仿制藥品研發(fā)指南課件VIP

1、仿制藥品研發(fā)指南仿制仿制藥品研發(fā)指南藥品研發(fā)指南Product Development Guide,2011-9-22仿制藥品研發(fā)指南1 1、引領(lǐng)企業(yè)前進(jìn)方向、引領(lǐng)企業(yè)前進(jìn)方向2 2、企業(yè)利潤的創(chuàng)造者、企業(yè)利潤的創(chuàng)造者3 3、企業(yè)運(yùn)轉(zhuǎn)的發(fā)動(dòng)機(jī)、企業(yè)運(yùn)轉(zhuǎn)的發(fā)動(dòng)機(jī)一、新藥的戰(zhàn)略地位一、新藥的戰(zhàn)略地位3仿制藥品研發(fā)指南二、新品研發(fā)管理二、新品研發(fā)管理 1 1、研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè)、研發(fā)團(tuán)隊(duì)建設(shè) 2 2、信息系統(tǒng)建設(shè)、信息系統(tǒng)建設(shè)：產(chǎn)品選擇至少有提前產(chǎn)品選擇至少有提前5 5年的眼光年的眼光，做好詳細(xì)的做好詳細(xì)的SWOTSWOT分析，形成立項(xiàng)報(bào)告分析，形成立項(xiàng)報(bào)告 3 3、研發(fā)支持、研發(fā)支持：資金、儀器設(shè)備、場(chǎng)

2、地：資金、儀器設(shè)備、場(chǎng)地 4 4、研發(fā)管理、研發(fā)管理 建立一個(gè)合理的，實(shí)際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計(jì)劃建立一個(gè)合理的，實(shí)際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計(jì)劃 產(chǎn)品的注冊(cè)與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一產(chǎn)品的注冊(cè)與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一 把工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊(cè)有機(jī)結(jié)合起來把工藝驗(yàn)證，穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊(cè)有機(jī)結(jié)合起來5 5、業(yè)績考評(píng)系統(tǒng)、業(yè)績考評(píng)系統(tǒng)：對(duì)每一個(gè)研發(fā)階段的內(nèi)容及其進(jìn)展對(duì)每一個(gè)研發(fā)階段的內(nèi)容及其進(jìn)展情況進(jìn)行評(píng)估及總結(jié)情況進(jìn)行評(píng)估及總結(jié) 6 6、研發(fā)人員培訓(xùn)、研發(fā)人員培訓(xùn)：使他們能夠掌握多項(xiàng)技能使他們能夠掌握多項(xiàng)技能4仿制藥品研發(fā)指南三、產(chǎn)品選擇戰(zhàn)略三、產(chǎn)品選擇戰(zhàn)略1 1、銷售額選擇戰(zhàn)略銷售額選擇戰(zhàn)略重磅炸

3、彈重磅炸彈 單品銷售額超過單品銷售額超過1010億元億元/ /年年大型產(chǎn)品大型產(chǎn)品 單品銷售額超過單品銷售額超過5 5億元億元/ /年年重量級(jí)產(chǎn)品重量級(jí)產(chǎn)品 單品銷售額超過單品銷售額超過1 1億元億元/ /年年中型產(chǎn)品中型產(chǎn)品 單品銷售額超過單品銷售額超過0.50.5億元億元/ /年年小型產(chǎn)品小型產(chǎn)品 品銷售額在品銷售額在0.05-0.50.05-0.5億元億元/ /年年2 2、類別選擇戰(zhàn)略類別選擇戰(zhàn)略-企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力企業(yè)核心競(jìng)爭(zhēng)力3 3、藥品來源藥品來源-仿國外與仿國內(nèi)相結(jié)合仿國外與仿國內(nèi)相結(jié)合4 4、品牌戰(zhàn)略品牌戰(zhàn)略-商品名、商標(biāo)申請(qǐng)儲(chǔ)備商品名、商標(biāo)申請(qǐng)儲(chǔ)備5仿制藥品研發(fā)指南四、研究前準(zhǔn)備

4、工作四、研究前準(zhǔn)備工作階段階段1 1 檢索，編制立項(xiàng)報(bào)告檢索，編制立項(xiàng)報(bào)告階段階段2 2 原料藥來源評(píng)估原料藥來源評(píng)估階段階段3 3 原料藥質(zhì)量評(píng)估原料藥質(zhì)量評(píng)估階段階段4 4 采購原料藥樣品采購原料藥樣品階段階段5 5 檢測(cè)原料藥樣品檢測(cè)原料藥樣品階段階段6 6 對(duì)照品的采購對(duì)照品的采購階段階段7 7 對(duì)照品的檢測(cè)對(duì)照品的檢測(cè)階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè)6仿制藥品研發(fā)指南階段階段1 1 文獻(xiàn)檢索，立項(xiàng)報(bào)告編制文獻(xiàn)檢索，立項(xiàng)報(bào)告編制Stage 1 Litrature search1. 1. 專利評(píng)估：國外專利、國內(nèi)專利專利評(píng)估：國外專利、國內(nèi)專利2. 2. 市場(chǎng)調(diào)查：市

5、場(chǎng)調(diào)查： IMSIMS年度報(bào)告等年度報(bào)告等3. 3. 文獻(xiàn)檢索文獻(xiàn)檢索3-13-1、國外、國外 USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, USP,EP, BP,JP, PDR, Codex, Martindale, Merck Merck 3-23-2、國內(nèi)、國內(nèi) SFDASFDA、CDECDE、國家專利網(wǎng)、專業(yè)藥學(xué)網(wǎng)站、國家專利網(wǎng)、專業(yè)藥學(xué)網(wǎng)站4. 4. 在線檢索在線檢索 電學(xué)資料庫（關(guān)于合成過程，檢測(cè)方法，溶出，藥物電學(xué)資料庫（關(guān)于合成過程，檢測(cè)方法，溶出，藥物雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）雜質(zhì)，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）5. FDA

6、CDER5. FDA CDER 生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。生物等效性研究參數(shù)的評(píng)估，溶出方法等。6 6、根據(jù)檢索資料編制立項(xiàng)報(bào)告。、根據(jù)檢索資料編制立項(xiàng)報(bào)告。 7仿制藥品研發(fā)指南階段階段2 2 原料藥來源評(píng)估原料藥來源評(píng)估Stage 2 Active searching 1. 1. 進(jìn)口原料可行性調(diào)研進(jìn)口原料可行性調(diào)研 國外已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力國外已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力2 2、國產(chǎn)原料藥配套可行性調(diào)研、國產(chǎn)原料藥配套可行性調(diào)研 國內(nèi)已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力國內(nèi)已上市，質(zhì)量可靠，有供給能力3 3、自研原料藥可行性評(píng)估、自研原料藥可行性評(píng)估 技術(shù)工藝成熟、無法規(guī)障礙、

7、設(shè)備配技術(shù)工藝成熟、無法規(guī)障礙、設(shè)備配套能力套能力8仿制藥品研發(fā)指南階段階段3 3 原料藥質(zhì)量評(píng)估原料藥質(zhì)量評(píng)估Stage 3 Active Evaluation 評(píng)估至少評(píng)估至少2-32-3家的原料藥供應(yīng)商：家的原料藥供應(yīng)商：國際最新藥典適應(yīng)性國際最新藥典適應(yīng)性雜質(zhì)雜質(zhì)譜分析譜分析及穩(wěn)定性及穩(wěn)定性晶形晶形狀態(tài)狀態(tài)潛在聚合物、降解物潛在聚合物、降解物有機(jī)殘留有機(jī)殘留物理性質(zhì)，如堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等物理性質(zhì)，如堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等無專利侵犯的生命無專利侵犯的生命QA對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)對(duì)潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)9仿制藥品研發(fā)指南階段階段4 4 原料藥樣品落實(shí)原料藥樣品落實(shí)Stage

8、 4 Active Purchasing1 1、合作原料藥：、合作原料藥：至少從兩家不同的供應(yīng)商至少從兩家不同的供應(yīng)商那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。檢測(cè)項(xiàng)目提供足夠的樣品。2 2、自研原料藥：至少能提供、自研原料藥：至少能提供3 3批以上中試規(guī)批以上中試規(guī)模樣品。模樣品。10仿制藥品研發(fā)指南階段階段5 5 檢測(cè)原料藥樣品檢測(cè)原料藥樣品Stage 5 Active Testing最新國際藥典標(biāo)準(zhǔn)最新國際藥典標(biāo)準(zhǔn)最新國內(nèi)藥典標(biāo)準(zhǔn)（含部頒標(biāo)準(zhǔn)）最新國內(nèi)藥典標(biāo)準(zhǔn)（含部頒標(biāo)準(zhǔn)）藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)原研單位內(nèi)部檢測(cè)方法（

9、由生產(chǎn)商提供）原研單位內(nèi)部檢測(cè)方法（由生產(chǎn)商提供）供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)供應(yīng)商檢測(cè)方法及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法11仿制藥品研發(fā)指南階段階段6 6 參照品的采購參照品的采購Stage 6 Innovator,s Product Purchasing1 1、購買要求：首選原研單位產(chǎn)品，其、購買要求：首選原研單位產(chǎn)品，其次成員國產(chǎn)品，最后選國內(nèi)首仿廠家產(chǎn)品次成員國產(chǎn)品，最后選國內(nèi)首仿廠家產(chǎn)品或市場(chǎng)容量最大單位產(chǎn)品?；蚴袌?chǎng)容量最大單位產(chǎn)品。 2 2、購買數(shù)量、購買數(shù)量 ：至少要購買每個(gè)規(guī)格的至少要購買每個(gè)規(guī)格的最小包裝和最大包裝的最小包裝和最大包裝的3

10、3個(gè)不同批號(hào)。個(gè)不同批號(hào)。12仿制藥品研發(fā)指南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)Stage7 Innovator,s product Testing片劑片劑1. 1. 物理參數(shù)物理參數(shù)應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：藥片的形狀藥片的形狀藥片的顏色藥片的顏色- -不同規(guī)格不同顏色不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及符合藥片上的字母及符合包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器容器- -蓋封系統(tǒng)（玻璃，蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE, LDPE, HDPE, LDPE, 塑料，鋁塑塑料，鋁塑包裝）包裝）棉球和干燥劑棉球和干燥劑13仿制藥品研發(fā)指

11、南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)片劑片劑2. 2. 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)物理檢測(cè)物理檢測(cè)平均重量平均重量( (weight) )，厚度，厚度( (thickness) )，硬度，硬度( (hardness) )，LODLOD，脆碎度，脆碎度( (friability) )，崩解，崩解( (disintegration) )，溶出，溶出( (Dissolution) )藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評(píng)估藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評(píng)估。14仿制藥品研發(fā)指南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)膠囊膠囊1. 1. 物理參數(shù)物理參數(shù)應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參照品的物理

12、參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：膠囊的種類（明膠膠囊或膠囊的種類（明膠膠囊或HPMCHPMC膠囊）膠囊）膠囊的顏色膠囊的顏色- -不同規(guī)格不同顏色不同規(guī)格不同顏色膠囊上的字母及符號(hào)膠囊上的字母及符號(hào)包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器容器- -蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料或鋁塑包裝）蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料或鋁塑包裝）15仿制藥品研發(fā)指南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)膠囊膠囊2. 2. 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)平均重量平均重量膠囊顏色膠囊顏色LOD(LOD(最低檢測(cè)限最低檢測(cè)限) )顯微鏡觀察（粒度和晶形）顯微鏡觀察（粒度和晶形）溶出溶出16仿制藥品研發(fā)指南階段階段7 7 參照品的

13、檢測(cè)參照品的檢測(cè)注射劑注射劑1. 1. 物理參數(shù)物理參數(shù)應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：應(yīng)該對(duì)參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：形狀和澄明度形狀和澄明度包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）包裝量（小包裝，中包裝和大包裝）容器容器- -蓋封系統(tǒng)蓋封系統(tǒng)玻璃玻璃HDPE高密度聚乙烯高密度聚乙烯（High Density Polyethylene）, HDPP(高密度聚丙烯高密度聚丙烯), 塑料塑料17仿制藥品研發(fā)指南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)2. 2. 參照品的選擇參照品的選擇顏色顏色澄明度澄明度SG(SG(比重比重specific gravity ) )pHpH粘度粘度粒度分布粒度分布（混懸液

14、和無菌粉）（混懸液和無菌粉）體積體積抑菌劑抑菌劑懸浮顆粒懸浮顆粒重量重量堆密度（無菌粉）堆密度（無菌粉）注射劑注射劑18仿制藥品研發(fā)指南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)對(duì)參照品有效成分的評(píng)估對(duì)參照品有效成分的評(píng)估PDRPDR中的處方描述：國際上中的處方描述：國際上PDRPDR（美國，意大利，（美國，意大利，加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書（可從（可從FDAFDA網(wǎng)頁上獲得）網(wǎng)頁上獲得） 對(duì)照品進(jìn)行實(shí)際的分析檢測(cè)對(duì)照品進(jìn)行實(shí)際的分析檢測(cè)醫(yī)師案頭參考（醫(yī)師案頭參考（Physicians Desk Reference, PDR） 19仿制藥品研發(fā)指

15、南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)輔料的鑒別輔料的鑒別顆粒度（較難測(cè)定）顆粒度（較難測(cè)定）結(jié)晶形狀結(jié)晶形狀 如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同20仿制藥品研發(fā)指南階段階段7 7 參照品的檢測(cè)參照品的檢測(cè)生物等效性參數(shù)的評(píng)估生物等效性參數(shù)的評(píng)估評(píng)估評(píng)估FDA CDER主頁上列出的對(duì)照品生物主頁上列出的對(duì)照品生物等效性的參數(shù)等效性的參數(shù)溶出曲線溶出曲線使用使用USPUSP或或BPBP方法和方法和FDAFDA方法或內(nèi)部的檢測(cè)方法或內(nèi)部的檢測(cè)方法對(duì)方法對(duì)1212片（或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗(yàn)，片（或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并繪出溶出曲線。并繪出溶

16、出曲線。21仿制藥品研發(fā)指南階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè)對(duì)第一批原料樣品的檢查對(duì)第一批原料樣品的檢查1. 1. 物理性質(zhì)的評(píng)估：物理性質(zhì)的評(píng)估： 多晶形（多晶形（TGA/DTA) 顆粒度分布顆粒度分布 多晶形（多晶形（DSC- -熱量法）熱量法） 堆密度堆密度 B.E.T表面分析表面分析 顯微形態(tài)顯微形態(tài) 紅外分析紅外分析/X/X線衍射線衍射 晶態(tài)晶態(tài) 溶解度（在溶解度（在2525攝氏度下，攝氏度下， 不同的不同的pHpH值）值）22仿制藥品研發(fā)指南階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè)2. 2. 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估化學(xué)性質(zhì)評(píng)估 含量（含量（HPLC,UV和滴定

17、法的比較）和滴定法的比較） 破壞性試驗(yàn)破壞性試驗(yàn) 高溫高溫 酸破壞酸破壞 高濕高濕 堿破壞堿破壞強(qiáng)光強(qiáng)光 氧化氧化23仿制藥品研發(fā)指南階段階段8 8 大包裝原料藥的檢測(cè)大包裝原料藥的檢測(cè)2. 2. 化學(xué)性質(zhì)評(píng)估化學(xué)性質(zhì)評(píng)估降解降解(Degradants)手性純度手性純度雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜( (Impurity Profile) )有機(jī)殘?jiān)ㄓ袡C(jī)殘?jiān)∣.V.I）比旋度比旋度( (Optical rotation)3. 3. 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立24仿制藥品研發(fā)指南五、制劑處方研發(fā)階段五、制劑處方研發(fā)階段階段階段9 9 生產(chǎn)模具選擇生產(chǎn)模具選擇階段階段10 10 工藝處方選

18、擇工藝處方選擇階段階段11 11 選擇合適的輔料選擇合適的輔料階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材階段階段13 13 生產(chǎn)工藝確定生產(chǎn)工藝確定階段階段14 14 分析方法的評(píng)估分析方法的評(píng)估階段階段15 15 購買大包裝的原料藥購買大包裝的原料藥25仿制藥品研發(fā)指南階段階段9 9 生產(chǎn)模具選擇生產(chǎn)模具選擇Stage 9 Production tooling selection 1 1、片劑、片劑-根據(jù)圓形片、異形片、印字位根據(jù)圓形片、異形片、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具。置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具。2 2、膠囊、膠囊-根據(jù)膠囊規(guī)格（機(jī)制、手工）、根據(jù)膠囊規(guī)格（機(jī)制、手工

19、）、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具3 3、大輸液、大輸液-跟據(jù)規(guī)格、玻瓶、塑瓶、軟跟據(jù)規(guī)格、玻瓶、塑瓶、軟袋、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適袋、印字位置和內(nèi)容、排列方式選擇合適模具模具4 4、小水針、小水針-西林瓶、塑瓶西林瓶、塑瓶5 5、凍干粉、凍干粉6 6、混懸劑、混懸劑-袋裝、瓶裝袋裝、瓶裝26仿制藥品研發(fā)指南階段階段10 10 制劑處方選擇制劑處方選擇Stage10 Excipients1 1、認(rèn)真研究原研產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品質(zhì)量、認(rèn)真研究原研產(chǎn)品說明書和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，仿制產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，仿制產(chǎn)品盡可能與原研產(chǎn)品處方保盡可能與原研產(chǎn)品處方保持一致。持一

20、致。2 2、認(rèn)真研究國內(nèi)外制劑制備專利，、認(rèn)真研究國內(nèi)外制劑制備專利，優(yōu)先優(yōu)先選擇過保護(hù)期專利推薦處方選擇過保護(hù)期專利推薦處方，規(guī)避專利限，規(guī)避專利限制。制。3 3、認(rèn)真研究國內(nèi)藥典和國內(nèi)原輔料來源、認(rèn)真研究國內(nèi)藥典和國內(nèi)原輔料來源、標(biāo)準(zhǔn)，保證制劑所用原輔料供應(yīng)的可靠性標(biāo)準(zhǔn)，保證制劑所用原輔料供應(yīng)的可靠性4 4、申報(bào)生產(chǎn)與臨床處方盡可能一致申報(bào)生產(chǎn)與臨床處方盡可能一致。27仿制藥品研發(fā)指南階段階段11 11 選擇合適的輔料選擇合適的輔料Stage 11 Pharmaceutical Excipients Choosing1 1、輔料來源、輔料來源-要有進(jìn)口注冊(cè)證書或輔料批準(zhǔn)要有進(jìn)口注冊(cè)證書或輔

21、料批準(zhǔn)文號(hào)文號(hào)2 2、不同供應(yīng)商輔料質(zhì)量對(duì)比（三家以上）、不同供應(yīng)商輔料質(zhì)量對(duì)比（三家以上）3 3、輔料相容性研究、輔料相容性研究 使用使用DSC(DSC(差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性差熱分析法）方法和熱穩(wěn)定性試驗(yàn)（試驗(yàn)（5555度）對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行評(píng)估度）對(duì)可能使用的輔料進(jìn)行評(píng)估28仿制藥品研發(fā)指南階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材Stage 12 Container Closure System片劑和膠囊包材的選擇包括：片劑和膠囊包材的選擇包括： 包裝方式包裝方式-PVC,-PVC,鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶，鋁塑、雙鋁、瓶裝（玻瓶，塑瓶）、干燥劑選擇塑瓶）、干燥劑選擇 有資質(zhì)

22、的有資質(zhì)的生產(chǎn)商和供應(yīng)商生產(chǎn)商和供應(yīng)商 瓶蓋的內(nèi)襯和熱封瓶蓋的內(nèi)襯和熱封 所有包材生產(chǎn)商的所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢批準(zhǔn)文號(hào)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告驗(yàn)報(bào)告29仿制藥品研發(fā)指南階段階段12 12 選擇合適的包材選擇合適的包材注射劑包材的選擇包括：注射劑包材的選擇包括： 材質(zhì)的組成材質(zhì)的組成 橡膠塞（硅化或沒有硅化）橡膠塞（硅化或沒有硅化） 玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商 鋁蓋鋁蓋 塑料瓶塑料瓶 所有包材生產(chǎn)商的所有包材生產(chǎn)商的批準(zhǔn)文號(hào)批準(zhǔn)文號(hào)30仿制藥品研發(fā)指南階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定生產(chǎn)工藝的確定（片劑）（片劑）干混干混濕法制粒濕法制粒干法制粒干法制粒選擇合適的

23、生產(chǎn)工藝選擇合適的生產(chǎn)工藝31仿制藥品研發(fā)指南階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）濕法制粒濕法制粒 用水還是非水溶劑用水還是非水溶劑 預(yù)混的確定預(yù)混的確定 高切混合或低切混合高切混合或低切混合 粘合劑量的確定粘合劑量的確定 流化床干燥流化床干燥 干燥參數(shù)的確定干燥參數(shù)的確定 確定混合的順序確定混合的順序 顆粒的含水量（顆粒的含水量（1-3%1-3%）及）及LODLOD檢測(cè)溫度的確定檢測(cè)溫度的確定32仿制藥品研發(fā)指南階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）流動(dòng)性流動(dòng)性密度密度粒度分布粒度分布可壓性可壓性顆粒的物理性質(zhì)顆粒的物理性質(zhì)33仿制藥品研

24、發(fā)指南階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)工藝的確定（片劑）1. 1. 在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床 片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑的形狀及劃痕有時(shí)會(huì)影響藥物的溶出。片劑的形狀及劃痕有時(shí)會(huì)影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對(duì)藥物的溶出是很重要的。溶出是很重要的。2. 2. 產(chǎn)品放大批次和工藝驗(yàn)證批次應(yīng)用同一型號(hào)產(chǎn)品放大批次和工藝驗(yàn)證批次應(yīng)用同一型號(hào)的設(shè)備進(jìn)行的設(shè)備進(jìn)行。模具的選擇模具的選擇34仿制藥品研發(fā)指南階段階段13 13 生產(chǎn)工藝的確定（片劑）生產(chǎn)

25、工藝的確定（片劑）壓片壓片片劑的物理性質(zhì)片劑的物理性質(zhì) 平均重量平均重量 崩解崩解 硬度硬度 脆碎度脆碎度 厚度（素片和包衣片）厚度（素片和包衣片） 溶出度溶出度35仿制藥品研發(fā)指南階段階段1313生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）過濾的高溫滅菌注射液過濾的高溫滅菌注射液過濾的無菌注射液過濾的無菌注射液無菌粉針無菌粉針凍干粉針凍干粉針36仿制藥品研發(fā)指南階段階段1313生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）干混，過濾和凍干干混，過濾和凍干確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定凍干粉的水分含量確定凍干粉的水分含量確定顆粒限量確定顆粒限量確定是

26、否沖氮確定是否沖氮確定凍干的溫度和時(shí)間確定凍干的溫度和時(shí)間注射粉針的評(píng)估注射粉針的評(píng)估37仿制藥品研發(fā)指南階段階段1313生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）溶解性溶解性/ /多晶形多晶形溶液的澄明度溶液的澄明度粒度分布粒度分布在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性注射粉針的物理性質(zhì)注射粉針的物理性質(zhì)38仿制藥品研發(fā)指南階段階段1313生產(chǎn)工藝的確定生產(chǎn)工藝的確定最后處方的確定最后處方的確定用用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方月的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)最后的主處方進(jìn)行評(píng)估。進(jìn)行評(píng)估。39仿制藥品研發(fā)指南階段階段1414分析評(píng)估（片劑和膠囊）分析評(píng)估（片劑和膠囊

27、）1. 1. 溶解度溶解度 用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種介用藥典收載的介質(zhì)和其他的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對(duì)片劑進(jìn)行多點(diǎn)的溶出釋放測(cè)定，并于專利藥進(jìn)行比較。測(cè)定，并于專利藥進(jìn)行比較。2. 2. 含量均一性含量均一性 只對(duì)低規(guī)格的藥物只對(duì)低規(guī)格的藥物3. 3. 分析方法確認(rèn)分析方法確認(rèn) 如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn)如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，同時(shí)分析方法驗(yàn)證方案應(yīng)完成。行確認(rèn)，同時(shí)分析方法驗(yàn)證方案應(yīng)完成。40仿制藥品研發(fā)指南階段階段1414分析評(píng)估（注射劑）分析評(píng)估（注射劑）1. 1. 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和

28、化學(xué)檢測(cè)結(jié)與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測(cè)結(jié)果的對(duì)照果的對(duì)照2. pH2. pH，SGSG，粘度，無菌性，粘度，無菌性41仿制藥品研發(fā)指南階段階段1515購買大包裝的材料購買大包裝的材料在在QAQA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注冊(cè)批次的生產(chǎn)購買足夠的原料。注冊(cè)批次的生產(chǎn)購買足夠的原料。原料供應(yīng)商應(yīng)由原料供應(yīng)商應(yīng)由QAQA批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。NBNB：中試和注冊(cè)批的批號(hào)不能混淆：中試和注冊(cè)批的批號(hào)不能混淆。42仿制藥品研發(fā)指南六、制劑工藝優(yōu)化和注冊(cè)六、制劑工藝優(yōu)化和注冊(cè)Scope of Product Development階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化階段階段17

29、 17 工藝放大工藝放大階段階段18 18 工藝（確認(rèn)）驗(yàn)證工藝（確認(rèn)）驗(yàn)證階段階段19 19 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究階段階段20 20 注冊(cè)批注冊(cè)批階段階段21 CDE21 CDE現(xiàn)場(chǎng)考察現(xiàn)場(chǎng)考察階段階段22 22 提交臨床研究批件申請(qǐng)?zhí)峤慌R床研究批件申請(qǐng)43仿制藥品研發(fā)指南階段階段1616工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化Stage 16 Process Optimization 工藝優(yōu)化是對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并工藝優(yōu)化是對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并對(duì)以前的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。由對(duì)以前的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問于使用的設(shè)備原理相同，因此，發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性。題具有代表

30、性。44仿制藥品研發(fā)指南階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化1. 1. 制粒優(yōu)化制粒優(yōu)化制粒參數(shù)的作用制粒參數(shù)的作用制粒時(shí)間制粒時(shí)間切碎機(jī)（切碎機(jī)（I I和和IIII）或混合機(jī)切刀的速度）或混合機(jī)切刀的速度溶劑添加總量及加入速度溶劑添加總量及加入速度顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值顆粒內(nèi)崩解劑與粘合劑的比值整粒過篩的篩號(hào)（如：整粒過篩的篩號(hào)（如：0.60.6或或0.8mm0.8mm）上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度上下調(diào)整篩號(hào)的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）評(píng)估顆粒的密度和流動(dòng)性（膠囊）45仿制藥品研發(fā)指南階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化2. 干燥干燥確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)

31、確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LODLOD及其限度范及其限度范圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度）圍的關(guān)系，以及與顆粒性質(zhì)（流動(dòng)性，密度）以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬以及片劑性質(zhì)的關(guān)系（如表面起層，粘沖和硬度）。度）。46仿制藥品研發(fā)指南階段階段1616工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化3. 3. 混料混料混料時(shí)間混料時(shí)間將潤滑劑分成量部分（在混料前及混料后分將潤滑劑分成量部分（在混料前及混料后分別加入）別加入）總混料時(shí)間約總混料時(shí)間約5 5分鐘（膠囊）分鐘（膠囊）混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作混料對(duì)含量均勻性，顆粒潤滑性和溶出的作用用47仿制藥品研發(fā)指南階段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化4.

32、 4. 壓片壓片確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出確定片劑硬度對(duì)片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍）度，脆碎度，硬度的限度范圍）確定硬度的限度范圍確定硬度的限度范圍對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。48仿制藥品研發(fā)指南階段階段1616工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估對(duì)單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評(píng)估膠囊性質(zhì)（充填量和含量的均勻性）膠囊性質(zhì)（充填量和含量

33、的均勻性）確定充填量的限度范圍確定充填量的限度范圍穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估穩(wěn)定性結(jié)果評(píng)估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。膠囊膠囊49仿制藥品研發(fā)指南階段階段1616工藝優(yōu)化（注射劑）工藝優(yōu)化（注射劑）助溶助溶pHpH調(diào)節(jié)劑的作用調(diào)節(jié)劑的作用助溶劑（吐溫助溶劑（吐溫8080，PEG3350PEG3350）的作用）的作用粘度：粘度：粘度調(diào)節(jié)劑的作用粘度調(diào)節(jié)劑的作用含量均勻性含量均勻性優(yōu)化的凍干過程優(yōu)化的凍干過程pHpH和粘度的合理范圍和粘度的合理范圍無菌性：無菌性：對(duì)細(xì)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估對(duì)細(xì)菌和內(nèi)毒素的評(píng)估50仿制藥品研發(fā)指南階

34、段階段16 16 工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計(jì)算出與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計(jì)算出f1和和f2。若兩個(gè)產(chǎn)品的若兩個(gè)產(chǎn)品的f1和和f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗(yàn)，大約需要性試驗(yàn)，大約需要6個(gè)受試者。初步的生物等效性試驗(yàn)個(gè)受試者。初步的生物等效性試驗(yàn)可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，可用于驗(yàn)證分析方法，評(píng)估差異范圍，優(yōu)化取樣時(shí)間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。若不等效，可馬上改善處方。這對(duì)難溶性藥物制劑和緩若不等效，可馬上改善處方。這對(duì)難溶性藥物制劑和

35、緩控釋制劑尤其重要?？蒯屩苿┯绕渲匾?。中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批量之間。備一致。其數(shù)量應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室小試和注冊(cè)批的批量之間。51仿制藥品研發(fā)指南階段階段1717工藝放大工藝放大Stage 17 Scale Up生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車間的中試以及藝在實(shí)驗(yàn)室的小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有

36、差異的。放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的放大的目的是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能發(fā)現(xiàn)的問題問題準(zhǔn)備放大的報(bào)告準(zhǔn)備放大的報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分52仿制藥品研發(fā)指南階段階段1717工藝放大工藝放大保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確放大時(shí)要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)數(shù)不重要翻轉(zhuǎn)式的混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)：翻轉(zhuǎn)式的混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)： Froude Number Fr

37、=A Froude Number Fr=A2 2R/gR/g 其中其中A A為轉(zhuǎn)速，為轉(zhuǎn)速，R R為料斗直徑，為料斗直徑，g g為重力加速度為重力加速度干濕過程的放大干濕過程的放大實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)室10ft500ft500ft3 353仿制藥品研發(fā)指南階段階段1717工藝放大工藝放大流化床制粒的放大流化床制粒的放大保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣通過系統(tǒng)的流化速率空氣通過系統(tǒng)的流化速率制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例制粒的噴液速度與流化空氣干燥能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小粘合劑噴液的霧滴大小相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度相關(guān)計(jì)算：氣流，噴液速度和溫度54仿制藥品研

38、發(fā)指南階段階段1717工藝放大工藝放大壓片壓片可壓性可壓性流動(dòng)性流動(dòng)性物料分層物料分層溶出速率的可比性溶出速率的可比性55仿制藥品研發(fā)指南階段階段1717工藝放大工藝放大攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計(jì)算：放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計(jì)算：N N2 2=N=N1 1(1/R)(1/R)n nN:N:攪拌速度攪拌速度R R：幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)：幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)n=n=指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出）指數(shù)定律指數(shù)（由表中查出）R=DR=D1 1T T1 1=D=D2 2T T2 2D=D=攪拌機(jī)葉輪直徑攪拌機(jī)葉輪直徑T=T=液罐

39、的直徑液罐的直徑注射劑注射劑56仿制藥品研發(fā)指南階段階段1717工藝放大工藝放大n n描述描述0 0相同攪拌時(shí)間相同攪拌時(shí)間1/21/2相同的表面運(yùn)動(dòng)相同的表面運(yùn)動(dòng)2/32/3相同的質(zhì)量傳遞相同的質(zhì)量傳遞3/43/4相同的固體混懸相同的固體混懸1 1相同的液體運(yùn)動(dòng)（相同的平均流動(dòng)速度）相同的液體運(yùn)動(dòng)（相同的平均流動(dòng)速度）從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)從小容量到大容量設(shè)備放大時(shí)常用的指數(shù)定律指數(shù)注射劑注射劑57仿制藥品研發(fā)指南階段階段1818工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證Stage 18 Process Qualification 工藝工藝驗(yàn)證驗(yàn)證批是從中試車間到批是從中試車間到GMPGMP生產(chǎn)

40、車間放生產(chǎn)車間放大的批次，目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行大的批次，目的是為了對(duì)中試的配方和工藝進(jìn)行微調(diào)，并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)微調(diào)，并能及時(shí)的解決在注冊(cè)批生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。它的批量為注冊(cè)批的的問題。它的批量為注冊(cè)批的70%70%，并在，并在GMPGMP條件條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。工藝工藝驗(yàn)證驗(yàn)證是對(duì)注冊(cè)批是對(duì)注冊(cè)批的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)的模擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移移。58仿制藥品研發(fā)指南階段階段1818工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證1. 1. 生產(chǎn)和批量生產(chǎn)和批量工藝確認(rèn)批應(yīng)工藝確認(rèn)批應(yīng)GMPGMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)生產(chǎn)車間

41、并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。其原料為備進(jìn)行生產(chǎn)。其原料為QAQA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量注冊(cè)批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定（凈批量不少于不少于100,000100,000單位或市場(chǎng)銷售批量的單位或市場(chǎng)銷售批量的10%10%）。）。在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建在生產(chǎn)時(shí)要進(jìn)行混料分析，并對(duì)混料的均勻性建立上下控制限（立上下控制限（LCLLCL和和UCL)UCL)。59仿制藥品研發(fā)指南階段階段1818工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證2. 2. 生產(chǎn)批記錄，方案及控制生產(chǎn)批記錄，方案及控制準(zhǔn)備主配方及工藝描述準(zhǔn)備主配方及工藝描述與生產(chǎn)員工、與生產(chǎn)員

42、工、QAQA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)員工和生產(chǎn)員工和QAQA應(yīng)對(duì)配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)應(yīng)對(duì)配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評(píng)估，并由行評(píng)估，并由RD, QA, RARD, QA, RA及生產(chǎn)部門簽字及生產(chǎn)部門簽字RDRD人員準(zhǔn)備工藝驗(yàn)證方案人員準(zhǔn)備工藝驗(yàn)證方案確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測(cè)參數(shù)確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測(cè)參數(shù)生產(chǎn)中由在線生產(chǎn)中由在線QAQA獨(dú)立地進(jìn)行取樣獨(dú)立地進(jìn)行取樣分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證分析方法應(yīng)完成驗(yàn)證清潔驗(yàn)證應(yīng)完成清潔驗(yàn)證應(yīng)完成生產(chǎn)結(jié)束后，完成工藝驗(yàn)證的報(bào)告生產(chǎn)結(jié)束后，完成工藝驗(yàn)證的報(bào)告 本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部

43、分。本報(bào)告為產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告的一部分。60仿制藥品研發(fā)指南階段階段1919穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究Stage 19 Study on the stability 批次批次 3 3批的批量為各為批的批量為各為1010萬單位的量（工藝確認(rèn)批）。萬單位的量（工藝確認(rèn)批）。包裝包裝 與銷售時(shí)的包裝一致。最好同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行與銷售時(shí)的包裝一致。最好同時(shí)對(duì)多種包材進(jìn)行試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。試驗(yàn)，以選一種穩(wěn)定性效果好而價(jià)格低的包材。 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 1 1、一般可選擇一般可選擇404022、RH75RH755 5條件下，條件下，進(jìn)行進(jìn)行6 6個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第個(gè)月試驗(yàn)。在試驗(yàn)期間第0 0

44、、1 1、2 2、3 3、6 6個(gè)月個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。如在6 6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求或發(fā)生顯著變化，則應(yīng)在中間條件件303022、RH65RH655 5同法進(jìn)行同法進(jìn)行6 6個(gè)月試驗(yàn)。個(gè)月試驗(yàn)。 2 2、對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多對(duì)采用半通透性的容器包裝的藥物制劑，如多層共擠層共擠PVCPVC軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在軟袋裝注射液，加速試驗(yàn)應(yīng)在404022、RH20RH205 5的條件下進(jìn)行。的條件下進(jìn)行。61仿制藥品研發(fā)指南階段階段1919穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究Stage

45、 19 Study on the stability 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 3 3、混懸劑宜直接采用、混懸劑宜直接采用303022、RH65RH655 5的條件進(jìn)行的條件進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)。 4 4、對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中、對(duì)溫度敏感藥物（需在冰箱中4-84-8冷藏保存）的加速冷藏保存）的加速試驗(yàn)可在試驗(yàn)可在252522、RH60RH605 5條件下同法進(jìn)行。條件下同法進(jìn)行。 5 5、需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。、需要冷凍保存的藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn) 在在252522、RH60RH601010條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)在第一年每間點(diǎn)在第一年每3 3個(gè)月末

46、一次，第二年每個(gè)月末一次，第二年每6 6個(gè)月末一次，以后個(gè)月末一次，以后每年末一次。對(duì)溫度敏感藥物的長期試驗(yàn)可在每年末一次。對(duì)溫度敏感藥物的長期試驗(yàn)可在6622條件條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間同上。 時(shí)間時(shí)間 6 6個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)臨床研究個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)臨床研究 1212個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)生產(chǎn)批件個(gè)月數(shù)據(jù)可申請(qǐng)生產(chǎn)批件( (按申報(bào)時(shí)間批準(zhǔn)有效期）按申報(bào)時(shí)間批準(zhǔn)有效期）62仿制藥品研發(fā)指南階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批Stage 20 Pivotal production 生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完所用的生產(chǎn)設(shè)備必須與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或

47、原理和操作相同）。全相同（或原理和操作相同）。批量批量凈批量不少于凈批量不少于100,000100,000單位，或銷售批量的單位，或銷售批量的10%, 10%, 加上加上 2%-5% 2%-5%的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗。的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗。注冊(cè)批的批量可能的范圍為市場(chǎng)銷售批量的注冊(cè)批的批量可能的范圍為市場(chǎng)銷售批量的10%-10%-100%100%。63仿制藥品研發(fā)指南階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批注冊(cè)批的包裝注冊(cè)批的包裝注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。注冊(cè)批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件主配方及工藝描述主配方及工藝描述生產(chǎn)員工和生產(chǎn)員工和QAQA應(yīng)對(duì)

48、最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制應(yīng)對(duì)最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，并由 RD, QA, RA及及生產(chǎn)部門簽字。生產(chǎn)部門簽字。64仿制藥品研發(fā)指南階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批 生產(chǎn)操作生產(chǎn)操作對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線對(duì)注冊(cè)批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QAQA進(jìn)進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。行控制，研發(fā)小組加以輔助。QAQA審計(jì)審計(jì)QAQA應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì)應(yīng)對(duì)注冊(cè)批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計(jì)報(bào)告報(bào)告在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報(bào)告 這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。這個(gè)報(bào)告是產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告中的一部分。6

49、5仿制藥品研發(fā)指南階段階段2020注冊(cè)批注冊(cè)批注冊(cè)批產(chǎn)品用于注冊(cè)批產(chǎn)品用于：正式的生物等效性試驗(yàn)正式的生物等效性試驗(yàn)正式的穩(wěn)定性研究正式的穩(wěn)定性研究 ( (根據(jù)根據(jù)ICHICH指南指南) )藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查藥政管理部門對(duì)產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查 (PAI) (PAI)向藥政管理部門送檢樣品向藥政管理部門送檢樣品留樣留樣66仿制藥品研發(fā)指南階段階段2121SFDA現(xiàn)場(chǎng)考核現(xiàn)場(chǎng)考核Stage 21 CDE Site Visits審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄審計(jì)所有對(duì)產(chǎn)品研發(fā)報(bào)告支持性的原始記錄審計(jì)與審計(jì)與ANDAANDA有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件有關(guān)的生產(chǎn)車間和實(shí)驗(yàn)室的文件評(píng)閱所

50、有相關(guān)的評(píng)閱所有相關(guān)的SOPSOP系統(tǒng)系統(tǒng)審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)審計(jì)與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng) (GLP/GMP) (GLP/GMP)評(píng)閱產(chǎn)品與工藝驗(yàn)證方案評(píng)閱產(chǎn)品與工藝驗(yàn)證方案評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案評(píng)閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報(bào)告，分析驗(yàn)證方案及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，及報(bào)告和受試者的體檢報(bào)告，倫理委員會(huì)的批件，QAQA審計(jì)報(bào)告及部審計(jì)報(bào)告及部分分HPLCHPLC圖譜）圖譜）審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（審計(jì)穩(wěn)定性的方案和報(bào)告（3 3個(gè)月的加速試驗(yàn)）個(gè)月的加速試驗(yàn)）審計(jì)原料審計(jì)原料DMFDMF的公開部分的公開部分審計(jì)

51、原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法審計(jì)原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告審計(jì)分析方法的驗(yàn)證方案和報(bào)告及清潔驗(yàn)證方案和報(bào)告67仿制藥品研發(fā)指南階段階段22 22 提交臨床研究批件申請(qǐng)?zhí)峤慌R床研究批件申請(qǐng)Stage 22 ANDA Submission臨床前研究完成后，臨床前研究完成后，根據(jù)藥物注冊(cè)要求，根據(jù)藥物注冊(cè)要求，將完整的蓋有將完整的蓋有“復(fù)印復(fù)印”章的注冊(cè)文件寄給當(dāng)?shù)卣碌淖?cè)文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T，申請(qǐng)的藥政管理部門，申請(qǐng)臨床研究批件臨床研究批件。 注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請(qǐng)生產(chǎn)批件注：直接批產(chǎn)產(chǎn)品直接申請(qǐng)生產(chǎn)

52、批件68仿制藥品研發(fā)指南生產(chǎn)批件申請(qǐng)生產(chǎn)批件申請(qǐng)階段階段2323、臨床研究、臨床研究 23-123-1、生物利用度研究、生物利用度研究 23-223-2、藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究階段階段2424、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證階段階段25 25 批準(zhǔn)前的批準(zhǔn)前的cGMPcGMP的審計(jì)的審計(jì)(PAI)(PAI)階段階段2626、生產(chǎn)批件、生產(chǎn)批件69仿制藥品研發(fā)指南階段階段2323、臨床研究、臨床研究-1-1生物利用度研究生物利用度研究生物等效性評(píng)估生物等效性評(píng)估對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在對(duì)注冊(cè)批產(chǎn)品進(jìn)行在GCPGCP和和GLPGLP的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性試的實(shí)

53、驗(yàn)室進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)驗(yàn)在試驗(yàn)開始前，由在試驗(yàn)開始前，由QAQA對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì)對(duì)該實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行全面的審計(jì)生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊(cè)的國家和地區(qū)采購用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊(cè)的國家和地區(qū)采購對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不對(duì)于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的，則不需要對(duì)低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑需要對(duì)低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在量規(guī)格產(chǎn)品在3 3中不同的中不同的pHpH介質(zhì)中的溶解速率，計(jì)算其介質(zhì)中的溶解速率，計(jì)算其f2f2值，并與專利藥進(jìn)行

54、比較。值，并與專利藥進(jìn)行比較。70仿制藥品研發(fā)指南階段階段2323、臨床研究、臨床研究-2-2臨床研究臨床研究臨床試驗(yàn)分為臨床試驗(yàn)分為I I、IIII、IIIIII、IVIV期。期。 I I期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。 IIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為癥患者的治

55、療作用和安全性，也包括為IIIIII期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 IIIIII期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣

56、本量的隨機(jī)盲法對(duì)請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。照試驗(yàn)。 IVIV期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 。 71仿制藥品研發(fā)指南階段階段2424、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證、生產(chǎn)批件申報(bào)前工藝驗(yàn)證 SFDASFDA要求對(duì)產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)要求對(duì)產(chǎn)品批生產(chǎn)前的三批產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量

57、穩(wěn)定和可靠。工行驗(yàn)證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。工藝驗(yàn)證通常在藝驗(yàn)證通常在SFDASFDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場(chǎng)之間批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場(chǎng)之間進(jìn)行。若產(chǎn)品獲得進(jìn)行。若產(chǎn)品獲得SFDASFDA的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的的批準(zhǔn)，工藝驗(yàn)證的產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。之內(nèi)。72仿制藥品研發(fā)指南工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證對(duì)對(duì)3 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要有詳細(xì)的驗(yàn)證方案，并由細(xì)的驗(yàn)證方案，并由QAQA批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。3 3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證要在GMPGMP條條件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。件下根據(jù)驗(yàn)證方案進(jìn)行。

58、工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似工藝驗(yàn)證報(bào)告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。性，以及和注冊(cè)批之間的相似性。73仿制藥品研發(fā)指南工藝驗(yàn)證參數(shù)工藝驗(yàn)證參數(shù)顆粒顆粒過篩分析過篩分析濕法制粒濕法制粒/ /干法制粒干法制粒過篩分析（濕法制粒過篩分析（濕法制粒/ /干法制粒）干法制粒）壓輪間距（干法制粒）壓輪間距（干法制粒）壓輪轉(zhuǎn)速（干法制粒）壓輪轉(zhuǎn)速（干法制粒）制粒速度（干法制粒）制粒速度（干法制粒）攪拌速度（濕法制粒）攪拌速度（濕法制粒）74仿制藥品研發(fā)指南工藝驗(yàn)證參數(shù)工藝驗(yàn)證參數(shù) 容器大小容器大小 總混速度總混速度 總混時(shí)間總混時(shí)間 壓片速度壓片速度 預(yù)壓壓力預(yù)壓壓力 壓片

59、壓力壓片壓力總混總混壓片壓片75仿制藥品研發(fā)指南工藝驗(yàn)證參數(shù)工藝驗(yàn)證參數(shù) 混合時(shí)間混合時(shí)間 溶液溫度溶液溫度 混合速度混合速度 噴液速度噴液速度 翻片速度翻片速度 噴霧壓力噴霧壓力 出口溫度出口溫度 載片量載片量 噴槍與片劑的距離噴槍與片劑的距離 包衣包衣 包衣液的制備包衣液的制備 包衣過程包衣過程76仿制藥品研發(fā)指南工藝驗(yàn)證參數(shù)工藝驗(yàn)證參數(shù)填充膠囊填充膠囊填充速度填充速度77仿制藥品研發(fā)指南工藝驗(yàn)證實(shí)例（片劑）工藝驗(yàn)證實(shí)例（片劑）驗(yàn)證工藝驗(yàn)證工藝取樣位置取樣位置驗(yàn)證項(xiàng)目驗(yàn)證項(xiàng)目測(cè)試項(xiàng)目測(cè)試項(xiàng)目稱量稱量所有原輔料所有原輔料( (相相同批次只做一次同批次只做一次) )原輔料物理性質(zhì)原輔料物理性質(zhì)粒徑分析粒徑分析堆密度堆密度/ /實(shí)密度實(shí)密度預(yù)混預(yù)混高速攪拌制粒機(jī)高速攪拌制粒機(jī)/ /三維運(yùn)動(dòng)混合三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)機(jī)混合的時(shí)間，速度混合的時(shí)間，速度含量均勻度含量均勻度堆密度堆密度/ /實(shí)密度實(shí)密度制粒制粒高速攪拌制粒機(jī)高速攪拌制粒機(jī)混合的時(shí)間及速度，混合的時(shí)間及速度，切粒的速度，粘合劑切粒的速度，粘合劑的濃度和用量，加漿的濃度和用量，加漿的時(shí)間及速度，烘干的時(shí)間及速度，烘干溫度及時(shí)間溫度及時(shí)間水分水分78仿制藥