獨家權(quán)威解讀Nature Genetics糖皮質(zhì)激素耐受新機制 ——為急性淋巴細胞白血病等疾病提供新思路

1、【獨家權(quán)威解讀】Nature Genetics:糖皮質(zhì)激素耐受新機制為急性淋巴細胞白血病等疾病提供新思路作者：百替生物 Myra生物編輯推薦：最近，美國圣猶達兒童研究醫(yī)院傳來了醫(yī)學界一個重大新聞。由該醫(yī)院的Mary V Relling教授主導研究的血液系統(tǒng)惡性腫瘤計劃及醫(yī)藥科學系的研究團隊發(fā)現(xiàn)并建立了一種新的糖皮質(zhì)激素耐受機制。研究表明，NLRP3-CASP1炎癥復合體調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體的細胞水平，并且降低了細胞對糖皮質(zhì)激素的敏感性。機體對糖皮質(zhì)激素的轉(zhuǎn)錄應答對其他疾病的研究亦有指導作用。這一重要研究成果在線發(fā)表于5月4號的Nature Genetics上。百替生物獨家權(quán)威報道：急性淋巴細胞白

2、血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)是一種起源于B系或T系淋巴祖細胞的腫瘤性疾病，原始細胞在骨髓內(nèi)異常增生和聚集并失去正常造血功能，導致機體出現(xiàn)貧血，血小板減少和中性粒細胞減少；原始細胞也可侵襲髓外組織，如腦膜、性腺、胸腺、肝、脾或淋巴結(jié)等，引起相應病變。急性淋巴細胞白血病占兒童急性白血病的80%，發(fā)病年齡大多集中在3歲至7歲之間。ALL也可發(fā)生于成年人，占所有成年人白血病的20%。在急性白血病中，惡性細胞失去成熟和定向分化的能力，導致失去其原本該有的正常功能。這些惡性細胞迅速分裂并取代正常細胞。表面上，大多數(shù)病例無明顯誘因。然而，研究統(tǒng)計表明，環(huán)境因素如

3、輻射、某些有毒因子（苯和一些化學試劑），被認為是白血病的誘發(fā)因素。當然，遺傳因素也有很大的決定作用，如染色體異常也是引發(fā)急性白血病的一大誘因。糖皮質(zhì)激素屬于類固醇激素，可以調(diào)節(jié)許多生理機制包括炎癥反應、免疫反應、新陳代謝及其他能夠維持自我平衡的功能的體內(nèi)反應；而且，其還能特異性地誘導淋巴細胞周期停滯和凋亡，因此，幾十年來一直是治療淋巴系統(tǒng)腫瘤，尤其是急性淋巴細胞白血病的主要藥物。然而，患者使用過糖皮質(zhì)激素過后，進而對糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生耐藥性，從而導致患者愈后出現(xiàn)不適反應，這是臨床ALL治療中常見的難題，也是導致治療失敗的主要原因。目前，糖皮質(zhì)激素耐藥的確切的分子機制尚未闡明，但綜合因素而言，與不同

4、的疾病類型、治療方案，尤其是患者的遺傳背景有很大關(guān)系。已有的研究表明，糖皮質(zhì)激素通過結(jié)合糖皮質(zhì)激素受體（由NR3C1編碼）發(fā)揮作用，激活并入核，導致轉(zhuǎn)錄改變，減弱增殖能力和ALL細胞的凋亡。合成的糖皮質(zhì)激素是廣泛規(guī)定的用藥來治療一系列人類疾病如哮喘和自身免疫疾病，對于有效治療ALL和淋巴瘤是基本的成分。ALL兒童的提前治療可以使得五年無病生存率超過85%，但是兒童的ALL細胞在體外實驗呈現(xiàn)出對糖皮質(zhì)激素的耐受，相比于其他對糖皮質(zhì)激素敏感的ALL患者有一個更糟糕的治療效果。目前引起白血病的機制還不甚清楚，以及在疾病在發(fā)生的時候一些患者顯示出重新對糖皮質(zhì)激素耐受，或者為什么白血病細胞對糖皮質(zhì)激素更

5、為抵抗，這都是亟待解決的問題。為了闡明糖皮質(zhì)激素耐藥性的機制，Mary V Relling團隊選取了444例被新診斷為急性淋巴細胞白血病的患者為研究對象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：白血病細胞對氫化波尼松（一種糖皮質(zhì)激素）敏感，并且發(fā)現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素耐受的白血病細胞中有很高的CASP1（Caspase1）的表達以及其激活因子 NLRP3的高表達，主要原因是CASP1和NLRP3啟動子處甲基化的顯著性降低。過表達CASP1導致糖皮質(zhì)激素受體的剪切，減少了糖皮質(zhì)激素誘導的轉(zhuǎn)錄反應，增加了糖皮質(zhì)激素的耐受性。敲減或者抑制CASP1顯著增加了糖皮質(zhì)激素受體的水平，并且在CASP1過表達的急性淋巴性白血病能夠減緩糖皮質(zhì)激素

6、的耐受。該研究建立了一個新的機制，NLRP3-CASP1炎癥復合體調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素受體的細胞水平，并且降低了細胞對糖皮質(zhì)激素的敏感性。對糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)錄反應的廣泛影響表明該機制可能調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素在其他疾病上的功能。這一重要研究在線發(fā)表在5月4號的Nature Genetics上。圖1 CASP1調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素耐受的模型Mary V Relling團隊指出，兩個炎癥基因CASP1及其激活因子 NLRP3有更高的表達，在初始ALL細胞中展現(xiàn)了對糖皮質(zhì)激素的耐受性。相對于糖皮質(zhì)激素敏感的ALL細胞，這些基因的啟動子區(qū)域的甲基化有顯著的降低。CASP1和NLRP3的過表達通過CASP1剪切糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)

7、錄激活結(jié)構(gòu)域誘導糖皮質(zhì)激素耐受，降低細胞內(nèi)有功能的糖皮質(zhì)激素受體的水平并且削弱糖皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)錄功能。Mary V Relling等還證實了強制表達有突變的糖皮質(zhì)激素受體（剔除CASP1剪切位點）可以減輕由于CASP1過表達引起的糖皮質(zhì)激素耐受。最后，Mary V Relling團隊在CASP1過表達的白血病細胞中，用小發(fā)卡RNA穩(wěn)定敲減CASP1的表達或者用抑制劑CrmA降低CASP1活性，發(fā)現(xiàn)可以增加糖皮質(zhì)激素受體水平，并且明顯地提高了糖皮質(zhì)激素的敏感性。百替生物將密切關(guān)注這一方面進一步的發(fā)現(xiàn)。（來源：百替生物，作者：Myra）原文摘要：NALP3 inflammasome upregulat

8、ion and CASP1 cleavage of the glucocorticoid receptor cause glucocorticoid resistance in leukemia cells Glucocorticoids are universally used in the treatment of acute lymphoblastic leukemia (ALL), and resistance to glucocorticoids in leukemia cells confers poor prognosis. To elucidate mechanisms of

9、glucocorticoid resistance, we determined the prednisolone sensitivity of primary leukemia cells from 444 patients newly diagnosed with ALL and found significantly higher expression of CASP1 (encoding caspase 1) and its activator NLRP3 in glucocorticoid-resistant leukemia cells, resulting from signif

10、icantly lower somatic methylation of the CASP1 and NLRP3 promoters. Overexpression of CASP1 resulted in cleavage of the glucocorticoid receptor, diminished the glucocorticoid-induced transcriptional response and increased glucocorticoid resistance. Knockdown or inhibition of CASP1 significantly incr

11、eased glucocorticoid receptor levels and mitigated glucocorticoid resistance in CASP1-overexpressing ALL. Our findings establish a new mechanism by which the NLRP3-CASP1 inflammasome modulates cellular levels of the glucocorticoid receptor and diminishes cell sensitivity to glucocorticoids. The broad impact on the glucocorticoid transcriptional response suggests that this mechanism could also modify glucocortic