抗高血壓藥物的重新評價和選用

1、抗高血壓藥物的重新評價和選用    近45年來抗高血壓藥的研究和臨床應(yīng)用取得驚人的發(fā)展。記得筆者自1956年開始工作時，抗高血壓藥(降壓藥)園地可以說是一片空白，每天眼睜睜地看著一些高血壓病人血壓不斷升高，發(fā)生腦出血、腎衰竭、心力衰竭、高血壓危象而死亡，醫(yī)護人員感到十分痛苦，但無能為力。自1957年噻嗪類利尿劑用于降壓后，1960年之后受體阻滯劑也用于降壓治療，20世紀70年代、80年代鈣離子通道阻滯劑(CCBs)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)和受體阻滯劑相繼問世并用于抗高血壓治療，到20世紀90年代血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)被開發(fā)。如今抗

2、高血壓藥園地可以說是百花齊放，抗高血壓藥品種有六七種之多，不同的制劑有幾百種。Gavras曾說過“50年代前我們苦于沒有一種有效的降壓藥，當前我們又苦于不知如何從眾多的降壓藥中選擇最適宜的藥物”。事實確實是這樣。臨床醫(yī)生面對大量的抗高血壓藥臨床試驗結(jié)果，令人眼花繚亂的藥物宣傳廣告，如何選擇最適宜的降壓藥，是一個頗費思考的問題。近30年來，有關(guān)抗高血壓藥的隨機臨床試驗結(jié)果不斷公布，其中多數(shù)試驗是某種降壓藥與安慰劑對比，也有一些試驗是降壓藥之間療效對比，其中規(guī)模最大的是美國2002年12月公布的ALLHAT，該試驗觀察高血壓病例數(shù)達40 000人，觀察時間達5年之久1。在ALLHAT基礎(chǔ)上，200

3、3年美國發(fā)表了JNC7(高血壓預(yù)防、查測、評估和治療聯(lián)合委員會第7次報告)，同年歐洲高血壓學會發(fā)表了治療指南，2004年2月國際高血壓學會(WHO/ISH)公布了治療指南的修訂。本文綜合新近有關(guān)文獻對降壓藥的評價和使用作扼要的介紹。1 降壓藥使用的原則1.1 降壓藥應(yīng)用指征 歐洲治療指南和WHO/ISH根據(jù)血壓水平，有無心血管危險因子、靶器官損害等，將高血壓患者分為低、中、高和極高度危險，然后根據(jù)不同分級決定是否采用藥物治療及如何采用藥物治療。WHO/ISH關(guān)于高血壓危險度的分層已被我國教科書采納，在此不再重復(fù)。這種分類方法全面、細致，比較合理，但缺點是比較繁瑣，操作起來有些困難，特別在門診。

4、JNC7不注重總心血管危險的計算和量化，但在強治療指征(compelling indication)中也有所體現(xiàn)。JNC7規(guī)定收縮壓120139mm Hg，舒張壓8089mm Hg為前高血壓或高血壓前期，屬于此期的“患者”應(yīng)調(diào)整生活方式(如減輕體重、參加體力活動、限制飲酒和鈉鹽攝入等)，促進健康，預(yù)防心血管病的發(fā)生。高于高血壓前期高限的患者，除調(diào)整生活方式外，應(yīng)考慮采用降壓藥。對于合并糖尿病、腎功能不全或心力衰竭者，降壓藥應(yīng)用指征更應(yīng)放寬2。不論歐洲治療指南或是JNC7對降壓藥的應(yīng)用指征均不限定于血壓140/90 mm Hg。1.2 降壓目標水平 1998年以前，人們普遍認為降壓治療存在J曲線

5、現(xiàn)象，即舒張壓8590mm Hg時病死率最低，當舒張壓<85mm Hg時病死率又呈上升趨勢。HOT(1998年)顯示，血壓降至138/83mm Hg時能最大限度降低心血管事件的發(fā)生率，舒張壓降至83mm Hg以下同樣安全。目前認為降壓治療的目標血壓為<140/90mm Hg，合并糖尿病、腎功能不全者應(yīng)<130/80mm Hg。單純收縮期高血壓收縮壓降至140mm Hg非常困難，但至少應(yīng)<160mm Hg，保持舒張壓不<75mm Hg，以保證冠脈灌注。1.3 降壓藥使用的步驟和方法 一般都主張選用一種降壓藥，如無效再加用第2種或第3種藥物，如果治療開始患者血壓高于目

6、標血壓20/10mm Hg，也可以采用兩種降壓藥合用。使用一種降壓藥用至過大劑量是不適宜的，因為這可能增加藥物的不良反應(yīng)使患者不易耐受。由一種降壓藥換用另一種降壓藥的做法也是不推薦的，除非藥物完全無效或出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。多項臨床試驗表明，2/3以上的患者必須采用兩種藥物或多種藥物并用才能達到目標血壓。2 降壓藥的評價和選用2.1 噻嗪類利尿劑 噻嗪類利尿劑用于降壓治療已有40余年的歷史，一系列的隨機雙盲臨床試驗肯定了它的療效及安全性，JNC一直將噻嗪類利尿劑作為一線降壓藥，新近JNC7再次肯定噻嗪類利尿劑一線降壓藥的地位。211 作用機制：噻嗪類利尿劑抑制遠曲小管對Na+、CI-和水的重吸收

7、，短程應(yīng)用由于排鈉利尿作用使細胞外液及血容量減少，心排血量減少，導(dǎo)致血壓降低;長期應(yīng)用血容量和心排血量逐漸恢復(fù)正常，但由于周圍血管阻力降低，血壓仍然降低。周圍血管阻力減低的機制可能由于小動脈平滑肌細胞內(nèi)的低鈉，通過Na+Ca2+交換機制使細胞內(nèi)鈣含量減少，因而小動脈平滑肌張力降低。由于噻嗪類利尿劑使血容量減少，腎灌注減少，導(dǎo)致腎素血管緊張素和醛固酮分泌增多，這樣可部分抵消噻嗪類利尿劑的降低作用，阻滯劑、ACEI或ARB均能對抗此種作用。因此，噻嗪類利尿劑與上述藥物合用是合理的。212 療效及安全性：噻嗪類利尿劑單用可使50%高血壓患者達到目標血壓，與ACEI、ARB或CCB等合用，80%患者可

8、達到目標血壓，對老年人、收縮期高血壓療效特別明顯。1995年以前的文獻主要是評估噻嗪類利尿劑和阻滯劑的降壓療效(與安慰劑對比)。17組設(shè)有對照組的隨機臨床試驗顯示，單用噻嗪類利尿劑或噻嗪類利尿劑+阻滯劑可使充血性心力衰竭發(fā)生率降低52%，腦卒中發(fā)生率和病死率降低38%，心室肥厚發(fā)生率降低35%，心血管病死率降低21%，冠心病發(fā)病率降低16%。HDFP試驗顯示，噻嗪類利尿劑可使卒中病死率降低45%，冠心病病死率降低20%。SHEP試驗顯示了同樣的結(jié)果：噻嗪類利尿劑(必要時加用阻滯劑)可使心力衰竭發(fā)病率降低54%，心肌梗死發(fā)病率降低30%，腦卒中發(fā)病率降低37%，短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)發(fā)病率降

9、低25%。ALLHAT比較了氯噻酮(噻嗪類利尿劑)、氨氯地平(CCB)和賴諾普利(ACEI)的降壓作用。為了達到目標血壓，采用利血平、可樂寧、阻滯劑或肼屈嗪作為二線、三線藥物。5年的觀察結(jié)果顯示，在降低第一終點(致命性和不致命性冠心病)和第二終點(總死亡率、致命性和不致命性腦卒中、心血管病的綜合)方面，三類藥物并無明顯差別。與賴諾普利組比較，噻嗪類利尿劑組心衰和腦卒中發(fā)病率稍低一些;與氨氯地平組比較，噻嗪類利尿劑組嚴重心衰導(dǎo)致死亡和住院人數(shù)稍少一些。噻嗪類利尿劑可對代謝產(chǎn)生一些影響，有人認為可能抵消其有利的降壓作用，這主要與用量有關(guān)。早期氫氯噻嗪(雙氫克尿塞)用量為25mg，每日2次或更大，不良反應(yīng)較多，當前用量控制在12525mg/d，不良反應(yīng)十分輕微(見表1)。兩組大規(guī)模的雙盲臨床試驗顯示，服用噻嗪類利尿劑因不良