福沙吡坦文獻(xiàn)綜述

1、以Aprepitant合成Fosaprepitant文獻(xiàn)總結(jié)Drugfuture藥物合成數(shù)據(jù)庫(kù)阿瑞吡坦和 TBPP，NAHMDS在THF中合成二苯芐基福沙吡坦，然后通過加氫催化去掉二芐基，在甲醇和水中于N-methyl-D-glucamine生成所要的福沙吡坦。WO2011/045817A2Process for the prepration of fosaprepitant ,intermediate and pharmaceutical acceptable salt thereof以前的報(bào)道合成磷酸化的阿瑞吡坦一般使用危險(xiǎn)易燃的NAHMDS，正丁基鋰二異丙基氨基鋰等，在低溫?zé)o水無氧等條件

2、下來做的。本專利采用了一個(gè)更新穎高效地方法，在LIOH，NAOH,KOH,DBU,DBN。DMSO,DMF,NMP等溶劑中在室溫下合成FORMULA,又更高的產(chǎn)率，并且避免了低溫反應(yīng)。操作：0.4g(0.93mmol)LIOH.H2O在室溫下加入到10MLDMSO中，攪拌。1.0g（1.87mmol）阿瑞吡坦加到上述溶液中，攪拌半個(gè)小時(shí)，直到澄清。1.1g(2.04mmol)tetra-benzyl pyrophosphate,加到澄清溶液中，室溫?cái)嚢璋雮€(gè)小時(shí)，HPLC檢測(cè)，阿瑞吡坦含量小于0.5%視為反應(yīng)結(jié)束。冷卻到十度左右，加入20ml水，攪拌五分鐘，再加入DCM10ml,攪拌，后靜止分層

3、。用水和飽和碳酸氫鈉各洗兩次，干燥，濃縮，蒸干得到黃色油狀物1.26g,產(chǎn)率85%。再不同的溶劑和堿的條件下產(chǎn)率如圖所示：在DMSO中， 反應(yīng)終點(diǎn)阿瑞吡坦含量指標(biāo) 產(chǎn)率LIOH.H2O 小于0.5% 85% NAOH 小于20% 83.5% KOH 小于20% 82% 在NMP中，LIOH.H2O 小于1% 85%在DMF中 LIOH.H2O 小于1% 87.4% 在DMF和DBU中LIOH.H2O 小于1% 85%在DBU和DBN中LIOH.H2O 小于1% 85.4%操作2.0g（2.51mmol）磷酸阿瑞吡坦在25度下溶解于甲醇中，加入0.79g(1.25mmol;)氨基甲酸，0.4g

4、pd/C，攪拌，加熱到四十?dāng)z氏度，反應(yīng)到所投料剩余小于0.5%時(shí)視為反應(yīng)停止，過濾，用甲醇洗滌濾渣。濾液再攪拌狀態(tài)下加入N甲基葡氨，25度攪拌半個(gè)小時(shí)做鹽。然后濃縮蒸干，所得油狀物溶解在甲醇中，慢慢滴加異丙醇，過濾，用IPA洗滌，真空干燥，的粗品，產(chǎn)率72%.WO2010018595A2Fosaprepitant dimeglumine intermediate neutral fosaprepitant and amorphous fosaprepitant dimeglumine and processes for their preprations雙芐基福沙吡坦的制備250ml THF,

5、10阿瑞吡坦，14gTBPP，降溫到零下20度后，加入47ml溶解于THF中濃度為1M的NAHMDS，攪拌三個(gè)小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后用250ml飽和NAHCO3卒滅反應(yīng)，加入250ml異丙醚，攪拌15分鐘，分層后，有機(jī)相相250ml0.5M的KHSO4洗滌，然后有幾層再用250ML飽和碳酸氫鈉洗滌，最后用純水洗滌。干燥，真空蒸干，所的固體用EA溶解直澄清，加入100ML環(huán)己烷，擠出固體，過濾，烘干后得到10g固體。HPLC:93.74%單芐雜志：1.39% aprepitant:1.0% unknow:3.83%單芐雜zhi結(jié)構(gòu)式如下：福沙吡坦二甲葡氨的制備200mlMEOH,20g二芐基福沙吡坦，6Gn-me-d-gluamine,攪拌溶解，然后加入2gPd/c，然后H2通大約60分鐘，HPLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，20mlMEOH洗滌濾渣，然后真空蒸干，再用100ml甲醇溶解，加入200mlIPA擠料。過濾烘干，得到粗品8.2gHPLC:94.5%福沙吡坦二甲葡氨的精制將上步所得到的粗品用100mlMEOH溶解，攪拌半小時(shí)后，在無水無氧下加入到300ml丙酮中，慢慢加入，保溫25度。攪拌半個(gè)小時(shí)，過濾，丙酮洗固體，干燥，得到精品8.0gHPLC：99.76% aprepi