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文檔簡(jiǎn)介
1、 兒童白血病分子遺傳學(xué)研究進(jìn)展及其臨床意義 分子遺傳學(xué)分析技術(shù)的不斷發(fā)展及在兒童白血病臨床方面的應(yīng)用,對(duì)了解分子改變?cè)趦和籽“l(fā)病機(jī)制中的作用和改進(jìn)治療有其重要意義,也是兒童白血病MICM分型的理論根據(jù)。我們對(duì)近年來(lái)在此領(lǐng)域的研究進(jìn)展綜述如下。一、急性淋巴細(xì)胞白血病已知非隨機(jī)基因重排在兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)中的發(fā)生率約為50 %(表1),隨機(jī)基因重排率約為25 %,尚未確定的染色體易位率約為25 %。白血病相關(guān)染色體易位將引起蛋白激酶類(lèi)和(或)
2、轉(zhuǎn)錄因子類(lèi)(主要是后者)癌基因的活化。下面對(duì)兒童ALL最常見(jiàn)的分子改變及其臨床意義分述如下。表1兒童ALL常見(jiàn)非隨機(jī)染色體易位及其分子改變?nèi)旧w易位分子改變發(fā)生率(%)pre-B ALL40t(12;21)(p13;q22)TEL-AML1基因融合2025 t(1;19)(q23;p13.3)E2A-PBX1基因融合6t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL基因融合4t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4基因融合4其它涉及11q23 的易位其它MLL基因融合1t(17;19)(q22;p13.3)E2A-HLF基因融合<1 t(5;14)(q31;q32)IL3-IGH基因
3、融合<1B細(xì)胞ALL2t(8;14)(q24;q32)MYC 表達(dá)失調(diào)t(2;8)(q12;q24)MYC 表達(dá)失調(diào) t(8;22)(q24;q21)MYC 表達(dá)失調(diào) T 細(xì)胞ALL8t(1;14)(p32;q11)TAL1 表達(dá)失調(diào)t(1;7)(p32;q35)TAL1表達(dá)失調(diào)t(7;9)(q34;q32)TAL1表達(dá)失調(diào)t(7;19)(q34;p13)LYL1表達(dá)失調(diào)t(10;14)(q24;q11)HOX11表達(dá)失調(diào)t(7;10)(q35;q24)HOX11表達(dá)失調(diào)t(11;14)(p15;q11)LMO表達(dá)失調(diào)t(11;14)(p13;q11)LMO表達(dá)失調(diào)t(1;7)(p34;
4、q34)LCK表達(dá)失調(diào)t(7;9)(q34;q34)TAN1表達(dá)失調(diào)1.TEL-AML1基因融合:TEL-AML1基因融合是由于t(12;21)(p13;q22)易位使TEL基因的螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域融合到AML1基因的DNA結(jié)合域和轉(zhuǎn)錄活化域而形成的,常伴有其他TEL基因的缺失。AML1與TEL融合后,AML1則由轉(zhuǎn)錄活化因子轉(zhuǎn)變?yōu)橐种埔蜃?。分子分析發(fā)現(xiàn),TEL-AML1基因融合可能是小兒ALL中最常見(jiàn)的分子遺傳學(xué)改變1。B系A(chǔ)LL中約有1/4可見(jiàn)到此改變,而細(xì)胞遺傳學(xué)方法檢測(cè)到的TEL-AML1陽(yáng)性率不足1 。有TEL-AML基因融合的病例預(yù)后良好,且與已知的B系A(chǔ)LL預(yù)后相關(guān)因素,如年齡
5、、初診時(shí)的白細(xì)胞總數(shù)等無(wú)關(guān)。TEL-AML1的病例占預(yù)后良好的前B-ALL pre-B-ALL)的大部分。這些病例可能不需要強(qiáng)化療2。2.BCR-ABL基因融合:BCR-ABL基因融合是由t(9;22)(q34;q11)易位引起原癌基因ABL從9號(hào)染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端易位到22號(hào)染色體上的BCR基因中而形成的。兒童ALL中的陽(yáng)性率為3 %5 %,而成人為25 %3。在大多數(shù)BCR-ABL陽(yáng)性的兒童ALL中,其BCR斷裂點(diǎn)位于斷裂簇區(qū)上游,編碼產(chǎn)生p1903。而在BCR-ABL陽(yáng)性的成人ALL中,約有一半病例BCR斷裂點(diǎn)位于長(zhǎng)度為5.8 kb的主要斷裂簇區(qū),編碼產(chǎn)生具有酪氨酸激酶活性的p210。p21
6、0和p190都位于胞漿,其酪氨酸激酶活性均高于ABL ,都能使造血干細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。t(9;22)陽(yáng)性病例的臨床特征是:年長(zhǎng)兒發(fā)病、外周血高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病發(fā)生率高,預(yù)后極差。長(zhǎng)期無(wú)病生存率(EFSs)僅為10 %30 %。此類(lèi)病例應(yīng)采用強(qiáng)化療,并在第1次完全緩解后進(jìn)行骨髓移植(BMT)4,5。3.E2A-PBX1基因融合:E2A-PBX1基因融合是由t(1;19)(q23;p13.3)易位而形成的,產(chǎn)生的融合蛋白含有結(jié)合到PBX1同源結(jié)構(gòu)域蛋白的DNA結(jié)合域上的E2A氨基端轉(zhuǎn)錄活化域。E2A-PBX1的促淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化作用是由PBX1表達(dá)異常引起的。E2A-PBX1融合蛋白使PBX
7、1能與同源域蛋白發(fā)生作用,并結(jié)合到特異DNA序列上,活化下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。體外研究發(fā)現(xiàn),E2A-PBX1是一種轉(zhuǎn)錄活化因子,它能使NIH-3T3成纖維細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化,從而使轉(zhuǎn)基因小鼠發(fā)生淋巴瘤。在pre-B ALL(胞漿免疫球蛋白陽(yáng)性)中E2A-PBX1基因融合的發(fā)生率約為25 %。E2A-PBX1表達(dá)陽(yáng)性的兒童ALL病例初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高,使用強(qiáng)化療方案后,EFSs現(xiàn)已接近80 %6。t(1;19)易位還見(jiàn)于1 %的早期pre-B ALL(胞漿鏈表達(dá)缺乏)。但在這些病例中,E2A和PBX1均未受累,而且預(yù)后良好,不需要強(qiáng)化療7。4.粒/淋混合系白血?。∕LL)基因重排:MLL基因位于11q2
8、3,編碼產(chǎn)生431 000蛋白。此蛋白有3個(gè)AT鉤(AT hook)N端域、兩個(gè)中心鋅指域、一個(gè)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶同源域和與Drosophia trithorax蛋白高度同源的結(jié)構(gòu)域。在人類(lèi)白血病,11q23易位都集中在MLL 8.5 kb的區(qū)域內(nèi),使MLL 氨基端(含有AT鉤和甲基化轉(zhuǎn)移酶結(jié)構(gòu)域)融合到許多蛋白質(zhì)分子中,形成不同的融合蛋白。事實(shí)上有25個(gè)以上的重復(fù)染色體位點(diǎn)參與了11q23 易位。研究表明,MLL基因融合與腫瘤發(fā)生有直接關(guān)系。MLL基因重排見(jiàn)于80 %的嬰兒ALL及3 %的年長(zhǎng)兒ALL和85 %的接受DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑治療的AML患者。此類(lèi)病例預(yù)后極差,即使使用強(qiáng)化療,E
9、FSs仍低于20 %8。相反,未涉及MLL基因的11q23易位患者,其預(yù)后與其他ALL病例無(wú)明顯差異。顯然,MLL基因重排病例應(yīng)選擇BMT或其他強(qiáng)化療方案。5.B細(xì)胞ALL和T細(xì)胞ALL相關(guān)易位:(1) B細(xì)胞ALL相關(guān)易位:B細(xì)胞ALL的特點(diǎn)是表達(dá)膜表面免疫球蛋白(SmIg)、FAB分型為L(zhǎng)3型、常有脊髓病變,常發(fā)生累及8q24上MYC基因的染色體異常。約80 %的B細(xì)胞ALL有t(8;22)(q24;q21)易位,這種易位引起MYC基因易位到免疫球蛋白重鏈基因位點(diǎn)上。其余近20 %的病例有t(2;8)(p12;q24)或t(8;22)(q24;q11) 易位,這些易位引起免疫球蛋白或鏈基因
10、易位到8號(hào)染色體上與MYC基因相鄰的位點(diǎn)上。正常情況下,MYC與轉(zhuǎn)錄因子MAX形成異二聚體(MAX也可與MAD和Mxi1形成同源二聚體)。MYC/MAX二聚物能活化靶基因表達(dá),而MAD/MAX二聚體則與SIN3蛋白作用,抑制靶基因轉(zhuǎn)錄。上述易位將導(dǎo)致MYC基因表達(dá)異常。t(8;14)或與8號(hào)染色體相關(guān)的其他染色體易位引起MYC基因過(guò)量表達(dá),導(dǎo)致MYC/MAX異二聚體表達(dá)水平高于MAD/MAX,最終使靶基因活化而引起表型轉(zhuǎn)化9。B細(xì)胞ALL的化療方案似乎與傳統(tǒng)ALL無(wú)明顯不同。盡管如此,考慮到Burkitt 淋巴瘤的化療強(qiáng)調(diào)環(huán)磷酰胺和大劑量抗代謝制劑快速輪替治療,且EFSs接近90 %,結(jié)合B細(xì)
11、胞ALL的MICM分型特點(diǎn),B細(xì)胞ALL似乎仍應(yīng)作為一種特殊臨床類(lèi)型區(qū)別對(duì)待,并有其單獨(dú)的化療方案。(2) T細(xì)胞ALL相關(guān)易位: 與B細(xì)胞ALL不同,T細(xì)胞ALL的染色體重復(fù)易位將導(dǎo)致T細(xì)胞抗原受體(TCR)(定位于7q34)、/位點(diǎn)(定位于14q11)與不同的轉(zhuǎn)錄因子基因并置。如t(1;14)(p32;q11)易位引起TAL1基因易位到TCR /位點(diǎn)中,使TAL1表達(dá)異常。除TAL1外,其他基因還有轉(zhuǎn)錄因子LIM家族成員LMO1,LOM2、基礎(chǔ)螺旋-環(huán)-螺旋、螺旋-環(huán)-螺旋/亮氨酸拉鏈基因和同源域基因HOX11等。目前認(rèn)為,T細(xì)胞ALL所見(jiàn)的染色體易位與臨床無(wú)明顯聯(lián)系。6.腫瘤抑制基因:(
12、1) p53 兒童ALL中研究最多的腫瘤抑制基因是p53。雖然初診pre-B ALL和T系A(chǔ)LL p53失活率僅1 %2 %,但復(fù)發(fā)T系A(chǔ)LL p53突變率卻高達(dá)25 %,且第2次緩解期短,說(shuō)明在兒童ALL復(fù)發(fā)和難治病例中p53失活可能有重要作用10。(2) p16和p15 約70 %80 %的T系A(chǔ)LL和20 %30 %的pre-B ALL可檢測(cè)到p16同源性缺失。但在其他類(lèi)型ALL,p16缺失少見(jiàn)。據(jù)報(bào)道,在 AML和慢性髓系細(xì)胞白血病(CML)中,p16缺失率不到10 %。初診兒童ALL 是否發(fā)生p16缺失其預(yù)后相似,但有p16缺失的復(fù)發(fā)T系A(chǔ)LL病例其預(yù)后較差。兒童ALL p15缺失發(fā)
13、生率約38 %(T-ALL中約52 %,pre-B ALL中約27 %),且復(fù)發(fā)及初診病例p15缺失率接近。尚未見(jiàn)到嬰兒ALLp15和p16缺失的報(bào)道。T-ALL p16和p15高甲基化發(fā)生率分別為4 %和38 %,復(fù)發(fā)病例分別為0和22 %。提示p16和p15高甲基化及p15缺失與預(yù)后的關(guān)系可能不大11。二、急性髓系細(xì)胞白血病非隨機(jī)基因重排在兒童AML中的發(fā)生率約為44 %(表2),隨機(jī)易位約為35 %,尚未確定的易位約為21 %。下面對(duì)幾種重要的融合基因加以敘述。 表2兒童AML中常見(jiàn)的非隨機(jī)染色體易位及其相應(yīng)的分子改變?nèi)旧w易位分子改變發(fā)生率(%)t(8;21)(q22;q22)AML1
14、-ETO12inv(16)或t(16;16)(p13;q22)CBF-MYH1112t(15;17)(q21;q21)PML-RAR7t(9;11)(p21;q23)MLL-AF97t(1;22)(p13;q13)不詳2t(6;9)(p23;q34)DEK-CAN2t(3;21)(q26;q22)AML1-EAP/EVI11t(11;17)(q23;q21)PLZF-RAR<1t(3;5)(q35;q35)NPM-MLF1<1t(5;17)(q32;q21)NPM-RAR<11.AML1-CBF復(fù)合物異常:轉(zhuǎn)錄因子AML1-CBF復(fù)合物是人類(lèi)白血病最常見(jiàn)的易位靶點(diǎn)。AML 1
15、-CBF復(fù)合物異常見(jiàn)于約25 %30 %的AML,其中t(8;21)易位產(chǎn)生的AML 1-ETO和inv(16)形成的CBF-MYH11分別約占10 %15 %。AML1屬于轉(zhuǎn)錄因子runt家族,具有結(jié)合DNA、活化轉(zhuǎn)錄和與其他蛋白分子相互作用等性質(zhì)。CBF并不直接作用于DNA。當(dāng)AML 1與CBF形成異二聚體時(shí),AML1與DNA親和力增加。實(shí)驗(yàn)表明,AML 1-CBF復(fù)合物對(duì)造血細(xì)胞發(fā)育必需基因有調(diào)節(jié)作用。AML 1-CBF復(fù)合物的破壞主要由t(8;21)(q22;q22)易位引起,與AML-M2亞型有關(guān)。t(8;21)易位將產(chǎn)生AML1-ETO融合基因,其編碼產(chǎn)物含有融合到ETO上的AML
16、1 runt同源結(jié)構(gòu)域。在體外,AML1-ETO能與AML1位點(diǎn)結(jié)合,與CBF作用,干擾AML1介導(dǎo)的髓系特異性基因的正常表達(dá)12。染色體異常inv(16)和t(16;16)也可引起AML 1-CBF破壞。inv(16)和t(16;16)將引起16q22上的CBF序列結(jié)合到16p13上的MYH11基因上,編碼產(chǎn)生CBF-MYH11融合蛋白。此蛋白能與AML1結(jié)合,使成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。與AML1-ETO相似,CBF-MYH11也能干擾AML1-CBF的轉(zhuǎn)錄活化能力。這種病例與髓系單核細(xì)胞分化、出現(xiàn)異常骨髓嗜酸性粒細(xì)胞(ME4O)和良好預(yù)后有關(guān)13。2.PML-RAR基因融合:急性早幼粒細(xì)胞白血病常
17、與17q21上的維甲酸受體(RAR)基因和15q21上的癌基因PML基因發(fā)生平衡易位有關(guān)。RAR是一種轉(zhuǎn)錄因子,能結(jié)合各種維甲酸,直接作用于DNA。PML上有DNA結(jié)合域、一個(gè)潛在的二聚體化結(jié)構(gòu)域、一個(gè)絲氨酸/脯氨酸富集區(qū)和一個(gè)磷酸化位點(diǎn)。PML-RAR融合蛋白是由于t(15;17)形成的PML-RAR融合基因編碼產(chǎn)生的,含有融合到RAR上的DNA結(jié)合域和維甲酸結(jié)合位點(diǎn)、PML二聚體形成和DNA結(jié)合域。PML上的RAR融合保留了RAR的配體結(jié)合和二聚體形成特性,但對(duì)基因表達(dá)的效應(yīng)發(fā)生了改變14。三、慢性粒細(xì)胞白血病幾乎所有的CML患兒都有t(9;22)(q34;q11)易位。這種易位將產(chǎn)生BC
18、R-ABL融合基因,編碼產(chǎn)生p210,這種蛋白的激酶活性發(fā)生改變。檢測(cè)BCR-ABL有重要的診斷價(jià)值,也可作為微小殘留病的標(biāo)志。一般情況下,異基因骨髓移植(BMT)后BCR-ABL持續(xù)存在或表達(dá)水平增高,也說(shuō)明存在微小殘留病,預(yù)示復(fù)發(fā)。四、分子遺傳學(xué)分析的臨床意義分子遺傳學(xué)分析對(duì)白血病診斷、選用適宜的化療方案和觀察療效等均有很大幫助。如前所述,盡管采用強(qiáng)化療,BCR-ABL或MLL基因重排的病例預(yù)后仍較差。雖然一些BCR-ABL陽(yáng)性病例通過(guò)化療可以治愈,但是仍有大部分病例應(yīng)選用新的強(qiáng)化療方案或于第1次完全緩解后接受異基因BMT。一些患兒通過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)難以發(fā)現(xiàn)的基因異常,特別是MLL基因重排,要
19、對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行正確判斷,就必須進(jìn)行分子遺傳學(xué)分析。同樣,確定有無(wú)E2A-PBX1融合也很重要,因?yàn)榇祟?lèi)患兒接受強(qiáng)化療比使用標(biāo)準(zhǔn)化療的療效要好得多。另一方面,分子分析技術(shù)也可以發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好的病例。有TEL基因重排的ALL病例多數(shù)預(yù)后良好。TEL-AML1基因融合以及高二倍體有助于了解哪些患兒對(duì)弱化療的療效較好。雖然年齡、初診時(shí)白細(xì)胞總數(shù)等對(duì)幫助判斷預(yù)后有重要價(jià)值,但是根據(jù)分子遺傳學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行危險(xiǎn)度分類(lèi)則有更重要的意義(表3)。檢測(cè)PML-RAR 、AML1-ETO和CBF-MYH11基因融合對(duì)AML患兒選擇化療方案有重要幫助。幾乎所有的APL和PML-RAR 陽(yáng)性的患兒經(jīng)全反式維甲酸治療均可達(dá)到完全
20、緩解,此與白血病性早幼粒細(xì)胞分化和出現(xiàn)正常造血而不發(fā)生骨髓增生不良有密切關(guān)系。全反式維甲酸聯(lián)合以蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療大大改善了這些患兒的預(yù)后15。檢測(cè)AML1-ETO或CBF-MYH11與大劑量阿糖胞苷治療后較高的長(zhǎng)期完全緩解率有關(guān)。實(shí)際上一些患兒可能不需要BMT。此外,用分子技術(shù)早期檢測(cè)微小殘留病可能有助于提高白血病治愈率。例如,CML患兒在異基因BMT后出現(xiàn)微小殘留病的分子證據(jù),給予輸注供者淋巴細(xì)胞常能誘導(dǎo)完全緩解。急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)患兒于治療結(jié)束后檢測(cè)到PML-RAR常預(yù)示復(fù)發(fā),可以作為早期治療干預(yù)的指標(biāo)。但并非所有基因融合都有臨床意義,例如化療結(jié)束或BMT后AML1-ET
21、O的表達(dá)可存在數(shù)年,說(shuō)明AML1-ETO融合的臨床意義不大。表3ALL危險(xiǎn)度分子分類(lèi)的建議危險(xiǎn)度特點(diǎn)發(fā)生率(%)推薦方案?低危高二倍體(DNA指數(shù)>1.16)20以常用抗代謝物TEL-AML1基因融合20為基礎(chǔ)?中危標(biāo)危*年齡/白細(xì)胞計(jì)數(shù)不伴15以強(qiáng)化的抗代謝物遺傳學(xué)危險(xiǎn)特征為基礎(chǔ)?高危E2A-PBX1融合6強(qiáng)化療T細(xì)胞ALL15高危*年齡白細(xì)胞計(jì)數(shù)不伴15遺傳學(xué)危險(xiǎn)特征?極高危BCR-ABL融合伴高白細(xì)胞3第1次完全緩解后MLL基因重排4進(jìn)行BMT誘導(dǎo)失敗2* 該標(biāo)準(zhǔn)為美國(guó)國(guó)立癌癥研究所標(biāo)準(zhǔn) 五、問(wèn)題與展望雖然兒童白血病分子遺傳學(xué)研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展,但仍存在許多有待進(jìn)一步解決的問(wèn)
22、題:(1)兒童ALL和AML分別仍有約25 %和21 %的非隨機(jī)染色體異常性質(zhì)尚不清楚;(2)對(duì)一些已知的染色體異常(包括所謂“隨機(jī)”染色體異常)與兒童白血病的確切關(guān)系尚不了解;(3)如何利用分子遺傳學(xué)技術(shù)對(duì)兒童白血病特別是AML存在的難治和復(fù)發(fā)傾向及早作出準(zhǔn)確判斷;(4)克服分子遺傳學(xué)分析技術(shù)費(fèi)時(shí)和費(fèi)力問(wèn)題,使之真正進(jìn)入臨床應(yīng)用。(本文編輯:滕淑英)作者單位:謝建軍(100045 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心)胡亞美(100045 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心)臧晏(100045 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院血液病中心)參考文獻(xiàn)1,Romana SP,Poirel H,L
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