動脈粥樣硬化、高血壓與癡呆綜合征的關(guān)系探討

1、動脈粥樣硬化、高血壓與癡呆綜合征的關(guān)系探討            【關(guān)鍵詞】  動脈粥樣硬化；高血壓；癡呆綜合征    傳統(tǒng)意義上將癡呆綜合征分為由神經(jīng)變性引起的阿爾茨海默?。ˋD）、血管性癡呆（VaD）及混合型癡呆。盡管最近新的文章將其分為AD及VaD，新的概念在AD的病理進(jìn)程中仍強(qiáng)調(diào)心血管的危險(xiǎn)因素，尤其是年老患者1，2。高血壓仍是癡呆、休克后癡呆及VaD的重要原因。AD則是癡呆最多見的原因，在亞洲及西方占了約45%75%

2、的病例。本文力求全面闡述高血壓在癡呆發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程中所起的重要作用。1  神經(jīng)變性與動脈粥樣硬化    在多因素控制的長期研究中發(fā)現(xiàn)，癡呆的發(fā)生率與下列因素?zé)o關(guān)：早期冠心病、代謝綜合征、皮膚皺襞厚度、體重指數(shù)、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨血癥、吸煙、高C-反應(yīng)蛋白血癥；而與教育程度、中年積極鍛煉、較輕的酒精負(fù)擔(dān)有關(guān)1。    一些研究顯示，約1/3的AD患者存在不同程度的血管病理改變，而在VaD患者中同樣存在類似比例的血管病理改變3。血管性腦病的損害累積，白質(zhì)的損害反映了小血管的病變，而典型AD的病理變化及相互作用甚至在損

3、害的本身并未嚴(yán)重到足夠引起癡呆時導(dǎo)致了癡呆。此外，最近有證據(jù)顯示，膽堿能神經(jīng)突觸的功能不僅在于遞質(zhì)識別而且還在于維持大腦血流的作用。事實(shí)上，膽堿能因子在AD或VaD患者體內(nèi)刺激了局部的腦血流4。    實(shí)驗(yàn)研究同樣支持A（淀粉樣多肽）與血管因素在癡呆病程中作用的趨同性。A促進(jìn)了人類大腦動脈的收縮5，其抵消了經(jīng)內(nèi)皮介導(dǎo)的腦動脈的擴(kuò)張，并減弱了由于軀體感官刺激而引起的大腦皮質(zhì)血流的增加。此外，在過度表達(dá)淀粉樣前體蛋白突變形式的轉(zhuǎn)基因小鼠中，表現(xiàn)了靜息及受刺激6的腦血流的減少及腦循環(huán)自調(diào)節(jié)的受損7。而人類的血小板中即含有膜相關(guān)性淀粉樣前體蛋白，人類頸動脈斑塊中的巨噬細(xì)胞

4、在吞噬了血小板后可將淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)锳。    另一些研究則包含了在AD病理過程中的膽固醇代謝。在細(xì)胞培養(yǎng)中，增加或降低8膽固醇能獨(dú)立的刺激或抑制淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)變?yōu)锳。載脂蛋白E等位基因?qū)τ贏D來說則是族群中主要的最危險(xiǎn)的因子。從4090歲，無論男女，4等位基因通過純合子上15因子的作用比雜合子增加了3倍的癡呆發(fā)病危險(xiǎn)度。每一個等位基因的復(fù)制將發(fā)病年齡提前了平均約10年。載脂蛋白E在大腦中起到了膽固醇運(yùn)輸者的作用，而4的變異型則降低了膜磷脂的重復(fù)使用及神經(jīng)修復(fù)的效率。3和4變異體在斑塊形成過程中扮演了一個關(guān)鍵及特殊的異構(gòu)者的角色9，而載脂蛋白4等位基因則是主

5、要的AD的基因危險(xiǎn)因素1，2。2  癡呆的高血壓因素    在中老年人群中，高血壓是最常見的心血管危險(xiǎn)因素。在50歲后90%以上的人都有可能轉(zhuǎn)變成為高血壓患者。認(rèn)識能力與血壓關(guān)系的研究可通過交叉截面長程普查設(shè)計(jì)所區(qū)別。這些研究的終點(diǎn)將可能成為疾病的表現(xiàn)，如癡呆、AD或VaD；腦部形態(tài)學(xué)或功能上的改變（通過解剖學(xué)研究或者現(xiàn)代神經(jīng)計(jì)圖技術(shù)）；或者通過一系列測試評價(jià)認(rèn)知功能，每個都覆蓋了不同的認(rèn)知領(lǐng)域，或更多腦部認(rèn)知功能的測試，如微心理狀態(tài)檢查或特殊測試的綜合評分。2.1  交叉截面研究  該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)10，獨(dú)立的明顯的與血壓相聯(lián)系的認(rèn)知功能

6、的損害可為微心理狀態(tài)檢查或多認(rèn)知功能測試所評估。在傳導(dǎo)及表現(xiàn)被同時記錄的交叉截面實(shí)驗(yàn)中，在評估認(rèn)識與血壓的聯(lián)系的過程中有明顯的局限性。在高血壓出現(xiàn)及伴隨認(rèn)識損害的亞臨床狀態(tài)的神經(jīng)變性型癡呆需要長程的前瞻性研究。組織學(xué)上的損傷，如神經(jīng)纖維纏結(jié)或中腦的加速的神經(jīng)萎縮可能在癡呆出現(xiàn)前幾十年即出現(xiàn)。2.2  長期隊(duì)列實(shí)驗(yàn) 在1996年，Skoog等11首次發(fā)表了癡呆的發(fā)生率與血壓聯(lián)系的長期調(diào)查。他們觀察了382名非癡呆的70歲老人；在75、79、85歲時分別有302、205、94名老人被再次獨(dú)立評估。在7985歲出現(xiàn)癡呆的患者在其70歲時存在著更高的收縮壓（178164 mm Hg

7、）以及舒張壓（10192 mm Hg），75歲時舒張壓也較高（9790 mm Hg），在70歲以及75歲時出現(xiàn)高舒張壓者均發(fā)展成為AD或者VaD。    另一些多變量控制研究認(rèn)為，在50歲時存在相對較高的舒張期血壓，在4375歲持續(xù)升高的收縮期血壓（140 mm Hg），在5971歲間出現(xiàn)的2期高血壓（收縮壓160 mm Hg以及舒張壓95 mm Hg），預(yù)示了在6379歲間更糟糕的認(rèn)知表現(xiàn)12或更嚴(yán)重的白質(zhì)損害。3  低血壓與癡呆    1996年，Skoog等發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長血壓出現(xiàn)了下降的趨勢，但癡呆患者血壓下降的程

8、度大于正常對照組。一項(xiàng)針對1 133名婦女（75歲）觀察10年的調(diào)查發(fā)現(xiàn)隨著收縮壓的增高未伴隨器官損害的人數(shù)從568名減為274名，并且291名出現(xiàn)了認(rèn)知損害或變?yōu)榘V呆。一項(xiàng)針對212名患有中度AD（平均年齡78歲，71%為女性）的調(diào)查顯示，血壓在1年中出現(xiàn)明顯的下降，并與性別、年齡、體重指數(shù)以及高血壓的治療無關(guān)13。    進(jìn)展性神經(jīng)的退化所致的肢體活動的減弱可能是導(dǎo)致血壓下降的潛在因素。此外，神經(jīng)的壞死及受影響的膽堿能神經(jīng)的傳導(dǎo)影響了大腦的自動調(diào)制中樞并導(dǎo)致了血壓的紊亂。4  與高血壓相聯(lián)系的可逆性危險(xiǎn)因素    10個

9、前瞻性研究被用作觀察多變量控制的抗高血壓治療對于癡呆的認(rèn)知損傷的發(fā)生率的影響14。其中80%的研究報(bào)道，高血壓的藥物治療降低了認(rèn)知功能損害的危險(xiǎn)，50%出現(xiàn)了顯著性的降低，并且建議持續(xù)治療；沒有報(bào)告觀察到在治療高血壓患者的過程中其增加了認(rèn)知損害的危險(xiǎn)度。    一些研究者試圖根據(jù)抗高血壓藥物的主要分類來對認(rèn)知損害以及抗高血壓治療的關(guān)系進(jìn)行分析，并認(rèn)為利尿劑在預(yù)防認(rèn)知損害的過程中可能起到了特定的有益作用15。5  小結(jié)    盡管高血壓被認(rèn)為在VaD的病理過程中起到了核心作用，本文仍評估了其對于AD的等位危險(xiǎn)作用。包括AD在內(nèi)

10、，早期對于高血壓的治療對于預(yù)防癡呆是一項(xiàng)有效的方法。    【參考文獻(xiàn)】  1Casserly I， Topol E. Convergence of atherosclerosis and Alzheimers disease: inflammation， cholesterol， and misfolded proteinsJ. Lancet， 2004，363(9415):1 139-1 146.2Blennow K， Leon MJ， Zetterberg H. Alzheimers diseaseJ. Lancet，2006， 368(

11、9533): 387-403. 3Schneider JA， Wilson RS， Bienias JL， et al. Cerebral infarctions and the likelihood of dementia from Alzheimer diseaseJ. Neurology， 2004，62（7）: 1 148-1 155.4Lojkowska W， Ryglewicz D， Jedrzejczak T， et al. The effect of cholinesterase inhibitors on the regional blood flow in patients

12、 with Alzheimers disease and vascular dementiaJ. J Neurol Sci， 2003， 216（1）: 119-126. 5Paris D， Humphrey J， Quadros A， et al. Vasoactive effects of A in isolated human cerebrovessels and in a transgenic mouse model of Alzheimers disease: role of inflammationJ. Neurol Res， 2003，25（6）: 642-651. 6Niwa

13、K， Younkin L， Ebeling C， et al. A1-40-related reduction in functional hyperemia in mouse neocortex during somatosensory activationJ. Proc Natl Acad Sci USA， 2000， 97（17）: 9 735-9 740. 7Niwa K， Kazama K， Younkin L， et al. Cerebrovascular autoregulation is profundly impaired in mice overexpressing amy

14、loid precursor proteinJ. Am J Physiol， 2002， 283（1）: 315-323.8Simons M， Keller P， De Strooper B， et al. Cholesterol depletion inhibits the generation of -amyloid in hippocampal neuronsJ. Proc Natl Acad Sci USA， 1998， 95（11）: 6 460-6 464. 9Holtzman DM， Bales KR， Tenkova T， et al. Apolipoprotein E iso

15、form-dependent amyloid deposition and neuritic degeneration in a mouse model of Alzheimers diseaseJ. Proc Natl Acad Sci USA， 2000， 97（6）: 2 892-2 897.10Qiu C， Winblad B， Fratiglioni L. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementiaJ. Lancet Neurol，2005，4（8）: 487-499.

16、 11Skoog I， Lernfelt B， Landahl S，et al. 15-year longitudinal study of blood pressure and dementiaJ. Lancet，1996，347：1 141-1 145. 12Tzourio C， Dufouil C， Ducimetière P， et al. Cognitive decline in individuals with high blood pressure. A longitudinal study in the elderlyJ. Neurology， 1999， 53（9）

17、: 1 948-1 952. 13Hanon O， Latour F， Seux ML， et al. Evolution of blood pressure in patients with Alzheimers disease: a one year survey of a French cohort （REAL.FR）J. J Nutr Health Aging， 2005， 9（2）: 106-111. 14Tervo S， Kivipelto M， Hnninen T， et al. Incidence and risk factors for mild cognitive impairment: a population-based three-year follow-up study of cognitively