樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療 醫(yī)學(xué)論文

1、    樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療 醫(yī)學(xué)論文              【摘要】  樹突狀細(xì)胞（DC）與腫瘤的發(fā)生 發(fā)展 有一定的關(guān)系，在這個(gè)方面最引人注目的 研究 工作是 應(yīng)用 抗原或抗原多肽在體外沖擊致敏DC，然后將之回輸或免疫接種至荷瘤宿主，進(jìn)行免疫 治療 。隨著DC對(duì)腫瘤抗原處理、遞呈及識(shí)別的分子基礎(chǔ)以及DC作用機(jī)制的進(jìn)一步闡明，推動(dòng)了以DC為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療的發(fā)展。DC抗腫瘤疫苗具有很好的臨床應(yīng)用前景。 本文由中

2、國論文范文收集整理?！娟P(guān)鍵詞】  樹突狀細(xì)胞；腫瘤免疫治療    樹突狀細(xì)胞（Dendritic cells，DC）是 目前 發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)大的抗原提呈細(xì)胞，它能激活初始型T細(xì)胞,激發(fā)初始免疫應(yīng)答，在體內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的免疫監(jiān)視功能。DC與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有一定的關(guān)系，不同的腫瘤免疫存在腫瘤相關(guān)抗原，若腫瘤患者體內(nèi)DC功能缺陷,不能有效遞呈腫瘤抗原，則導(dǎo)致免疫無能或免疫耐受，使腫瘤得以發(fā)生發(fā)展。在這個(gè)方面最引人注目的研究工作是應(yīng)用抗原或抗原多肽在體外沖擊致敏DC，然后將之回輸或免疫接種至荷瘤宿主進(jìn)行免疫治療。DC疫苗在眾多的動(dòng)物腫瘤模型的治療中取得了顯著的效果，

3、應(yīng)用此 方法 對(duì)DC進(jìn)行腫瘤抗原修飾可以解決因DC功能缺陷造成的腫瘤免疫逃逸，而使用何種腫瘤抗原及如何將腫瘤抗原在體外與DC結(jié)合，則成了應(yīng)用DC瘤苗進(jìn)行免疫治療的關(guān)鍵。1  臨床用DC的來源及誘導(dǎo)分化方法DC在體內(nèi)外分布廣泛，普遍存在于除腦組織外的各種組織中，但其數(shù)量極少，在血液中僅占單核細(xì)胞總數(shù)的0.5%1.0%，在淋巴器官中雖然數(shù)量較多，但難以收集，而且由于分離出的DC具有異質(zhì)性，難以滿足對(duì)DC的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用需要。因此，必須進(jìn)行DC體外培養(yǎng)，誘導(dǎo)分化獲取大量的DC以滿足對(duì)DC臨床治療的需要。目前體外獲取人DC的常用方法包括：（1）以外周血直接分離獲得DC；（2） 來源于外周

4、血、臍血或骨髓的CD34+細(xì)胞體外+GM?GCF和TNF?的培養(yǎng)條件下獲取DC；C?kit配體可提高DC的產(chǎn)量，肝細(xì)胞生長因子（HGF）和PMA也是有效的DC分化擴(kuò)增激活因子；（3） 單核細(xì)胞誘導(dǎo)分化擴(kuò)增。Garderet等 總結(jié) 了外周血單核細(xì)胞體外誘導(dǎo)擴(kuò)增DC的基本過程，包括用白細(xì)胞提取法收集外周血單核細(xì)胞，淘選法分離單核細(xì)胞，人血清培養(yǎng)液（含患者自體血清或AB血清）或無血清培養(yǎng)液加GM?GSF加IL?4與單核細(xì)胞共同培養(yǎng)。另一種方法就是從臍血單核細(xì)胞誘導(dǎo)擴(kuò)增DC，培養(yǎng)條件與外周血單核細(xì)胞誘導(dǎo)DC相同。來源于外周血的CD14+單核細(xì)胞DC與來源于CD34+細(xì)胞的DC在形態(tài)、表型、抗原提呈方

5、面基本相似。但前者與后者相比更多的處于成熟階段，在激活腫瘤特異性的CTL能力上，后者可能更強(qiáng)一些。到目前為止，大多數(shù)研究應(yīng)用單核細(xì)胞起源的DC（MoDC），在體外使大量的單核細(xì)胞分化為DC，雖然需要外源性細(xì)胞因子刺激和較長的培養(yǎng)時(shí)間，但是因其具有產(chǎn)量大、純度高、易獲得等優(yōu)點(diǎn)，能滿足實(shí)驗(yàn)和臨床研究的需要。2  負(fù)載DC常用的方法2.1  腫瘤特異抗原修飾的DC 由于使用已知的腫瘤抗原多肽，可以避免不必要的免疫刺激。用前列腺特異性膜抗原致敏的DC治療對(duì)激素治療不再有效的前列腺癌患者，以NPCP標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估，30%的病人產(chǎn)生了部分免疫應(yīng)答。血清前列腺特異性抗原和以前可測(cè)知的

6、損害下降了50%，并且無副作用產(chǎn)生。2.2  腫瘤相關(guān)抗原（TAA）修飾的DC 這些TAA 包括MAGE?1，MAGE?3，MUCI，Her?2/neu，CEA，Melan/MART等。晚期前列腺癌，惡性黑色素瘤及表達(dá)CEA的實(shí)體腫瘤患者采用相應(yīng)抗原刺激DC，均取得了較好的效果。2.3  腫瘤特異性表位肽修飾的DC 采用特異性表位肽由于其純度較高，濃度較大， 可以激發(fā)較強(qiáng)的免疫反應(yīng)，且抗原單純，無誘發(fā)自身免疫反應(yīng)之憂，但不利之處在于其受MHC的限制,絕大多數(shù)腫瘤的特異性 抗原表位仍是未知的。因此，這種方法僅見在B細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及黑色素瘤等腫瘤抗

7、原表位肽比較明確的患者中使用。第1期樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療  吳志剛2.4  全腫瘤抗原修飾的DC 由于只有一部分腫瘤的腫瘤相關(guān)抗原或腫瘤特異性抗原已知，大部分腫瘤尚未明確，無需明確腫瘤抗原，因而將整個(gè)腫瘤細(xì)胞作為抗原來源，諸如將DC與腫瘤裂解物或提取物、凋亡或壞死的細(xì)胞共培養(yǎng)，或?qū)C與腫瘤細(xì)胞融合。將腫瘤細(xì)胞與DC融合，可以獲得既具有DC特殊功能又表達(dá)腫瘤抗原的雜合體，這種雜合體細(xì)胞表達(dá)MHC?I，MHC?II抗原，協(xié)同刺激分子以及DC特異性或腫瘤細(xì)胞表面分子輸注以后可以產(chǎn)生抗瘤作用。自體腫瘤細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞融合制備的雜交細(xì)胞，在體內(nèi)外均可以激發(fā)CD4

8、+和CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。此方法應(yīng)用困難，因?yàn)殡y于獲得高純度并處于增殖狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞。2.5  腫瘤抗原基因轉(zhuǎn)染構(gòu)建DC 采用轉(zhuǎn)基因手段以某些功能修飾DC，使其在DC中表達(dá)，激發(fā)特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。將編碼腫瘤抗原的DNA和RNA分子轉(zhuǎn)入DC，可提供較大范圍的抗原表位遞呈，并且增加了MHC?I和MHC?II分子遞呈抗原肽的能力，HLA限制性的抗原選擇也可被避免，而且腫瘤抗原編碼基因?qū)隓C后能在DC內(nèi)持續(xù)表達(dá)腫瘤抗原，可以克服由于DC上抗原?MHC復(fù)合物解離或細(xì)胞MHC分子降解對(duì)其誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫應(yīng)答產(chǎn)生的不利 影響 。用差異篩選等方法獲得腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)的腫瘤mRNA，再用于刺激DC，同時(shí)也可將差異篩選獲得的腫瘤特異性表達(dá)mRNA的導(dǎo)入DC，用于腫瘤的免疫治療，這樣可以避免自身抗原誘發(fā)自身免疫性疾病，又可誘導(dǎo)強(qiáng)烈特異抗腫瘤免疫反應(yīng)，但目前這種技術(shù)要求較高，非特異性影響因素較多，操作復(fù)雜。 關(guān)鍵詞:治療,免疫,腫瘤,細(xì)胞,DC,抗原,醫(yī)學(xué)論文,樹突狀細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療 內(nèi)容摘要:【摘要】 樹突狀細(xì)胞（DC）與腫瘤