EGFR突變患者選擇

1、.1EGFR突變患者，臨床如何更合理選擇突變患者，臨床如何更合理選擇治療策略？治療策略？華中科技大學(xué)協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心劉 莉.2 肺腺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)歷程肺腺癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)歷程 2007 肺腺癌不再是一個疾病，而是一組疾病，需要分類治療肺腺癌不再是一個疾病，而是一組疾病，需要分類治療 關(guān)鍵是分子基因的檢測關(guān)鍵是分子基因的檢測2015.3中國肺腺癌驅(qū)動基因特點：中國肺腺癌驅(qū)動基因特點：EGFR突變突變率高率高An and Wu. PLoS ONE 2012 Shi Y, et al. J Thorac Oncol 2014Han Baohui, et al. 2015 ELCC 96O.4200

2、4年發(fā)現(xiàn)EGFR敏感突變1978發(fā)現(xiàn)EGFR2009年BRAF突變2005年T790M 突變EMT2006年Her-2突變2007年ALK融合基因2008年CTCS中檢測到T790M突變關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)治療發(fā)展治療發(fā)展FDA/cFDA批準的治療批準的治療研發(fā)中的藥研發(fā)中的藥物物2003年吉非替尼上市（有條件）2004年厄洛替尼上市（二線）20013年厄洛替尼一線阿法替尼2011年?？颂婺嵘鲜锌诉蛱婺嵘鲜?014年AZD9291CO 16862014年?？颂婺嵋痪€Ceritinib20152015年AZD92912013年發(fā)現(xiàn)ROS1、 RET重排 NSCLC靶向治療發(fā)展歷程靶向治療發(fā)展歷程20

3、11年阿法替尼+ 西妥西單抗（I期）.5EGFR-TKI治療開啟精準之路治療開啟精準之路INTACTIDEALISELV-15-32INTERESTBR.21TORCHIPASSFirst-SIGNAL OPTIMALEURTACWJTOG3405NEJ002LUX-lung3,6CONVINCE.6EGFR-TKI 二、三線治療晚期二、三線治療晚期NSCLC的臨床研究的臨床研究Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005;353:123Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.Hirsch FR, et al.

4、J Clin Oncol 2006; 24(31):5034-42.Sun Y, et al. 2013 Lancet Oncology .7EGFR-TKI是敏感突變患者的標準一線治療是敏感突變患者的標準一線治療PFS 在在8.413.1個月個月研究研究N EGFR TKI 類型類型ORR (%)PFS (月月)HR PFSIPASS261吉非替尼吉非替尼71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4284.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517262.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222473.

5、7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL154厄洛替尼厄洛替尼83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17358 vs 15 9.7 vs 5.20.37LUX-LUNG 3308阿法替尼阿法替尼61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636466.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28CONVINCE280埃克替尼?？颂婺崞诖诖诖诖诖诖齅ok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo

6、 NEJM 2010, Zhou et al ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al ASCO 2012, Wu YL et al ASCO 2013.8Yuankai Shi, et al. 2015 WCLC ORAL 17.01IIIB/IV肺腺癌病人肺腺癌病人腫瘤組織中腫瘤組織中EGFR突變陽性突變陽性1:1隨機分組隨機分組分層因素：分層因素：EGFR突變（突變（19/21外顯子）外顯子）EGFR PS（0-1/2）吸煙狀態(tài)（不吸煙吸煙狀態(tài)（不吸煙/吸煙）吸煙）分期（分期（IIIB/IV）凱美納凱美納 125mg3次次/日日

7、順鉑順鉑+培美曲塞培美曲塞75mg/m2+500mg/m221天天/周期，周期，4周期周期培美曲塞培美曲塞500mg/m2維持治療維持治療主要研究終點：主要研究終點：PFS（獨立評審評估）（獨立評審評估）次要研究終點：次要研究終點：ORR，DCR，OS，QoL，安全性和耐受性，安全性和耐受性凱美納對比凱美納對比PC方案一線治療方案一線治療EGFR突變患者突變患者的的III期隨機對照研究期隨機對照研究.9凱美納一線凱美納一線EGFR突變突變CONVINCE研究期待研究期待今年今年ASCO揭曉結(jié)果揭曉結(jié)果.10ICOGEN研究：EGFR突變型亞組凱美納OS與PFS時間 (天)凱美納 (n=29)吉

8、非替尼 (n=39)P=0.761120.2月20.9月月00.81.0生存概率20040060080010000Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.生存概率時間 (天)6.9月7.8月月00.81.02004006008001000凱美納 (n=39)吉非替尼 (n=27)P=0.7885突變亞組中位PFS：凱美納組 vs. 吉非替尼組 (7.8月 vs. 5.3月，P=0.3162)無突變亞組中位PFS：凱美納組 vs. 吉非替尼組 (2.3月 vs. 2.2月，P=0.1531).11ISAFE研究中EGFR突變

9、患者凱美納一線療效分析療效（療效（%）56.3%47.1%95.2%91.5%一線治療一線治療 N=144二線以上二線以上 N=516治療線數(shù)治療線數(shù)*合合計計CRPRSDPD死死亡亡ORRORRDCRDCR一線一線1441441 1808056564 43 356.3%56.3%95.2%95.2%二線二線3013018 814114112912916167 749.5%49.5%92.4%92.4%三線三線1331331 1606063638 81 145.9%45.9%93.2%93.2%四線以上四線以上82822 23131373712120 040.2%40.2%85.4%85.4%

10、* *5例患者為其他治療，不列入本項分析例患者為其他治療，不列入本項分析.12CFDA批準凱美納用于一線EGFR突變患者適應(yīng)癥.13對于明確的突變陽對于明確的突變陽性患者，首選推薦性患者，首選推薦的應(yīng)為的應(yīng)為TKITKI治療治療.14哪個EGFR-TKI更好？.15PD-153035， IC50: 0.025nMScience, 1994, 265: 1093-95Parke-DavisGefitinibAstraZenecaErlotinibGenentechIcontinib貝達3個TKI臨床上應(yīng)用PK如何？.16WJOG 5108L：全組：全組PFS (主要終點主要終點)Erlotini

11、b vs. GefitinibN. Katakami, et al. 2014 ASCO Abstract 8041.17厄洛替尼厄洛替尼 150 mg/d qdR1:1lB / 期期NSCLClDNA直接測序直接測序法證明有法證明有EGFR Exon19或或21突突變的變的 18歲的成歲的成年患者年患者N=256PDPDl 主要研究終點主要研究終點: PFSl 次要研究終點：OS，ORR和安全性l 探索性終點：exon19和21突變亞組，以及一線/二線及以上亞組的療效差異CTONG 0901 Erlotinib vs. GefitinibWu YL, et al. 2015 WCLC Abs

12、tract 2762吉非替尼吉非替尼250mg /d qd.18分組 人數(shù) 事件數(shù) 中位(月) 時間（月）無疾病進展生存（%）分組 人數(shù) 事件數(shù) 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼無疾病進展生存（%）時間（月）分組 人數(shù) 事件數(shù) 中位(月) 分組 人數(shù) 事件數(shù) 中位(月) 吉非替尼厄洛替尼總生存（%）時間（月）時間（月）總生存（%）厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長厄洛替尼與吉非替尼相比未顯示更長PFS和和OSE19 與與E21相比未顯示相比未顯示 更長更長PFS.E19 與與E21相比顯示更長相比顯示更長OS.Yang JJ, et al. 2015 WCLC ACBD.19安全性：安全性：3級以上

13、級以上AE發(fā)生率厄洛替尼（發(fā)生率厄洛替尼（4.6%）高于吉非替（）高于吉非替（0%）.20全球第一個直接頭對頭比較兩個全球第一個直接頭對頭比較兩個TKI藥物（埃克替尼和吉非替藥物（?？颂婺岷图翘婺幔┰谕砥谀幔┰谕砥贜SCLC二、三線治療的療效和安全性二、三線治療的療效和安全性III期臨床研究期臨床研究2013年年8月月Lancet Oncology online發(fā)表發(fā)表Lancet Oncology 最新影響因子高達最新影響因子高達25.117，臨床腫瘤領(lǐng)域，臨床腫瘤領(lǐng)域排名第一排名第一ICOGEN研究：研究：Icotinib vs. Gefitinib.21ICOGEN：研究設(shè)計：研究設(shè)計

14、Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. .主要終點：主要終點：無進展生存期無進展生存期(PFS)次要終點：次要終點： 總生存期(OS) 客觀緩解率(ORR) 疾病控制率(DCR) 疾病進展時間(TTP) 生活質(zhì)量(QoL) 安全性與耐受性探索性終點：探索性終點： EGFR基因突變主要入組條件主要入組條件 (N=399)l年齡：18 75 歲 lIIIB或 IV期 NSCLCl預(yù)期生存12 周l已接受1或2化療方案 (至少1個含鉑)lPS評分2l1g個符合RECIST標準的靶病灶l各器官功能狀況良好吉非替尼250 mg qd(n=19

15、9)凱美納125 mg Tid(n=200)1:1 隨機評價凱美納和吉非替尼治療既往接受過一個或兩個化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的療效和安全性的多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行對照III期臨床研究.22ICOGEN研究：吉非替尼研究：吉非替尼vs. 埃克替尼?？颂婺?Y Shi,et al. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):953-61. PFS (m)ORR (%)DCR(%)OS(m)TTP(m)*一年一年OS(%)AE (%)FAS(N)突變突變(N)野生野生(N)FAS突變突變野生野生總總AE*腹瀉腹瀉*凱美納凱美納4.6(200)7.8(29)2.

16、4(39)27.6595.175.460.518.5吉非替尼吉非替尼3.4(199)5.3(39)2.2(27)27.2543.174.913.93.658.270.427.6突變和野生：指EGFR突變型和野生型*有統(tǒng)計學(xué)顯著意義.23不同不同TKI療效的間接比較亞裔療效的間接比較亞裔研究INTEREST亞裔亞組V-1532亞裔ISEL亞裔亞組BR21亞裔亞組ICOGEN亞裔亞裔藥物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凱美納凱美納ORR (%)-22.51218.927.2中位PFS/TTF (周)-817.6*-18.4中位OS (月)10.411.59.513.613.3

17、*為至治療失敗時間為至治療失敗時間Kim ES,et al. Lancet 2008;372:1809-1818.Maruyama R,et al. JCO 2008;26:4244-4252.Chang A, et al. J Thorac Oncol 2006; 1:847-855.Clark GM, et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 1):405s Abs. 7166.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 ASCO.24TKI藥物：安全性的間接比較藥物：安全性的間接比較 (所有級別不良事件所有級別不

18、良事件)發(fā)生率 (%)ICOGENISELBR21ICOGEN藥物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凱美納凱美納腹瀉27.6275518.5惡心5.017403.0皮疹49.2377640因毒性退出研究4.5552.5Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Sun Y, et al. Presented at 2011 WCLC and 2012 A

19、SCO.25臨床上應(yīng)用臨床上應(yīng)用3個個TKI?？颂婺岚？颂婺岫蚵逄婺岫蚵逄婺峒翘婺峒翘婺岑熜嗨漂熜嗨撇涣挤磻?yīng)略有差異不良反應(yīng)略有差異?？颂婺岚？颂婺岫蚵逄婺岫蚵逄婺峒翘婺峒翘婺?26.27Co-primary: PFS, TTF and OS at 24 monthsSecondary: ORR, DCR, QoL at 24 monthsLUX-lung 7EGFR M+ NSCLC adenocarcinomaECOG PS 01First-line setting Afatinib 40 mg/day Gefitinib 250 mg/day Randomization 1:

20、1Primary: PFSSecondary: OS, PROLUX-Lung 8Squamous NSCLCECOG PS 01Second-line setting (post chemo)Afatinib 40 mg/day Erlotinib150 mg/dayRandomization 1:1LUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible versus reversible EGFR blockadeLUX-Lung 7: /ct2/show/NCT01466660?term=1200.123&rank=1

21、;LUX-Lung 8: /ct2/show/NCT01523587?term=1200.125&rank=1;Goss G, et al. Ann Oncol 2012;23(9):ix174, 509TiP.281.00.20.003692712時間時間 (月月)阿法替尼阿法替尼N=398厄洛替尼厄洛替尼N=3972.6(2.0-2.9)1.9(1.9-2.1)0.81(0.69-0.96)0.0103中位中位PFS (月月)(95% CI)HR (95% CI)3985010013930145223973420199171

22、011阿法替尼阿法替尼厄洛替尼厄洛替尼處危險患者處危險患者PFSLUX-Lung 7 and LUX-Lung 8 Irreversible versus reversible EGFR blockadeLUX-Lung 7 afatinib VS gefitinib PFSLUX-Lung 8 afatinib VS erlotinib PFS .29少見突變臨床如何處理少見突變臨床如何處理.30EGFR突變精確定位突變精確定位: EGFR少見突變少見突變(占占比比812%)Yasuda H et al. Lancet Oncol. 2012. 13(1): e23-31.3167例患者接受

23、阿法替尼治療例患者接受阿法替尼治療分三組Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 201520外顯子插入突變外顯子插入突變18-21外顯子少見突變外顯子少見突變原發(fā)原發(fā)T790M突變突變阿法替尼治療少見突變：阿法替尼治療少見突變：LUX-lung 2, 3, 6合并分析合并分析75例患者.32Lux-lung2,3,6合并分析：合并分析：阿法替尼治療少見突變的療效阿法替尼治療少見突變的療效結(jié)論：阿法替尼對某些類型某些類型的少見突變是有效的，特別是 G719X, L861G 和和 S768I，但其他類型，特別20 外顯子插入及原發(fā)T790M突變獲益較少

24、Lancet Oncol 2015 Published Online June 5, 2015PFS : 10.7個月個月OS 19.4個月個月.33常見突變合并少見突變常見突變合并少見突變: 第一代第一代TKI 澳大利亞研究：常見突變合并少見突變澳大利亞研究：常見突變合并少見突變(G719X和和L861Q)效果效果 相對于少見突變的腺癌患者，常見突變合并少見突變相對于少見突變的腺癌患者，常見突變合并少見突變(G719X和和L861Q) 對對TKI治療更加敏感。（治療更加敏感。（both P0.001） Lohinai Z et al. J Thorac Oncol. 2015. 10(5):

25、 738-46. .34EGFR少見突變小結(jié)少見突變小結(jié)u常見突變常見突變19 deletion 和和L858R 占占EGFR突變的突變的90%，少，少見突變約占見突變約占10%u少見突變中少見突變中G719X，L861Q和和S768較為常見（較為常見（67%），），對對EGFR-TKI治療也較敏感，第二代治療也較敏感，第二代TKI療效更優(yōu)。療效更優(yōu)。uAfatinib對對T790M突變合并少見突變和突變合并少見突變和20外顯子插入突外顯子插入突變的療效較差，變的療效較差，ORR約為約為15%和和10%，PFS約約23月月.35NCCN指南調(diào)整指南調(diào)整EGFR敏感突變新添加敏感突變新添加exon20(S7681)，目前指南推薦的，目前指南推薦的EGFR敏感突變包括敏感突變包括19缺缺失和失和21外顯子（外顯子（L858R,L861),外顯子外顯子18（G719X，G719），），20(S768I)突變突變 。針對針對TKI敏感的敏感的EGFR突變添加了突變添加了exon20(S768I).36TKI未來面臨的問題？.37如何將如何將TKI從姑息治療到治愈治療延伸從姑息治療到治愈治療延伸 RADIANT研究