科普精準(zhǔn)醫(yī)療與遺傳基因檢測的行業(yè)分析上

1、【科普】精準(zhǔn)醫(yī)療與遺傳基因檢測的行業(yè)分析（上）移動醫(yī)療時訊2015-05-07 14:41:18閱讀(214)評論(0)聲明：本文由入駐搜狐公眾平臺的作者撰寫，除搜狐官方賬號外，觀點(diǎn)僅代表作者本人，不代表搜狐立場。舉報作者：陳遵秋 陳漪伊編者按：伴隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的提出，本已熱門的遺傳基因檢測被越來越多的人提及并關(guān)注。自2003年第一個人類基因被測序后（當(dāng)時花費(fèi)為30億美元），由于技術(shù)的更新，費(fèi)用的降低，和基因相關(guān)的檢測技術(shù)及服務(wù)開始大量涌現(xiàn)。現(xiàn)如今，已經(jīng)有上千種的疾病使用到了遺傳基因檢測 ( Centers for Disease Control and Prevention, 2015)。目前

2、已登記有26,000個實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目涵蓋了5,400種狀況和3,700種基因 (NCBI, 2015)。而一個全基因組測序只需6995美元(Skirton, Jackson, Goldsmith, & Connor, 2013)，專門針對個體消費(fèi)者的遺傳基因檢測只需99美元。一份由United Health Group發(fā)布的市場報告(UnitedHealth, 2012)顯示，遺傳基因檢測是實(shí)驗(yàn)室檢測市場中發(fā)展最快的一分支，全美在此上的開支為50億美元，預(yù)計到2021年，可達(dá)到150億至250億美元。面對這熱火朝天的場面，究竟什么是遺傳基因檢測？有哪些不同種類，能對健康治療起什么幫助作

3、用？數(shù)據(jù)分析在其中的角色是什么？在全民參與健康保險的變革時代，美國保險業(yè)對遺傳基因檢測又是怎么對待？現(xiàn)階段，大眾又是如何看待此類檢測的？本文作者陳氏夫婦為生物醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析行業(yè)的頂尖專業(yè)人士，在美國從事相關(guān)的理論模型構(gòu)建與實(shí)戰(zhàn)研究多年，現(xiàn)在從專業(yè)角度對此相關(guān)概念進(jìn)行闡述，即使資本市場對此概念火熱追捧，但也沒有多少人真正明了這些基本理論和實(shí)際的應(yīng)用。不過期望能促進(jìn)有興趣者對此深入了解，更希望拋磚引玉，能有更多的專業(yè)人士進(jìn)一步闡述和探討，也就達(dá)到目的了。一、什么是遺傳基因檢測遺傳基因檢測（genetic and genomic testing）是使用實(shí)驗(yàn)室方法來看從你父母那兒遺傳得來的DNA指令：

4、即你的基因。它可以用來確定健康問題上增加的風(fēng)險，選擇治療，或者評估對治療的反應(yīng)。遺傳檢測(Genetic testing)通常使用于遺傳性疾病方面，用以檢測某些與特定疾病發(fā)生相關(guān)聯(lián)的基因（易感基因），進(jìn)而判斷患上此疾病的風(fēng)險系數(shù)。比如，眾所周知，一個變異的BRCA1 或 BRCA2基因的存在，會增加本人得乳腺癌或卵巢癌的風(fēng)險。而基因檢測(Genomic testing) 通常只涉及到癌癥腫瘤本身。它主要用于給病患和醫(yī)生提供關(guān)于某個特定癌癥腫瘤的具體信息：比如，對于某些腫瘤需要加大治療力度；而對于“表現(xiàn)溫和”的腫瘤，可以選擇比較溫和妥當(dāng)?shù)闹委煼绞?。進(jìn)而還引出了兩個熱詞，腫瘤靶向治療和個體化治療，

5、喬布斯患有胰腺癌（惡性程度最高的一種癌癥）就是綜合采用了各種方法，延續(xù)了9年生命，并且生活質(zhì)量較好。本文采用的定義是前者，即遺傳檢測，但基因是檢測中的一個必不可少的組成部分，所以籠統(tǒng)稱為遺傳基因檢測(genetic and genomic test),但不牽扯后者的定義和內(nèi)容。二、遺傳基因檢測的種類和效用那么，現(xiàn)在究竟有哪些類型的遺傳基因檢測？它們各自的服務(wù)目的又是什么?美國國家人類基因研究所提供了7類現(xiàn)已比較普遍的檢測及定義。診斷檢測： 用來精確判定導(dǎo)致個體生病的疾病。診斷檢測的結(jié)果可以幫助個體及時做出如何治療或管理健康的選擇。預(yù)測和癥狀發(fā)生前的遺傳基因檢測：用來發(fā)現(xiàn)可能增加個體患病幾率的基

6、因變化。這些檢測的結(jié)果可用于對個體患上某種特定疾病的風(fēng)險預(yù)測，從而可能對個體的生活方式及健康保健的調(diào)整有所幫助。載體檢測：用來發(fā)現(xiàn)攜帶有和疾病相關(guān)的易感基因的個體。載體本身可能沒有任何疾病的顯狀。但，他們具有把易感基因遺傳到下一代的能力。下一代就有可能出現(xiàn)疾病或成為新的載體。有些疾病產(chǎn)生需要的易感基因是必須從父母雙方那兒遺傳下去的。這種類型的檢測對有遺傳疾病家族史的個體尤為重要，因?yàn)樗麄儗μ囟ǖ倪z傳疾病往往有著比正常人更高的風(fēng)險。產(chǎn)前檢查：用來幫助識別在懷孕期間胎兒是否有某些嚴(yán)重的疾病。新生兒篩查：用來檢查發(fā)現(xiàn)出生一到二天的新生兒是否患有會影響健康和今后發(fā)展的已知疾病。藥物基因組學(xué)檢測：用來提

7、供關(guān)于特定藥物在人體內(nèi)如何產(chǎn)生作用的信息。這種檢測能幫助個體的醫(yī)療保健人員根據(jù)你的基因構(gòu)成，選擇效果最好的藥物。研究性遺傳基因檢測：用來更多地了解基因?qū)】岛图膊〉呢暙I(xiàn)。此類研究的結(jié)果可能不直接有益于參與者，但它們可以幫助研究人員更好的理解人體，健康和疾病，從而推動醫(yī)學(xué)及健康科學(xué)的進(jìn)步，在今后使他人受益。三、遺傳基因檢測是否包查百病？雖然已有成千上萬涵蓋了幾百種人類疾病和性狀的相關(guān)聯(lián)基因被發(fā)現(xiàn)，但對于大多數(shù)疾病而言，僅僅只有很小一部分的遺傳基因被識別出來，更何況，相關(guān)聯(lián)并不表明該基因就是引起疾病的罪魁禍?zhǔn)?，即關(guān)聯(lián)性不等同于因果性。因此，幾乎所有復(fù)雜的疾病，迄今為止，即使是已知的具有高度遺傳性的

8、疾病，現(xiàn)有的遺傳基因風(fēng)險分析往往只能部分解釋疾病的發(fā)生(Do C., et al., 2012)。比如，對于10種復(fù)雜疾病（阿爾茨海默病，雙相性精神障礙，乳腺癌，冠狀動脈疾病，克羅恩病，前列腺癌，精神分裂癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，1型糖尿病，2型糖尿?。┑陌l(fā)生，只有約0.4% 到31.2%是被已知的易變基因變種所解釋了的 （So HC., et al., 2011）。這說明僅憑我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)的基因，對這些包含遺傳因素的疾病的產(chǎn)生進(jìn)行預(yù)測是很不完善的。也就是說，大多數(shù)情況下依托單核苷酸多態(tài)性(SNP)（可籠統(tǒng)理解為一種DNA基因變異）建立的風(fēng)險預(yù)測模型對于現(xiàn)有已知標(biāo)記（染色體上一個可以被識別的區(qū)域）只

9、能獲得較差的預(yù)測值(Do C.,et al., 2012)。因此，在臨床上，人們對于使用遺傳基因進(jìn)行疾病的風(fēng)險預(yù)測十分謹(jǐn)慎。此外，基因組學(xué)涉及的不僅僅只有基因方面的影響，還有環(huán)境方面的影響，也包括了更復(fù)雜的基因與基因，基因與環(huán)境之間的交互影響等等，從而增加了收集數(shù)據(jù)并依此建模的復(fù)雜性。四、遺傳基因檢測里的數(shù)據(jù)分析上面提到，使用基因信息所得到的風(fēng)險預(yù)測模型并不理想。那么怎么判斷預(yù)測模型的好壞呢？這兒就有必要了解一下全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS) 具體是怎么回事和數(shù)據(jù)分析是如何應(yīng)用在里面的。全基因組關(guān)聯(lián)研究又稱為常見變種相關(guān)性研究（common-variant association study:

10、CVAS）。它是一種針對個體的許多常見共同基因變種的檢查，用以判別是否有任何變種與某一性狀（比如疾病表現(xiàn)特征）相關(guān)聯(lián)。GWAS通常側(cè)重于研究單核苷酸多態(tài)性（SNPs）和一些有性狀的主要疾病的關(guān)聯(lián)性。最常見的此類研究方法稱為表型檢測，即把參與者根據(jù)他們的臨床表現(xiàn)特征分成兩組，比如患者組和健康人口組，然后分別檢測并比較他們的SNP。如果某一類型的變種（等位基因）或多或少經(jīng)常出現(xiàn)在患者組中并被統(tǒng)計驗(yàn)證它出現(xiàn)不是偶然的，該SNP就被認(rèn)為和此疾病是相關(guān)聯(lián)的。該相關(guān)性SNP所標(biāo)識的人類基因組某一區(qū)域就被認(rèn)為會影響患病的風(fēng)險。此處再強(qiáng)調(diào)一下，相關(guān)性不等同于因果性。通過GWAS研究所發(fā)現(xiàn)的與特定疾病有關(guān)聯(lián)性的

11、SNP并不能被認(rèn)為就會引起或增加患病的風(fēng)險。而依據(jù)基因的風(fēng)險預(yù)測模型就是根據(jù)SNP和 疾病相關(guān)的強(qiáng)弱程度計算出個體患病風(fēng)險系數(shù)，并在此系數(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步將個體劃分入不同患病風(fēng)險的組別。預(yù)測判斷精準(zhǔn)與否直接影響到個體是被正確劃入風(fēng)險高的組別還是風(fēng)險低的組別。最常用的一個判別風(fēng)險劃分精準(zhǔn)度的指標(biāo)，原本是應(yīng)用在信號檢測理論中的叫做：接收者操作特征曲線，receiver operatingcharacteristiccurve，縮寫為ROC。曲線下的面積稱為Area under curve，縮寫為AUC。這兩者我們綜合起來用于判別風(fēng)險劃分精準(zhǔn)度。由于事實(shí)上，幾乎沒有什么預(yù)測模型是完美的，因此人們需要計算

12、這個預(yù)測模型劃分的正確率和錯誤率。相應(yīng)的，在此我們來介紹一下四個基本概念： 真實(shí)高風(fēng)險，虛假高風(fēng)險，虛假低風(fēng)險，和真實(shí)低風(fēng)險，見圖一。在我們知道最后個體患病結(jié)果的情況下，通過模型預(yù)測分類后估計的風(fēng)險及非風(fēng)險個體數(shù)量。圖一：真實(shí)風(fēng)險是真實(shí)高風(fēng)險和真實(shí)低風(fēng)險的總和，也就是歸類歸對了，被劃分為高風(fēng)險的個人的確患病了，而被劃為低風(fēng)險的人沒有得病。虛假風(fēng)險則是虛假高風(fēng)險和虛假低風(fēng)險的總和，即歸類歸錯了。我們通過圖二來演示。從左到右，分類標(biāo)準(zhǔn)從十分保守趨向十分激進(jìn)。左一的小圖所設(shè)的分類標(biāo)準(zhǔn)要求超高的預(yù)測值才能被劃入高風(fēng)險組，從而造就了許多虛假的低風(fēng)險（即許多被判定為低風(fēng)險的人最終得病了）。而在右一的小圖中，較低的風(fēng)險預(yù)測值就可以被劃分為高風(fēng)險組，從而造就了許多虛假高風(fēng)險。由此可見，選擇分類標(biāo)準(zhǔn)極大地影響了預(yù)測模型的最終分類錯誤率。圖二：好的分類標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)然是要有盡可能多的真實(shí)高風(fēng)險數(shù)量和真實(shí)低風(fēng)險數(shù)量，和盡可能少的虛假高風(fēng)險數(shù)量和虛假低風(fēng)險數(shù)量。一般而言，“激進(jìn)”與否往往取決于個人被歸類后，虛假高風(fēng)險和虛假低風(fēng)險，哪個會對其造成更嚴(yán)重的醫(yī)療健康后果。我們一般通過4個比率來體現(xiàn)一個分類標(biāo)準(zhǔn)的正確率和錯誤率，如圖三和下面的公式所示（后面保險業(yè)對遺傳基因檢測的態(tài)度和此有很大