化療 頭頸部腫瘤放療幾個(gè)熱點(diǎn)問題

1、化療 頭頸部腫瘤放療幾個(gè)熱點(diǎn)問題    頭頸部腫瘤放療幾個(gè)熱點(diǎn)問題頭頸部腫瘤治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在同步/同期放化療隨機(jī)分組研究結(jié)果的更新，不同分割模式的療效，治療新技術(shù)及相關(guān)研究的初步結(jié)果，頸部淋巴結(jié)的處理原則及頭頸部腫瘤化療/靶向藥物治療的進(jìn)展，以及治療后生活質(zhì)量和影響因素分析等。現(xiàn)將有關(guān)治療的幾個(gè)問題介紹如下，以供參考。 一。局部晚期頭頸部鱗癌（SCCHN）放療前誘導(dǎo)化療 一項(xiàng)多中心隨機(jī)開放期臨床研究比較兩種聯(lián)合化療:順鉑加5-FU(PF)和多西他賽、順鉑加5-FU(TPF) 治療局部晚期SCCHN的療效，這兩種聯(lián)合化療作為誘導(dǎo)化療。 具體治療方法為TP

2、F:第1天先后給多西他賽75 mg/m2和順鉑100 mg/m2靜脈點(diǎn)滴*，然后持續(xù)靜脈點(diǎn)滴5-FU 1000 mg/m2·d共4天(第14天)；PF:第1天靜脈點(diǎn)滴順鉑100 mg/m2,然后持續(xù)靜脈點(diǎn)滴5-FU 1000 mg/m2·d共5天(第15天);3周為一療程,共3個(gè)療程。如果治療2個(gè)療程后疾病發(fā)展、無改變(腫瘤縮小25%)或出現(xiàn)不能接受的毒性反應(yīng)則終止治療。化療后兩組患者都接受為期7周的相同放化療:放療總劑量中位數(shù)為70 Gy(每天1次，照射部位包括原發(fā)腫瘤和頭頸部?jī)蓚?cè))，卡鉑每周靜脈點(diǎn)滴1次(總劑量中位數(shù)為9.9 AUC*。 （*國(guó)外用藥劑量與國(guó)人有所差別，

3、應(yīng)根據(jù)病情個(gè)體化用藥。*劑量(mg)=AUC(每分鐘mg/ml)CCr(ml/ 分)+25（CCr: 肌苷清除率）。 研究共納入501例組織學(xué)證實(shí)的局部晚期原發(fā)性SCCHN患者，其中,TPF組255例,PF組246例；期患者占82.6%，期患者占17.2%。隨訪期中位數(shù)41.9個(gè)月，69%的患者隨訪了3年。 結(jié)果顯示,兩組患者的生存期中位數(shù)有顯著差異,TPF為70.6個(gè)月,PF組為30.1個(gè)月；TPF組病死率比PF組減少30%(41%對(duì)53.5%)。該研究證明，順鉑和5-FU化療添加多西他賽，可顯著改善局部晚期SCCHN患者的總生存率，但不良反應(yīng)無顯著增加。 第42屆2006年ASCO會(huì)上報(bào)告

4、晚期頭頸部癌的研究表明，與標(biāo)準(zhǔn)PF方案（順鉑+5-FU）相比，多西他賽聯(lián)合PF方案使死亡危險(xiǎn)降低達(dá)30%。美國(guó)Dana-Farber癌癥研究所Posner等報(bào)告，多西他賽、順鉑和5-FU(TPF)是目前局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(SCCHN)最有效的誘導(dǎo)化療, TPF和卡鉑為主放化療序貫治療是局部晚期ACCHN的新標(biāo)準(zhǔn)治療。 二頭頸部癌同期放化療。 同期放化療可以提高局部晚期頭頸部癌的局部控制率，而且還可以提高遠(yuǎn)期生存率。放化療同期治療腫瘤是經(jīng)過十余年的臨床探索，已成為一些臨床常見腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。歐洲最著名的腫瘤中心法國(guó)巴黎Instiut Gustave Roussy作了總數(shù)為3600例的薈

5、萃（meta）分析顯示同期放化療可提高8%的絕對(duì)5年生存率。對(duì)于已經(jīng)手術(shù)切除的頭部鱗癌高?；颊撸交暖煈?yīng)該作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，乃因放療期間聯(lián)合化療的效果優(yōu)于單純放療。 同期放化療給藥方式：目前在臨床應(yīng)中主要有三種設(shè)計(jì)的給藥方式： 1。第1周與第5周給藥法。這種給藥方式除對(duì)微小轉(zhuǎn)移灶有殺滅及對(duì)放療有一定的增敏作用之外，還可能對(duì)抗一部分由于放療過程中腫瘤干細(xì)胞加速再增殖對(duì)療效的負(fù)面作用。在放療量達(dá)40Gy/4周時(shí)出現(xiàn)干細(xì)胞再增殖，此時(shí)給予化療，則可提高療效。目前常選用的化療藥物有PF方案（5Fu 、DDP）及紫彬醇，尤以紫彬醇無論作為單一用藥還是聯(lián)合用藥具有更顯著的效果?；熍c放療同時(shí)應(yīng)用時(shí)，毒

6、性反應(yīng)(口腔炎和骨髓抑制等)較為嚴(yán)重，常需降低放化療的劑量或改變放療計(jì)劃，從而影響治療效果的進(jìn)一步提高。 2。每周給藥法。每周用化療一次，每周放療5次。藥物的選擇多以5Fu、DDP、健澤（Gemcitabine）紫杉醇類藥物等。 3。放療全程并用化療藥物。多選用前體藥物，如卡培他濱（希羅達(dá)，Capecitabine）、脫氧氟尿苷、S-1、Gemcitabine等?？ㄅ嗨麨I為5-FU前體藥物，較5-FU有明顯的優(yōu)勢(shì):口服吸收好，血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，具有親腫瘤性，毒性反應(yīng)低。研究顯示，卡培他濱具有明顯的放射增敏作用。射線可以顯著上調(diào)荷瘤小鼠腫瘤組織中胸苷磷酸化酶(TP酶)的活性，而不影響周圍正常組

7、織，從而提高了卡培他濱對(duì)腫瘤組織的殺傷力，同時(shí)亦減輕了對(duì)正常組織的放射損傷。卡培他濱加放療的療效顯著好于5-FU加放療。2008年ESMO會(huì)議上，一項(xiàng)孟加拉國(guó)研究已經(jīng)初步證實(shí)，卡培他濱與放療同時(shí)應(yīng)用治療頭頸部癌的療效顯著，CR為27%(8/30例)，PR為60%(18/30例)，總有效率為87%。副作用易于耐受，多為1-2級(jí)毒性。 4。超分割放療+同步化療 美國(guó)杜克大學(xué)報(bào)告了比較加速超分割(總劑量75 Gy,1.25 Gy/f,Bid)與加速超分割+同步化療(總劑量70 Gy,1.25 Gy/f,Bid；順鉑12 mg/(m2·d)+5FU 600 mg/(m2·d),共5

8、天,第1周和第6周用藥的期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。中位隨訪時(shí)間為113個(gè)月，聯(lián)合組在10年局部控制率和無失敗生存率上均優(yōu)于單純加速超分割組。 2009年第51屆美國(guó)放射治療及腫瘤學(xué)會(huì)（ASTRO）年會(huì)公布了一項(xiàng)同期增量加速放療頭頸部惡性腫瘤不改善生存。美國(guó)M. D.Anderson癌癥中心Ang報(bào)告的隨機(jī)期臨床試驗(yàn)共納入743例期頭頸部惡性腫瘤患者，隨機(jī)分為常規(guī)分割照射組（7周70 Gy/35 f）和同期增量加速組（6周72 Gy/42 f），同期化療均采用順鉑。隨訪發(fā)現(xiàn)，兩組5年OS、無病生存率、局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率均無顯著差異。兩組3/4級(jí)急性黏膜炎及3/4級(jí)遲發(fā)毒性反應(yīng)發(fā)生率也無顯著差異。該

9、研究目前結(jié)論為同期增量加速照射聯(lián)合順鉑不能提高局部進(jìn)展期頭頸部腫瘤的遠(yuǎn)期生存率。 三。放療分割模式的研究 提高頭頸部腫瘤療效的方法，除了引入綜合治療如同步放化療外，還有放療本身的改變分割方式和縮短總治療時(shí)間。許多臨床研究已經(jīng)證明這一點(diǎn)，但這些研究主要在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家完成，其結(jié)果能否在亞洲、非洲和拉美國(guó)家推廣和實(shí)踐呢？由IAEA牽頭在發(fā)展中國(guó)家完成的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究，比較每周照射5次和6次，保持總劑量和分割次數(shù)，通過縮短治療時(shí)間能否提高療效。亞非歐9個(gè)腫瘤中心的908例患者入組。92%的患者按計(jì)劃完成，每周6次照射比每周5次照射提高了局部控制率，分別為41%和28%(P=0.01)，也提高了疾病

10、特異生存率(53%對(duì)39%，P=0.02)?？偵媛侍岣叩姆容^小?？s短治療時(shí)間的效應(yīng)主要體現(xiàn)在原發(fā)灶，局部控制率為47%對(duì)34%(P=0.01)。每周6次照射組的嚴(yán)重黏膜炎發(fā)生率高，但兩組晚期副作用沒有差異。結(jié)果表明，在發(fā)展中國(guó)家開展縮短總治療時(shí)間的臨床實(shí)踐，不但能夠提高療效，還可以充分利用醫(yī)療資源。 四。放療加靶向治的臨床研究 1。西妥昔單抗聯(lián)合放療治療頭頸癌 2006年在N Engl J Med上發(fā)表的Bonner等進(jìn)行的一項(xiàng)多國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照研究證明，西妥昔單抗聯(lián)合放療治療頭頸癌，與單用放療相比，局部控制的中位時(shí)間從14.9個(gè)月延長(zhǎng)至24.4個(gè)月。中位總生存時(shí)間(MOS)從29.3個(gè)月

11、延長(zhǎng)至49.0個(gè)月。這或許說明此種聯(lián)合治療對(duì)某些患者可以取代手術(shù)治療達(dá)到治愈的效果，從而避免手術(shù)帶來的傷殘，改善生存質(zhì)量。 局部晚期SCCHN長(zhǎng)期以來的治療思路是在手術(shù)、放療等局部治療的基礎(chǔ)上加用化療。已有隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析分別證實(shí)，化放療（CRT）可顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，并帶來約為8%的5年生存獲益。然而，CRT的急性不良反應(yīng)較單純化療大大增加，發(fā)生咽/喉功能失調(diào)乃至死亡等遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)也不容樂觀。 2006年，Bonner等人進(jìn)行的一項(xiàng)期臨床研究共納入424例局部晚期SCCHN患者，隨機(jī)分組后給予放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗。結(jié)果西妥昔單抗聯(lián)合治療較單純放療顯著改善了3年局部控制率和5年生

12、存率（46%對(duì)36%，P=0.018），并將死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低27%。分層分析顯示，主要的各種原發(fā)部位的腫瘤均有從西妥昔單抗聯(lián)合治療中獲益的趨勢(shì)，其中口咽癌的生存獲益具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。除皮疹和輸液反應(yīng)外，西妥昔單抗與放療聯(lián)用不良反應(yīng)并未增加，生活質(zhì)量也與僅行放療相仿。 回顧性分析顯示，皮疹對(duì)西妥昔單抗的療效具有預(yù)測(cè)作用，發(fā)生24度皮疹者OS可接近70個(gè)月，顯著優(yōu)于皮疹輕微者。西妥昔單抗聯(lián)合放療在耐受性與療效之間取得了雙贏。 小結(jié)：含鉑化療曾是復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性SCCHN一線治療的標(biāo)準(zhǔn)，EXTREME研究證實(shí)在含鉑化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗可安全地顯著改善RR、PFS和OS，確立了新的一線治療標(biāo)準(zhǔn)；局部晚期

13、SCCHN進(jìn)行CRT治療可改善生存，但耐受性較差。研究證實(shí)，西妥昔單抗+放療的生存獲益不亞于CRT，而耐受性與放療相當(dāng)，為中低危局部晚期患者提供了更好的選擇；對(duì)于高危的局部晚期SCCHN，尚需合理運(yùn)用以西妥昔單抗為基礎(chǔ)的綜合治療，強(qiáng)化降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 2。重組腺病毒p53基因治療鼻咽癌可提高放療療效 福建省腫瘤醫(yī)院潘建基和北京腫瘤醫(yī)院張珊文等發(fā)表于臨床腫瘤學(xué)雜志J Clin Oncol 2009, 27(5):799的研究表明，重組腺病毒p53（rAd-p53）基因治療對(duì)進(jìn)展期鼻咽癌患者安全有效，其聯(lián)合放療能明顯提高放療療效，延長(zhǎng)生存時(shí)間。該研究比較了放療聯(lián)合rAd-p53（42例）與單純放療（

14、40例）對(duì)局部晚期鼻咽癌的療效。聯(lián)合組在放療期間每周予以瘤內(nèi)注射一次rAd-p53，共8周。兩組放療方法及劑量相同，鼻咽及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)均照射70 Gy/35 f。 結(jié)果表明，注射rAd-p53后，94.1%（16/17例）患者的鼻咽活檢組織中有rAd-p53特異性p53基因的mRNA表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)了p21/WAF1及BAX的上調(diào)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的下調(diào)?；蛑委熉?lián)合放療組的CR率是對(duì)照組的2.73倍（66.7%對(duì)24.4%）。隨訪6年的數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合組的5年局部控制率顯著提高了25.3%（P=0.002），5年總生存（OS）率和5年無病生存（DFS）率分別提高了7.5%（P=0.3

15、4）和11.7%（P=0.21）。治療組除了一過性發(fā)熱之外，無其他明顯的不良反應(yīng)。該研究為進(jìn)一步提高鼻咽癌放療療效開辟了嶄新的途徑。 五。鼻咽癌殘存病灶推量已成共識(shí) 鼻咽癌的根治劑量通常認(rèn)為在70 Gy，這是基于兩方面的原因：一是對(duì)于早期病變，該劑量已能夠達(dá)到根治目的；二是由于鼻咽癌與周圍危及器官的關(guān)系，外照射很難進(jìn)一步提高劑量。進(jìn)一步提高劑量能否提高療效?這一問題到今天已經(jīng)得到肯定的回答。對(duì)于常規(guī)外照射根治劑量后有殘存病灶的患者進(jìn)行推量照射，與沒有推量照射者相比，能提高局部控制率和生存率，前瞻性隨機(jī)分組研究證實(shí)了該結(jié)果。由肖建平總結(jié)的X刀推量照射治療98例鼻咽癌根治劑量70 Gy后殘存病灶患

16、者的研究結(jié)果顯示，5年局部控制率達(dá)97%。最近兩、三年發(fā)表的香港、臺(tái)灣、中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院和醫(yī)科院院腫瘤醫(yī)院等大的放療中心的鼻咽癌常規(guī)放療結(jié)果的大宗病例報(bào)告(樣本量超過5000例)都表明，這些機(jī)構(gòu)對(duì)殘存病灶進(jìn)行推量照射已成為共識(shí)。 Sze等對(duì)308例鼻咽癌患者的腫瘤體積與局部控制的關(guān)系進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤負(fù)荷與局部控制呈負(fù)相關(guān)，腫瘤體積每增加1 cm3，局部控制率下降1%，提示局部晚期患者需要的控制劑量比早期患者高。調(diào)強(qiáng)適形放療（IMRT）能夠在不增加正常組織照射劑量的前提下，提高腫瘤組織的劑量。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在制定鼻咽癌IMRT指南時(shí)，根據(jù)自己的臨床研究證據(jù)，充分考慮腫瘤負(fù)荷與局部控制

17、的關(guān)系，結(jié)合IMRT的優(yōu)勢(shì)，局部晚期鼻咽癌原發(fā)腫瘤的處方劑量為7478 Gy。香港也有關(guān)于在IMRT條件下，提高原發(fā)腫瘤劑量的臨床研究報(bào)告。同時(shí)，考慮到IMRT單次治療時(shí)間延長(zhǎng)，降低單次治療的放射生物學(xué)效應(yīng)，為此，大多數(shù)腫瘤中心的IMRT方案中都將分次劑量提高到2.12.2 Gy，以提高單次的照射劑量，縮短治療時(shí)間(23天)，部分彌補(bǔ)治療時(shí)間延長(zhǎng)所致放射生物學(xué)效應(yīng)下降的問題，并可能提高生物學(xué)效應(yīng)。最近香港有一項(xiàng)臨床研究將單次劑量提高到2.4 Gy，其結(jié)果還有待長(zhǎng)期隨訪。目前IMRT技術(shù)所報(bào)告的治療結(jié)果都相當(dāng)滿意:與常規(guī)照射相比，3年和4年局部控制率得到了提高，在90%左右。 通常將在5周內(nèi)照射

18、50Gy能使腫瘤消退的，稱為高度敏感腫瘤，如惡性淋巴瘤、小細(xì)胞肺癌等；在67周內(nèi)照射6070Gy可使腫瘤消退的稱為中度敏感腫瘤，如鼻咽瘤、喉癌、宮頸癌等；超過70Gy仍難以使之消退的，稱為不敏感腫瘤，如軟組織肉瘤等。但是，現(xiàn)在需要重新認(rèn)識(shí)腫瘤的放射敏感性問題。新的放療技術(shù)可以做到在不增加、甚至減少正常組織放射損傷的情況下，提高腫瘤的照射劑量，縮短放療的總時(shí)間。精確放療與圖像引導(dǎo)放療（IGRT）的應(yīng)用提高了治療靶區(qū)的定位精度，重復(fù)擺位精度和確定靶區(qū)的移動(dòng)范圍，可有效地使腫瘤周圍重要臟器得到保護(hù)。.因此，腫瘤對(duì)放射治療是否有效，應(yīng)以腫瘤所在部位、腫瘤大小、周圍正常組織的劑量耐受等因素來判斷，最終以

19、能允許的照射總劑量和總時(shí)間來決定療效，不能以傳統(tǒng)的放療敏感與不敏感來決定是否可以放療。 六。頸部淋巴結(jié)處理原則 以往的經(jīng)驗(yàn)表明，頸部淋巴結(jié)的期別對(duì)放化療的反應(yīng)、對(duì)是否需要頸清掃具有指導(dǎo)意義。N1患者、經(jīng)過放化療后達(dá)CR者不需要行頸清掃。N2-3患者，無論療效如何，都應(yīng)行計(jì)劃性頸清掃。來自MSKCC的喉癌功能保全治療(誘導(dǎo)±同步放化療)研究組結(jié)果顯示，頸部淋巴結(jié)的療效與分期關(guān)系密切，臨床CR率分別是:N1為92%(23/25)、N2為79%(42/53)和N3為50%(4/8)。 Tharait等分析了MDACC自1996-2003年收治的679例N1-3M0頭頸部腫瘤患者的資料。309例接受單純放療,126例接受誘導(dǎo)化療,266例接受同步放化療，66.7%(453/679)的患者達(dá)到臨床和CT檢查均CR，臨床和(或)CT達(dá)到CR的患者接受或不接受頸清掃的局部控制率為83%95%，而臨床和CT檢查為部分緩