n functional net work with highly connected association cortical hubsJ.J Neurosci, 2006, 26 (1): 63.6Dhond RP, Yeh C, Park K, et al. Acupuncture modulates resting state connectivity in default and sensorimotor brain networksJ.Pain. 2008, 136(3):407.7Dhond RP, Kettner N, Napadow V. Neuroimaging acupuncture effects in the human brainJ.J Altern Complement Med，2007,13(6):603.8Raichle ME, MacLeod AM, Snyder AZ, et al. A default mode of brain functionJ.Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98(2):676.9Greicius MD, Supekar K, Menon V, et al. Resting-state func