臨床試驗(yàn)樣本量的估算

1、 臨床試驗(yàn)樣本量的估算 樣本量的估計(jì)涉及諸多參數(shù)的確定，最難得到的就是預(yù)期的或者 已知的效應(yīng)大小（計(jì)數(shù)資料的率差、計(jì)量資料的均數(shù)差值），方差（計(jì) 量資料）或合并的率（計(jì)數(shù)資料各組的合并率），一般需通過預(yù)試驗(yàn) 或者查閱歷史資料和文獻(xiàn)獲得，不過很多時候很難得到或者可靠性較 差。因此樣本量估計(jì)有些時候不是想做就能做的。 SFDA 的規(guī)定主要 是從安全性的角度出發(fā)，保證能發(fā)現(xiàn)多少的不良反應(yīng)率；統(tǒng)計(jì)的計(jì)算 主要是從 power 出發(fā)，保證有多少把握能做出顯著來。 但是中國的國情？有多少廠家愿意多做？ 建議方案里這么寫： 從安全性角度出發(fā)，按照 SFDAXX規(guī)定，完成 100 對有效病例， 再考慮到脫落原

2、因，再擴(kuò)大 20%，即 120 對，240 例。 或者：本研究為隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對照試驗(yàn)，只有顯示試驗(yàn)藥優(yōu) 于安慰劑時才可認(rèn)為試驗(yàn)藥有效， 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)組和對照組 的有效率分別為 65.0%和 42.9%，貝 S 每個治療組中能接受評價的病 人樣本數(shù)必須達(dá)到 114 例（總共 228 例），這樣才能在單側(cè)顯著性 水平為 5%、檢驗(yàn)功效為 90%的情況下證明試驗(yàn)組療效優(yōu)于對照 組。假設(shè)因調(diào)整意向性治療人群而丟失病例達(dá) 10%，則需要納入病 人的總樣本例數(shù)為 250 例。 非劣性試驗(yàn)（a =0.05, （3 =0.2）時：精品文庫 歡迎下載 2 計(jì)數(shù)資料： 平均有效率（P） 等效標(biāo)準(zhǔn)（

3、S） N= 公式：N=12.365X P（1-P）/ 52 計(jì)量資料： 共同標(biāo)準(zhǔn)差（S） 等效標(biāo)準(zhǔn)（5） N= 公式：N=12.365X （S/ 5 ）2 等效性試驗(yàn)（a =0.05, （3 =0.2）時： 計(jì)數(shù)資料： 平均有效率（P） 等效標(biāo)準(zhǔn)（5） N= 公式：N=17.127X P（1-P）/ 5 2 計(jì)量資料： 共同標(biāo)準(zhǔn)差（S） 等效標(biāo)準(zhǔn)（5） N= 公式：N=17.127X （S/ 5 ）2 上述公式的說明： 精品文庫 歡迎下載 3 1） 該公式源于鄭青山教授發(fā)表的文獻(xiàn)。 2） N 是每組的估算例數(shù) N 仁 N2 , N1 和 N2 分別為試驗(yàn)藥和參 比藥的例數(shù)； 3） P 是平均有

4、效率，精品文庫 歡迎下載 4 4) S 是估計(jì)的共同標(biāo)準(zhǔn)差， 5) 8是等效標(biāo)準(zhǔn)。 6) 通常都規(guī)定a =0.05 (3 =0.2(把握度 80%) 上述計(jì)算的例數(shù)若少于國家規(guī)定的例數(shù)， 按規(guī)定為準(zhǔn)；多于國家規(guī)定 的則以計(jì)算值為準(zhǔn)。 具體規(guī)定的最小樣本量如下： II 期，試驗(yàn)組 100 例；山期，試驗(yàn)組 300 例；隨機(jī)對照臨床驗(yàn)證(如 3 類化藥)試驗(yàn)組 100 例。IV 期， 2000 例。 疫苗和避孕藥與上述要 求不同。 例 1:某新藥擬進(jìn)行 II 期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按 1:1 的比例安排例 數(shù)，考察新藥臨床治愈率不差于陽性藥。 根據(jù)以往的療效和統(tǒng)計(jì)學(xué)的 一般要求，取a =0.05,3

5、 =0.2,等效標(biāo)準(zhǔn)8 =0.15,平均有效率 P=0.80, 每組需要多少病例？ 由公式計(jì)算得，N=12.365X 0.8(1-0.8)/0.152=88(例) 以上 88 例低于我國最低例數(shù)(100 例)的規(guī)定，故新藥至少取 100 例進(jìn)行試驗(yàn)。如上例作等效性分析，則得， N=17.127 0.8(1-0.8)/0.152=122( 例)。 例 2:某利尿新藥擬進(jìn)行 II 期臨床試驗(yàn)，與陽性藥按 1:1 的比例安 排例數(shù)，考察 24h 新藥利尿量不差于陽性藥。根據(jù)以往的療效和統(tǒng) 計(jì)學(xué)的一般要求，取 a =0.05, 3 =0.2,等效標(biāo)準(zhǔn)8 =60 ml,已知兩組 共同標(biāo)準(zhǔn)差 S=180

6、ml，每組需要多少病例？ 精品文庫 歡迎下載 5 由公式得，N=12.365 (180/60)2=111 例。精品文庫 歡迎下載 6 故本次試驗(yàn)新藥和陽性藥的例數(shù)均不少于 111 例。如上例作等效性 分析，則得，N=17.127X （180/60）2=154（例）。s:11 臨床試驗(yàn)研究中，無論是實(shí)驗(yàn)組還是對照組都需要有一定數(shù)量的受試 對象。這是因?yàn)橥环N實(shí)驗(yàn)處理在不同的受試對象身上表現(xiàn)出的實(shí)驗(yàn) 效應(yīng)是存在著變異的。僅憑一次實(shí)驗(yàn)觀測結(jié)果或單個受試者所表現(xiàn)出 來的實(shí)驗(yàn)效應(yīng)說明不了什么問題。必須通過一定數(shù)量的重復(fù)觀測才能 把研究總體真實(shí)的客觀規(guī)律性顯示出來， 并且可以對抽樣誤差做出客 觀地估計(jì)。一

7、般說來重復(fù)觀測次數(shù)越多，抽樣誤差越小，觀測結(jié)果的 可信度越高。一定數(shù)量的重復(fù)還可起到部分抵消混雜因素影響的作 用，增強(qiáng)組間的可比性。但重復(fù)觀測次數(shù)越多 （即樣本含量越大）試驗(yàn) 所要消耗的人力、物力、財(cái)力和時間越多，可能會使試驗(yàn)研究成為不 可能。而且，樣本含量過大還會增加控制試驗(yàn)觀測條件的難度，有可 能引入非隨機(jī)誤差，給觀測結(jié)果帶來偏性 （bias）。所以在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中 落實(shí)重復(fù)原則的一個重要問題就是如何科學(xué)合理確定樣本含量。 由于 在各對比組例數(shù)相等時進(jìn)行統(tǒng)計(jì)推斷效能最高，因此多數(shù)情況下都是 按各組樣本含量相等來估計(jì)。但在個別情況下，也可能要求各組樣本 含量按一定比例來估計(jì)。 1 與樣本含量估計(jì)

8、有關(guān)的幾個統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù) 精品文庫 歡迎下載 7 在估計(jì)樣本含量之前，首先要對以下幾個統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)加以確定或 作出估計(jì)。 1.1 規(guī)定有專業(yè)意義的差值5，即所比較的兩總體參數(shù)值相差多 大以上才有專業(yè)意義。5是根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康娜藶橐?guī)定的，但必須有一定 專業(yè)依據(jù)。習(xí)慣上把5稱為分辨力或區(qū)分度。5值越小表示對二個 總體參數(shù)差別的區(qū)分度越強(qiáng)，因而所需樣本含量也越大。 1.2 確定作統(tǒng)計(jì)推斷時允許犯I類錯誤（“棄真”的錯誤）的概率 a ,即當(dāng)對比的雙方總體參數(shù)值沒有差到 5。但根據(jù)抽樣觀測結(jié)果錯 誤地得出二者有差別的推斷結(jié)論的可能性， a確定的越小，所需樣本 含量越大。在確定a時還要注意明確是單側(cè)檢驗(yàn)的a ,還是

9、雙側(cè)檢驗(yàn) 的a。在同樣大小的a條件下；雙側(cè)檢驗(yàn)要比單側(cè)檢驗(yàn)需要更大的樣 本含量。 1.3 提出所期望的檢驗(yàn)效能 power,用 1-p表示。B為允許犯H 類錯誤（“取偽”的錯誤）的概率。檢驗(yàn)效能就是推斷結(jié)論不犯H類錯 誤的概率 1-B稱把握度。即當(dāng)對比雙方總體參數(shù)值間差值確實(shí)達(dá)到 5 以上時，根據(jù)抽樣觀測結(jié)果在規(guī)定的a水準(zhǔn)上能正確地作出有差別的 推斷結(jié)論的可能性。 在科研設(shè)計(jì)中常把1-B定為0.90或0.800 一般 來說1-B不宜低于0.75,否則可能出現(xiàn)非真實(shí)的陰性推斷結(jié)論。 1.4 給出總體標(biāo)準(zhǔn)差?；蚩傮w率n的估計(jì)值。它們分別反映計(jì)量 數(shù)據(jù)和計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的變異程度。一般是根據(jù)前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)

10、道作出估 計(jì)。如果沒有前人經(jīng)驗(yàn)或文獻(xiàn)報(bào)道作為依據(jù)， 可通過預(yù)實(shí)驗(yàn)取得樣本 的標(biāo)準(zhǔn)差 S或樣本率 P 分別作為C和n的估計(jì)值。C的估計(jì)值越大， n的估計(jì)值越接精品文庫 歡迎下載 8 近 0.5,所需樣本含量越大。 在對以上統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)作出規(guī)是或估計(jì)的前捉下，就可以根據(jù)不同的 推斷內(nèi)容選用相應(yīng)的公式計(jì)算出所需樣本含量。 由于在同樣的要求和 條件下完全隨機(jī)設(shè)計(jì)(成組設(shè)計(jì))所需樣本含量最大，故一般都要按完 全隨機(jī)設(shè)計(jì)作出樣本含量的估計(jì)。 2 常用的估計(jì)樣本含量的方法 2.1 兩樣本均數(shù)比較時樣本含量估計(jì)方法 (1)兩樣本例數(shù)要求相等時可按下列公式估算每組需觀察的例數(shù) n。 n= 2*( a + B )(

11、T/S A2 (公式 1) 式中3為要求的區(qū)分度，c為總體標(biāo)準(zhǔn)差或其估計(jì)值 S,a、B 分別是對應(yīng)于a和B的 U 值，可由 t 界值表，自由度u -行查出來， a有單側(cè)、雙側(cè)之分，B只取單側(cè)值。 例 1,某醫(yī)師研究一種降低高血脂患者膽固醇藥物的臨床療效， 以安慰劑作對照。事前規(guī)定試驗(yàn)組與對照組相比，平均多降低 0.5 mmol/L 以上，才有推廣應(yīng)用價值。而且由有關(guān)文獻(xiàn)中查到高血脂患 者膽固醇值的標(biāo)準(zhǔn)差為 0.8 mmol/L,若要求犯I類錯誤的的概率不超 過 5%,犯H類錯誤的概率不超過 10%， 且要兩組例數(shù)相等則每組各 需觀察多少例？ 本例 3 = 0.5 mmol/L , c = 0.

12、8 mmol/L, a = 0.05, 3 = 0.10, 1 B = 0.90，查 t 界值表自由度為乂一行得單側(cè) t0.05= 1.645, t0.1 = 精品文庫 歡迎下載 9 1.282，代入公式(1) n= 2*(1.645+1.282) X 0.8/0.5八2 = 44 故要達(dá)到上述要求，兩組至少各需觀察 44 例。 （2）兩樣本例數(shù)要求呈一定比例（n 2/n1= c）時，可按下列公式求出 nl,再按比例求出 n2= c*n1。 n1 = （ a + B） （T/ S F2*（1+C）/C （公式 2） 例 2 對例 1 資料如一切要求都維持不變，但要求試驗(yàn)組與對照 組的例數(shù)呈 2

13、 : 1 比例（即 C = 2）,問兩組各需觀察多少例？ n1 = （1.645+1.282） X 0.8/0.5八2 X （1+2）/2 = 33（例）（對照組所需例 數(shù)） n2 = 2X 33= 66（例）（試驗(yàn)組所需例數(shù)。） 兩組共需觀察 99 例多于兩組例數(shù)相等時達(dá)到同樣要求時兩組所 需觀察的總例數(shù) 2X 44= 88。 2.2 配對設(shè)計(jì)計(jì)量資料樣本含量（對子數(shù)）估計(jì)方法 配對設(shè)計(jì)包括異體配對、自身配對、自身前后配對及交叉設(shè)計(jì)的 自身對照，均可按下列公式進(jìn)行樣本含量估計(jì)。 n= （ a +B ） T d/S A2 （公式 3） 式中S、a、B的含義同前，T d 為每對差值的總體標(biāo)準(zhǔn)差或

14、其 估計(jì)值sd。 例 3 某醫(yī)院采用自身前后配對設(shè)計(jì)方案研究某治療矽肺藥物能 否有效地增加矽肺患者的尿矽排出量。 事前規(guī)定服藥后尿矽排出量平 均增加精品文庫 歡迎下載 10 35.6 mmol/L 以上方能認(rèn)為有效，根據(jù)預(yù)試驗(yàn)得到矽肺患者服 藥后尿矽排出量增加值的標(biāo)準(zhǔn)差 sd= 89.0 mmol/L，現(xiàn)在要求推斷時 犯I類錯誤的概率控制在 0.05 以下（單側(cè)），犯H類錯誤的概率控制在 0.1 以下，問需觀察多少例矽肺病人？ 本例 8 = 35.6 mmol/L, sd= 89.0 mmol/L! a = 0.05, p = 0.10。 1-p= 0.90,單側(cè) t0.05= 1.645,

15、t0.1 = 1.282,代入公式得到。 n= （1.645+1.282） X 89/35.6A2 = 54（例） 故可認(rèn)為如該藥確實(shí)能達(dá)到平均增加尿矽排出量在 35.6 mmol/L 以上，則只需觀察 54 例病人就能有 90%的把握，按照a = 0.05 的檢 驗(yàn)水準(zhǔn)得出該藥有增加矽肺病人尿矽作用的正確結(jié)論。 2.3 樣本均數(shù)與總體均數(shù)比較時樣本含量估計(jì)方法 可按下式估算所需樣本含量 n。 n= （ a + p /8 A2 （公式 4） 例 4 已知血吸蟲病人血紅蛋白平均含量為 90g/L ,標(biāo)準(zhǔn)差為 25g/L,現(xiàn)欲觀察咲喃丙胺治療后能否使血紅蛋白增加，事先規(guī)定血 紅蛋白增加 10g/L 以上才能認(rèn)為有效，推斷結(jié)論犯I類錯誤的概率a （雙側(cè)）不得超過