急性淋巴細(xì)胞白血病治療現(xiàn)狀

1、急性淋巴細(xì)胞白血病治療現(xiàn)狀         【摘要】  急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一組異質(zhì)性疾病，采用現(xiàn)代治療策略，成人ALL初治完全緩解率已顯著提高，但預(yù)后仍不理想。ALL患者可能的高危因素的確定，有助于預(yù)測(cè)治療結(jié)局并指導(dǎo)整體治療策略的制訂。聯(lián)合化療結(jié)合造血干細(xì)胞移植，單克隆抗體及分子靶向治療有望進(jìn)一步改善ALL療效。 【關(guān)鍵詞】  急性淋巴細(xì)胞白血病；預(yù)后因素；治療；成人   急性淋巴細(xì)胞白血?。?acute lymphoblastic leukemia, ALL）是

2、一組生物學(xué)及預(yù)后不同的異質(zhì)性疾病。近20年來(lái)隨診斷技術(shù)（特別是分子生物學(xué)技術(shù)）的提高，臨床上根據(jù)細(xì)胞表型和遺傳學(xué)特征做出診斷,識(shí)別預(yù)后不同的亞型；通過(guò)對(duì)臨床預(yù)后因素判斷認(rèn)識(shí)的提高和化療方案的改進(jìn)，使ALL治療效果得以穩(wěn)步改善；根據(jù)其危險(xiǎn)度調(diào)整治療策略,使治療更加個(gè)體化和高效低毒。ALL治療進(jìn)展主要體現(xiàn)在臨床預(yù)后因素判斷認(rèn)識(shí)的提高和化療方案的改進(jìn)。1  預(yù)示臨床預(yù)后的因素   早年主要根據(jù)回顧性研究資料，觀察生物學(xué)指標(biāo)和臨床特征來(lái)預(yù)測(cè)臨床預(yù)后。近20年，隨分子生物學(xué)研究發(fā)展和治療方法改進(jìn)，部分評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)已取消，如男性患者預(yù)后不良的觀點(diǎn)已被*。目前對(duì)預(yù)示臨床預(yù)后的

3、因素有了更全面的了解，特別是從臨床特征、細(xì)胞遺傳學(xué)、免疫表型和基因表達(dá)方面指標(biāo)的研究。   1.1  臨床特征  早在20世紀(jì)80年代就觀察發(fā)現(xiàn)成人年齡愈大、白血病細(xì)胞計(jì)數(shù)愈高，則預(yù)后越差。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，老年ALL患者其白血病細(xì)胞具有不同于年輕患者的一些生物學(xué)特征,如：CD34和經(jīng)典多藥耐藥蛋白P糖蛋白（P-gp）常高表達(dá)。最重要的是細(xì)胞遺傳學(xué)特征不同,t（9;22）異常患者比例高達(dá)35%50%,其白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感性減低,易出現(xiàn)耐藥。60歲以上患者誘導(dǎo)化療完全緩解（CR）率僅35%55%,中位生存期314個(gè)月。初診時(shí)高白細(xì)胞計(jì)數(shù) T-ALL10

4、0×109/L,B-ALL30×109/L的患者預(yù)后不良1。   1.2  白血病細(xì)胞遺傳學(xué)  白血病細(xì)胞的原發(fā)性遺傳學(xué)異常對(duì)預(yù)后有著重要意義。在前B-ALL中，超二倍體（每個(gè)白血病細(xì)胞含大于50條染色體）和攜帶TEL-AML 1融合基因的t（12;21）提示預(yù)后良好，這些類型占兒童病例的50%，但占成人病例的10% ；亞二倍體（每個(gè)白血病細(xì)胞少于45條染色體）出現(xiàn)在不到2%的兒童或成人病例中，提示預(yù)后不良；低亞二倍體（33至39條染色體）或近單倍體（23至29條染色體）亞型預(yù)后更差。此外，t（4；11）易位形成的MLL-AF4融合基

5、因及t（9；22）易位形成的BCR-ABL融合基因也提示預(yù)后不佳。MLL-AF4融合基因在約50%的嬰兒病例、2%的兒童病例及5%6%的成人病例中出現(xiàn)?；颊吣挲g越大，BCR-ABL融合基因出現(xiàn)率愈高：在兒童病例中占3%、成人病例中占20%、大于50歲的老年病例中陽(yáng)性率超過(guò)50%2。   1.3  免疫表型特征  Vitale等3對(duì)成人T-ALL患者進(jìn)行了分析,其中pro-T、pre-T、cortical-T、mature-T-ALL患者分別占4%、47%、39%和10%,結(jié)果表明cortical-T和mature-T患者CR率（91%）顯著高于pro-T

6、和pre-T-ALL患者（56%）。此外,CD34陽(yáng)性患者CR率顯著低于陰性患者（54% vs 84%,P=0.009）。因此,原始細(xì)胞處于早期階段（pro-T、pre-T-ALL）及伴有造血干、祖細(xì)胞抗原CD34表達(dá)是成人T-ALL難治的高危因素。最近,Gleissner等4在2408例B-ALL中發(fā)現(xiàn)70例（2.2%） CD10陰性的pre-B-ALL,其中82%的患者M(jìn)LL-AF4融合基因或MLL基因重排陽(yáng)性,盡管這類患者CR率可達(dá)83%,但緩解期僅為141天。   1.4  整體基因表達(dá)模式  整體基因表達(dá)譜能夠從新的層面顯示ALL的病理特征并且

7、識(shí)別新的治療靶位。幾項(xiàng)研究已證實(shí)某些特殊亞型白血病擁有特異的基因表達(dá)模式。Tafuri等5評(píng)價(jià)了多藥耐藥（MDR1）基因MDR1表達(dá)對(duì)成人ALL治療結(jié)局的影響。認(rèn)為MDR1可能僅為成人ALL難治的高危因素而與復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。Chiaretti等6通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),高表達(dá)白細(xì)胞介素-8（IL-8）基因在難治性T-ALL有高表達(dá)。LALA-94（法國(guó)成人ALL臨床試驗(yàn)協(xié)作組）研究7發(fā)現(xiàn)HOX11L2或SIL-TAL1陽(yáng)性的患者復(fù)發(fā)率較其他患者高（83%、82% vs 48%;P=0.05）。關(guān)于基因修飾，Roman-Gomez等8發(fā)現(xiàn)癌癥相關(guān)基因（CDH1,p73,p16,p15,p57,NES-1,DKK

8、-3,CDH13,p14,TMS-1,APAF-1,DAPK,PARKIN,LATS-1,PTEN）的啟動(dòng)子超甲基化是影響ALL患者長(zhǎng)期生存的高危因素。蛋白ZAP-70是Syk蛋白家族的成員。有研究9發(fā)現(xiàn)ZAP-70的表達(dá)與ALL的復(fù)發(fā)相關(guān),并且在T-ALL、E2A/PBX1陽(yáng)性的B-ALL及pre-B中均有ZAP-70高表達(dá)（P0.0001）。   1.5  治療的早期反應(yīng)  對(duì)治療的反應(yīng)反映了白血病細(xì)胞的遺傳學(xué)和宿主的藥代動(dòng)力學(xué)及藥物遺傳學(xué)，其預(yù)后意義比目前任何生物學(xué)或臨床特征更強(qiáng)。在初期誘導(dǎo)緩解治療中、末期微小殘留?。∕RD）水平小于0.01%的患

9、者預(yù)后極佳相反，誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束時(shí)MRD達(dá)1%以上、或在隨后治療期MRD達(dá)0.1%以上的病人則非常容易復(fù)發(fā)2。2  治療策略   近20年來(lái)隨診斷技術(shù)及對(duì)預(yù)后因素認(rèn)識(shí)的提高，導(dǎo)致治療方案依其表型、基因型和危險(xiǎn)度而制訂。各類型白血病患者，特異性治療方案有所不同，均強(qiáng)調(diào)誘導(dǎo)緩解治療后給予強(qiáng)化治療和維持治療，以消除殘留的白血病。大大改善了病人的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)了生存期。20世紀(jì)50年代前ALL患者僅能存活數(shù)月，70年代單劑化療使ALL存活率為20%，80年代采用多藥聯(lián)合及顱腦預(yù)防性照射使ALL存活率達(dá)50%。目前兒童pre-B-ALL完全緩解（CR）率98，5年長(zhǎng)期無(wú)病生

10、存（EFS）率達(dá)80。但成人（15歲）臨床療效不及兒童，CR率7090，EFS僅為3040。目前主要的治療策略如下。   2.1  化療            2.2  造血干細(xì)胞移植（HSCT）   2.3  分子靶向治療  分子技術(shù)的發(fā)展促使與ALL發(fā)病機(jī)理相關(guān)的基因得以發(fā)現(xiàn),從而促進(jìn)了針對(duì)這些基因及其表達(dá)蛋白的分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)。   雖然近年對(duì)ALL治療的研究取得了一些進(jìn)展，但成人ALL預(yù)

11、后仍不理想，長(zhǎng)期生存率仍較低，大多數(shù)患者死于難治/復(fù)發(fā)。ALL的治療策略中強(qiáng)調(diào)年齡分層和免疫亞型,其背景是白血病分子生物學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)上的差異。老年患者應(yīng)注意白血病分子生物學(xué)以及個(gè)體狀況的差異,使治療更加個(gè)體化和高效低毒。ALL治療的前景依賴于從分子水平上揭示發(fā)病機(jī)理和闡明宿主藥物遺傳學(xué)因素?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】  1 Rowe JM, Buck J, Burnett AK, et al. Induction therapy for adults with acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 patients fro

12、m the international ALL trial: MRC UKALL /ECOG E2993 . Blood, 2005，106（12）: 3760-3767.2 張寒，郜慧芳.急性淋巴細(xì)胞白血病的治療國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志，2006,29（4）：365-370.3 Vitale A, Guarini A, Ariola C, et al. Adult T-cell acute lymphoblastic leukemia: biologic profile at presentation and correlation with response to induction trea

13、tment in patients enrolled in the GIMEMA LAL 0496 protocol. Blood, 2006,107（2）: 473-479.4 Gleissner B, Goekbuget N, Rieder H, et al. CD10-pre-B acute lymphoblastic leukemia （ALL） is a distinct high-risk subgroup of adult ALL associated with a high frequency of MLL aberrations:results of the German M

14、ulticenter Trials for Adult ALL（GMALL）.Blood, 2005, 106（13）:4054-4056.5 Tafuri A, Gregorj C, Petrucci MT, et al. MDR1 protein expression is an independent predictor of complete remission in newly diagnosed adult acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2002, 100（3）: 974-981.6 Chiaretti S, Li X, Gentlema

15、n R, et al. Gene expression profile of adult T-cell acute lymphocytic leukemia identifies distinct subsets of patients with different response to therapy and survival. Blood,2004, 103（7）: 2771-2778.7 Asnafi V, Buzyn A, Thomas X, et al. Impact of TCR status and genotype on outcome in adult T-cell acu

16、te lymphoblastic leukemia: a LALA-94 study. Blood, 2005, 105（8）: 3072-3078.8 Roman-Gomez J, Jimenez-Velasco A, Castillejo JA. Promoter hypermethylation of cancer-related genes: a strong independent prognostic factor in acute lymphoblastic leukemia. Blood, 2004,104（8）: 2492-2498.9 Chiaretti S, Guarin

17、i A, De Propris MS, et al. ZAP-70 expression in acute lymphoblastic leukemia: association with the E2A/PBX1 re-arrangement and the pre-B stage of differentiation, and prognostic implications. Blood, 2006,107（1）:197-204.10 Litzow MR. The therapy of relapsed acute leukemia in adults.Blood Rev,2004,18（

18、1）:39-63.11 Kantarjian H, Thomas D, O Brien S, et al. Long-term follow-up results of hyperfractionated cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone （Hyper-CVAD）, a dose-intensive regimen, in adult acute lymphocytic leukemia. Cancer, 2004,101（12）:2788-2801.12 Kantarjian H, Gandhi V, Cortes J, et al. Phase 2 clinical and pharmacologic study of clofarabine in patients with refractory or relapsed acute leukemia. Blood,2003, 102（7）: 2379-2386.13 Russo D, Piccaluga PP, Michieli M, et al. Liposoma