變更控制管理規(guī)程

1、變 更 控 制 管 理 規(guī) 程文件種類：管理文件文件編碼：SMP-QA-0-001-00版本號：00復(fù)印份數(shù)：制定部門：質(zhì)量監(jiān)督辦公室制定人：制定日期：部門審核：審核日期：質(zhì)量管理部審核：審核日期：批準(zhǔn)人：批準(zhǔn)日期：生效日期：頒發(fā)部門：GMP辦公室分發(fā)至：總經(jīng)理口副經(jīng)理口質(zhì)量管理部口 GMP辦公室口中心化驗(yàn)室口人力資源部口工程部口辦公室口生產(chǎn)部口市場服務(wù)部口物料供應(yīng)部口前處理車間口提取車間口制劑車間口包裝車間口質(zhì)量監(jiān)督辦公室口一、目的：建立變更控制程序管理文件，明確變更的申請、評估、批準(zhǔn)、通知、實(shí)施 及跟蹤、驗(yàn)證的過程，使任何符合本規(guī)程的變更都在受控狀態(tài)，便于產(chǎn)品質(zhì)量追溯，確保 產(chǎn)品的質(zhì)量和安

2、全。二、范圍本規(guī)程適用于與藥品生產(chǎn)及質(zhì)量有關(guān)的所有變更，內(nèi)容包括但不限于以下內(nèi)容。本規(guī)程不適用于以下內(nèi)容的變更質(zhì)量保證體系等同或升級的變化； 一些計(jì)劃如驗(yàn)證主計(jì)劃的變化；等同替換：如相同 功能部件的更換；儀器、設(shè)備原廠原型號備件的更換；一些軟件版本的更新；程序或文件 模板的變更。本規(guī)程同樣適用于臨時(shí)性變更。對于臨時(shí)性變更，簡述如下：為糾正偏差或其它特殊原因引起的變更（變更只對一段時(shí)間或若干批次有效），各部門主管以上人員有權(quán)在其所負(fù)責(zé)的領(lǐng)域內(nèi)有限度地實(shí)施臨時(shí)性變更，并應(yīng)有相應(yīng)記錄。臨時(shí)變更如計(jì)劃性變更一樣需經(jīng)評審及批準(zhǔn)，如最終評估認(rèn)為該臨時(shí)性變更對產(chǎn)品質(zhì)量無負(fù) 面影響，方可放行所涉及批次的產(chǎn)品，

3、必要時(shí)應(yīng)在銷售之前通知客戶，符合與客戶之間質(zhì) 量協(xié)議的要求。臨時(shí)性變更時(shí)限不超過 120天，其它規(guī)定需參見相應(yīng)的規(guī)程，例如偏差 處理程序。三、職責(zé)變更申請人：起草與收集變更支持性材料，填寫變更審批表的第一部分；向 QA 遞交變更申請（須經(jīng)部門負(fù)責(zé)人確認(rèn)） ；在項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和相關(guān)技術(shù)人員的指導(dǎo)下對變更相 關(guān)的質(zhì)量、法規(guī)、商業(yè)、財(cái)務(wù)等方面的影響進(jìn)行評估；實(shí)施相應(yīng)的變更。部門負(fù)責(zé)人或項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：對相應(yīng)變更負(fù)責(zé)；審閱與確認(rèn)變更申請；對變更評審組 陳述變更理由；參加討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容及措施；負(fù)責(zé)變更項(xiàng)目的實(shí)施。質(zhì)量保證（ QA）I類變更；負(fù)責(zé)組織變更評審會議；負(fù)責(zé)匯總各部門審核意見，確定變更相關(guān)內(nèi)容及

4、措施； 督促變更的實(shí)施； 負(fù)責(zé)傳達(dá)與溝通變更相關(guān)信息給相關(guān)部門； 跟蹤變更項(xiàng)目的實(shí)施及關(guān)閉， 協(xié)調(diào)各相關(guān)項(xiàng)目按要求日期完成；管理變更相關(guān)文件并按要求歸檔。U類變更。川類、W類變更。變更控制小組：變更控制小組成員根據(jù)各自負(fù)責(zé)領(lǐng)域的職能對變更進(jìn)行審核與評估，確認(rèn)變更的影響因素，確保各項(xiàng)變更符合GM規(guī)范要求；討論與確定變更相關(guān)內(nèi)容、措施及其責(zé)任人、預(yù)期完成的期限；得出評審結(jié)論，包括是否需要通知客戶、是否涉及藥政、是否涉及環(huán)境、職業(yè)健康、安全（EHS管理等。辦公室：負(fù)責(zé)對安全/環(huán)境/健康相關(guān)的影響進(jìn)行評估，確認(rèn)變更與EHS方面的相關(guān)性， 并提供EHS相關(guān)的變更編號（若涉及）。藥事注冊人員：負(fù)責(zé)評估該變

5、更是否影響藥政報(bào)批；負(fù)責(zé)更新藥政報(bào)批文件，根據(jù) 相關(guān)的藥政法規(guī)要求和變更級別向相應(yīng)官方申請備案或批準(zhǔn)； 及時(shí)將官方審批結(jié)果通知質(zhì) 量管理部。變更涉及的相關(guān)部門： 各部門有責(zé)任為變更申請部門提供支持文件； 在變更討論時(shí)充 分考慮變更的影響因素，對變更方案提出建議或意見。積極配合、支持變更的實(shí)施。廠長：負(fù)責(zé)對企業(yè)業(yè)務(wù)有重大影響的變更進(jìn)行最終審批，如：重大改造，擴(kuò)建，設(shè)備 投資，生產(chǎn)場地變更等。四、依據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010 年修訂）藥品注冊管理辦法 （局令第 28號）（2007 年）中藥、天然藥物新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （ 2006年版） 已上市中藥生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則ICH Q1

6、0ICH Q7A五、規(guī)程術(shù)語變更控制：變更控制是指產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面發(fā)生變化，對這 些變化在產(chǎn)品質(zhì)量可控性、 有效性和安全性等方面可能產(chǎn)生的影響進(jìn)行評估， 并采取相應(yīng) 措施，從而確保產(chǎn)品的質(zhì)量和法規(guī)的符合性。變更申請人：變更申請的提出人， 任何崗位人員均可對現(xiàn)有的產(chǎn)品或系統(tǒng)提出改進(jìn)的 變更申請。項(xiàng)目負(fù)責(zé)人： 通常為變更發(fā)生部門負(fù)責(zé)人， 項(xiàng)目負(fù)責(zé)人必須熟悉變更的產(chǎn)品和制造工 藝或需變更的系統(tǒng)。對于復(fù)雜的變更，最好指派一個(gè)不同于申請人的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。變更控制小組變更控制小組是變更的專業(yè)評審組織， 負(fù)責(zé)對各級變更的審批。 該小組由以下人員或 授權(quán)人組成：質(zhì)量負(fù)責(zé)人、QA負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)

7、負(fù)責(zé)人、QC負(fù)責(zé)人、設(shè)備負(fù)責(zé)人、物料負(fù)責(zé) 人、藥政注冊負(fù)責(zé)人、銷售負(fù)責(zé)人、 EHS負(fù)責(zé)人。質(zhì)量負(fù)責(zé)人為變更控制小組組長。變更分類根據(jù)變更對生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量 （包括半成品）的影響程度以及變更是否影響注冊等， 將變更分為I類（微小變更）、U類（次要變更）、川類（中度變更）、W類（重大變更）； 其中I類、U類為次要變更，川類、W類為主要變更。依據(jù)變更時(shí)限要求，將變更分為臨 時(shí)性變更和永久性變更兩種。類（微小變更）指不涉及注冊， 對產(chǎn)品安全性、 有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響， 由企業(yè)自已控 制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)而直接進(jìn)行的變更， 微小變更主要包括但不 限于以下內(nèi)容：1 組織結(jié)

8、構(gòu)整合、優(yōu)化、重組和相關(guān)負(fù)責(zé)人的變更；2 文件記錄的變更（按文件管理規(guī)程執(zhí)行） ；3 生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的變更；4 不影響藥品質(zhì)量的包裝材料（如打包帶）的供應(yīng)商的改變；5 生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變；6 分析方法及實(shí)驗(yàn)過程的微小變動；7 成品制造增加新的中控檢測和限度， 或提高中控檢測限度 （非生產(chǎn)過程異常引起） ；8 生產(chǎn)工藝微小變化，如縮小參數(shù)限度范圍；9 取消或減少物料復(fù)驗(yàn)期；10 改變物料或產(chǎn)品貯存條件至更為嚴(yán)格；11 產(chǎn)品外包裝的更改；12 其它評估認(rèn)為不影響產(chǎn)品質(zhì)量的微小變更。類（次要變更）指變更范圍對產(chǎn)品質(zhì)量影響甚微， 可用驗(yàn)證結(jié)果支持或確認(rèn)， 不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管 理部門備案或批準(zhǔn)

9、而直接進(jìn)行的變更，次要變更主要包括但不限于以下內(nèi)容：7 設(shè)備清洗方法的更改；9 刪除成品制造中不重要的中控檢測和限度（非生產(chǎn)過程異常引起）10 刪除成品 / 原輔料/中間產(chǎn)品一個(gè)不重要的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)， 或刪除中間產(chǎn)品 / 試劑檢 測程序；11 因法規(guī)更新而照做的更改，如藥典方法的更新；12增加原輔料 /中間產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；13 中間產(chǎn)品儲存期或貯存條件的更改；14 成品有效期或貯存條件變更（已完成穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，變動不是生產(chǎn)異常或穩(wěn)定性實(shí) 驗(yàn)出現(xiàn)問題引起）；15GMP相關(guān)的廠房設(shè)施、公用設(shè)施布局的改變；16GMP相關(guān)的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的改變；17 其他評估認(rèn)為對產(chǎn)品質(zhì)量無重大影響的次要變更。類（中度變更）需要

10、通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。 這類變更需要根據(jù)藥品注冊管理辦法和其他相關(guān)要求，報(bào)藥品監(jiān)督管理部門備案，中 度變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；印刷類包裝材料樣式或規(guī)格的變更；非關(guān)鍵工藝條件和參數(shù)的變更；設(shè)備布局和新增設(shè)備的變更；標(biāo)簽及包裝標(biāo)識的變更；產(chǎn)品外包材的變更；產(chǎn)品倉儲條件及運(yùn)送方法的變更； 局部廠房或生產(chǎn)地址的變更；物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中新增檢驗(yàn)參數(shù)、檢驗(yàn)項(xiàng)目、檢驗(yàn)方法的變更;生產(chǎn)工藝沒有根本性改變情況下生產(chǎn)設(shè)備的變更；變更直接接觸藥品的包裝材料和容器；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的變更。類（重大變更）對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量特性可

11、能有潛在的重大影響， 需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安 全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報(bào)藥品監(jiān) 督管理部門批準(zhǔn)，重大變更主要包括但不限于下述內(nèi)容：生產(chǎn)工藝、原輔料成份、配比的變更；關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備或設(shè)施的改型；成品內(nèi)包材的變更；關(guān)鍵工藝條件或參數(shù)的變更；產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更；產(chǎn)品有效期的變更；關(guān)鍵物料、中間產(chǎn)品、成品的分析方法做出重大的增補(bǔ)、刪除或修改。變更要求生產(chǎn)變更要求物料變更要求變更分類變更情況前提條件要求微小變更供應(yīng)商變更原輔料的質(zhì)量控制檢測場地21供應(yīng)商或生產(chǎn)商變更成品的質(zhì)量控制檢測 場地21按國家統(tǒng)一的規(guī)定進(jìn)行原料、藥用輔料以及 內(nèi)包裝材料變更1

12、4次要變更原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商是原批準(zhǔn)供應(yīng) 商集團(tuán)的一部分11、2供應(yīng)商變更或新增原輔料、內(nèi)包裝材料的生 產(chǎn)場地11、2新增原輔料、內(nèi)包裝材料的生產(chǎn)商11、2、3中度變更產(chǎn)品所使用的外包裝的標(biāo)示內(nèi)容發(fā)生變更無5、6前提條件1、變更前后的起始原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝路線（包括工藝控制，所使用物料的分析方 法）相同2、從舊場地向新場地的方法轉(zhuǎn)移已經(jīng)成功完成要求1、變更前后供應(yīng)商（或質(zhì)量控制檢測場地）名稱 /地址的對比2、變更前后至少連續(xù)對首次供應(yīng)物料檢驗(yàn)三批3、新生產(chǎn)商聲明按要求生產(chǎn)，并愿意接受現(xiàn)場檢查審計(jì)4、按規(guī)定修訂物料質(zhì)量內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程5、修改說明書，補(bǔ)充說明書內(nèi)容，標(biāo)簽內(nèi)容6按規(guī)

13、定向上級藥品監(jiān)督管理部門提交申請變更和備案變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品生產(chǎn)工藝次要變更變化，如變更無揮發(fā) 性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉 碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、 刪除或修改印字、標(biāo)記等；制劑處方（輔料 組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片 劑、膠囊的形狀、大小變更等1、21、2重大變更變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大， 對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響。如 工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮31、2、3、4、5、6液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加 入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒； 制丸由泛制法改為機(jī)制法等。變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明

14、顯改變，或?qū)?藥物的吸收、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工 藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變 化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取 等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的 改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩 /控 釋制劑等特殊制劑成型工乙的變化等。無1、2、3、4、5、6、7建立一個(gè)新的程序用于返工/重新加工不合 格成品31、2、3、4、5、6前提條件1、成品和中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變，且未對定性和定量有不利改變2、工藝路線不變3、不應(yīng)引起成品質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后成品質(zhì)量降低，需提供充分 的依據(jù)，證明此種變化不會影響成品的安全性，并提供該變更的必要性依據(jù)要求1、變更前后至少連續(xù)

15、三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對比2、變更原因，變更前后工藝描述對比3、工藝研究及驗(yàn)證4、含量等方法的適用性進(jìn)行研究，重新進(jìn)行方法驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果考慮對方法進(jìn)行修訂完善5、變更前后的質(zhì)量進(jìn)行對比研究6變更后連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并與變更前穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較7、相關(guān)的藥理毒理試驗(yàn)研究變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品或中間產(chǎn)品批量放大1、2、31、2、3成品或中間產(chǎn)品批量縮減1、 2、 3、 41、2、3前提條件1、變更只與批量變化有關(guān)，如工藝路線和參數(shù)不變、使用不同容積的設(shè)備但設(shè)備材質(zhì) 不變、生產(chǎn)場地不變等2、變更不影響工藝重現(xiàn)性3、成品或中間產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變4、變更不是生產(chǎn)異?；蚍€(wěn)定性異常

16、所致要求1、變更前后工藝描述對比2、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對比3、工藝驗(yàn)證變更分類變更情況前提條件要求次要變更中控檢測限度縮緊1、21新增中控檢測項(xiàng)目和限度1、31、2取消非重大變更中控檢測項(xiàng)目1、41、3可能會對成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測 限度放寬無1、4可能會對成品總體質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響的中控檢測 取消無1、4前提條件1、變更不是生產(chǎn)異常所致2、檢測方法不變或次要變更變化3、任何新檢測方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用途4、不涉及關(guān)鍵檢測項(xiàng)目，如含量，任何關(guān)鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測， 水分，任何改變檢測頻次的要求要求1、變更前后中控檢測對比2、非藥典

17、記載的新分析方法的詳細(xì)描述和驗(yàn)證數(shù)據(jù)3、證明該檢測項(xiàng)目是非重大變更檢測項(xiàng)目的合理性說明或風(fēng)險(xiǎn)評估4、中控檢測變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會引起成品質(zhì)控水平降低變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品縮緊限度1、2、31、5成品增加檢測項(xiàng)目1、4、51、 2、 3、 5取消成品的非重大變更檢測項(xiàng)目1、51、4、5中度變更由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而 引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，僅針對放寬規(guī)定限 度或刪除檢測項(xiàng)目無1、 2、 3、 5重大變更取消某檢測項(xiàng)目，該檢測項(xiàng)目可能對成品總體 質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響無1、3、4、5、6成品放寬限度無1、3、4、5、6前提條件1、變更不是生產(chǎn)異常

18、所致，如含量限度變化2、任何變更必須在現(xiàn)行已批準(zhǔn)限度的范圍內(nèi) 3、檢測程序/方法不變或是次要變更變化 4、任何新檢測方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用途 5、不涉及關(guān)鍵檢測項(xiàng)目，如含量，任何關(guān)鍵的物理特性如顆粒度、密度，鑒別檢測, 水分，任何改變檢測頻次的要求要求1、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述對比 2、新分析方法描述及相關(guān)驗(yàn)證 3、變更前后至少連續(xù)三批成品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對比 4、證明該檢測項(xiàng)目是非重大變更檢測項(xiàng)目的合理性說明或風(fēng)險(xiǎn)評估5、評估對相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目/限度/方法的影響6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會引起成品質(zhì)控水平降低變更分類變更情況前提條件要求次要變更成品檢測

19、程序/方法次要變更變化1、21、 2、 3、 4由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而 引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，不包括放寬規(guī)定限 度或刪除檢測項(xiàng)目無1、 2、 3、 4變更成品鑒別方法31、 2、 3、 4重大變更變更成品含量等檢測方法無1、 2、 3、 4由藥典版本更新/增補(bǔ)或其他法定文件要求而 引起的成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，不能對成品提供等 同或更好的質(zhì)量保證無1、2、3、4、5前提條件1、含量限度不變2、分析方法本身不變，如色譜柱類別未變3、變更后方法的專屬性和靈敏度應(yīng)有提咼或至少等同要求1、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)描述對比2、分析方法驗(yàn)證（或確認(rèn)），且驗(yàn)證結(jié)果需證明新方法至少等同于原方法3、變更前

20、后至少連續(xù)三批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對比4、評估對相應(yīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目/限度/方法的影響5、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性研究，綜合分析并證明該項(xiàng)變更不會引起成品質(zhì)控水平降低變更分類變更情況前提條件要求微小變更生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的變更21次要變更一不同型號、材質(zhì)的關(guān)鍵的設(shè)備配件或部件更換1、21、3非關(guān)鍵設(shè)備更換、轉(zhuǎn)移31、2、3關(guān)鍵設(shè)備更換、轉(zhuǎn)移無1、2、3檢測儀器變更無3、4、5中度變更新增加生產(chǎn)設(shè)備無2、3、6前提條件1、針對關(guān)鍵設(shè)備：潔凈區(qū)內(nèi)所有生產(chǎn)設(shè)備2、該配件或部件不與物料直接接觸3、除關(guān)鍵設(shè)備外的生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)輔助設(shè)備要求1、變更前后設(shè)備（或配件/部件）名稱、型號、材質(zhì)對比2、變更前后車間設(shè)備平面布局圖對

21、比3、設(shè)備確認(rèn)4、選擇三批不同產(chǎn)品進(jìn)行檢測儀器再驗(yàn)證5、送法定部門進(jìn)行檢定和校正6向上級藥品監(jiān)督管理部門備案變更分類變更情況前提條件要求次要變更非潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更無1、4對潔凈廠房的車間設(shè)施需要變更無1、3、4生產(chǎn)場地減少（指生產(chǎn)場地停止使用或另作他 用或閑置，及必要的建筑物拆除）無2成品外包裝場地轉(zhuǎn)移12成品、原輔料倉儲場地轉(zhuǎn)移或新增23、4中度變更質(zhì)量控制檢測場地轉(zhuǎn)移或新增23、5成品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移或新增2、33、 5、 6、 7、 8重大變更成品生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移或新增，且新場地未經(jīng)歷過 藥政官方檢查并批準(zhǔn)2、33、 5、 6、 7、 8前提條件1、不會直接接觸到成品2、能提供等同或更

22、好的質(zhì)量保證3、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、制備方法（包括批量大?。┎蛔円?、對廠房設(shè)施進(jìn)行環(huán)境質(zhì)量分析評估2、證明或依據(jù)性材料3、變更前后平面布局圖及廠區(qū)平面布局圖對比4、溫濕度監(jiān)測分布點(diǎn)驗(yàn)證5、設(shè)備/設(shè)施/公用系統(tǒng)確認(rèn)或驗(yàn)證6變更前后至少連續(xù)三批成品（至少為中試規(guī)模）檢驗(yàn)數(shù)據(jù)對比7、工藝研究及驗(yàn)證8、變更后連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察，并與變更前穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較變更分類變更情況前提條件要求次要變更飲用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變 更能對飲用水檢測提供等同或更好的質(zhì)量保 證3、4、5空氣系統(tǒng)變更包括空調(diào)機(jī)組及空調(diào)箱各主要部件、風(fēng)管、 風(fēng)閥、高效過濾器、日常環(huán)境監(jiān)控項(xiàng)目和限 度規(guī)定等變更1、2壓縮空氣系統(tǒng)變更包括運(yùn)行操作程

23、序、空壓機(jī)各主要部件、過濾器濾芯及其他關(guān)鍵設(shè)備等變更1、2空氣/壓縮空氣系統(tǒng) 環(huán)境監(jiān)測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 變更能對空氣/壓縮空氣系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)測提供等 同或更好的質(zhì)量保證3、4純化水系統(tǒng)變更包括工藝流程、運(yùn)行操作程序、日常監(jiān)控 及在線監(jiān)控的項(xiàng)目和限度規(guī)定、清洗消毒 操作程序、過濾器濾芯、關(guān)鍵設(shè)備及管網(wǎng) 等變更1、2中度變更純化水系統(tǒng)設(shè)備變 更1、不影響水質(zhì)的非關(guān)鍵設(shè)備2、增加能提高水質(zhì)的設(shè)備措施1、2純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變 更能對純化水檢測提供等同或更好的質(zhì)量保 證3、4、5要求1、變更前后流程圖/布局圖/監(jiān)控項(xiàng)目和限度等對比2、公用系統(tǒng)驗(yàn)證3、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比4、變更后連續(xù)三次檢驗(yàn)報(bào)告單/檢測數(shù)據(jù)5、必要時(shí)

24、需進(jìn)行分析方法驗(yàn)證，且驗(yàn)證結(jié)果需證明新方法至少等同于原方法變更分類變更情況前提條件要求次要變更變更成品包裝規(guī)格（包裝數(shù)量改變）11、2變更包裝容器的大小和/或尺寸11直接接觸成品的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更4、5、68非直接接觸成品的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變 更18中度變更變更直接接觸成品的包裝材料和容器2、33、4、5、6、7去除或變更具有遮光、防潮等作用的功能性 外包裝21、2、3、5、6、7前提條件1、包材材質(zhì)及包裝結(jié)構(gòu)未發(fā)生改變2、不降低產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性3、不改變原包裝系統(tǒng)的特性4、變更不是包裝過程異?；虺善焚A存過程異常所致5、檢驗(yàn)方法不變，或檢驗(yàn)方法次要變更改變6任何新檢測方法不涉及新的非

25、標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的應(yīng)用或標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)的新用途要求1、變更前后情況對比2、包裝標(biāo)簽相關(guān)內(nèi)容修改3、變更后包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、變更前后包裝材料相關(guān)特性的對比數(shù)據(jù)5、新包裝材料連續(xù)三批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)6采用新包裝連續(xù)三批樣品需進(jìn)行穩(wěn)定性考察， 并與原包裝產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較7、已上市同產(chǎn)品中已有使用的依據(jù)8、變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對比變更分類變更情況前提條件要求次要變更獲藥政批準(zhǔn)證明后，按原穩(wěn)定性方案 /承諾完成穩(wěn) 定性試驗(yàn)，對穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行更新11穩(wěn)定性方案中檢測時(shí)間點(diǎn)的增加或超過已批準(zhǔn)復(fù) 檢期/有效期之后檢測時(shí)間點(diǎn)的刪除22中度變更縮短有效期和/或嚴(yán)格藥品貯藏條件23、4、5重大變更延長有效期6、73、4、5生產(chǎn)工藝變

26、更同時(shí)修改有效期無3、4放寬藥品貯藏條件無3、4、5前提條件1、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)無00S吉果2、變更不是生產(chǎn)異常或穩(wěn)定性異常所致3、工藝、中控方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝及貯存條件均未發(fā)生變化4、穩(wěn)定性試驗(yàn)是按照已批準(zhǔn)的穩(wěn)定性方案進(jìn)行的5、穩(wěn)定性試驗(yàn)項(xiàng)目和試驗(yàn)方法發(fā)生改變 6采用未經(jīng)批準(zhǔn)的新的或修訂后的穩(wěn)定性方案所得數(shù)據(jù)7、基于中試規(guī)模批次使用已批準(zhǔn)穩(wěn)定性方案所得數(shù)據(jù)要求1、更新后的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)2、變更前后穩(wěn)定性方案對比3、說明變更后的貯藏條件和/或有效期4、連續(xù)三批中試規(guī)模或生產(chǎn)規(guī)模樣品按已批準(zhǔn)穩(wěn)定性方案進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)5、包裝標(biāo)簽相關(guān)內(nèi)容修改變更程序變更申請人與產(chǎn)品或系統(tǒng)所在部門負(fù)責(zé)人詳細(xì)討論變更

27、方案取得一致意見后，填寫變更申請變更審批表第一部分，向 QA遞交變更申請及其支持性材料。填寫的內(nèi)容包 括：變更項(xiàng)目和變更項(xiàng)目所在部門或事項(xiàng)、 變更申請人和項(xiàng)目負(fù)責(zé)人姓名、申請日期和計(jì) 劃實(shí)施日期、變更類型、現(xiàn)狀描述、變更方案以及變更支持文件（必要時(shí)應(yīng)附圖紙或可行 性報(bào)告）、變更的原因，如企業(yè)要求、成本降低、法規(guī)要求、質(zhì)量改進(jìn)等、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測； 申請人申請變更時(shí)應(yīng)充分考慮變更的審批流程及相關(guān)客戶通知的過程。對于重要的變更申請，應(yīng)在計(jì)劃實(shí)施日期的2個(gè)月前提出，若因特殊原因，申請人可建議適當(dāng)?shù)募涌靸?nèi)部審 批過程。變更申請的初步審核：（級別判定按照變更分級規(guī)定）及涉及的相關(guān)部門，由QA填寫初審意見變更

28、審批表 第二部分；對于明顯不夠合理的或不符合變更定義的變更申請， 則可拒絕或要求對變更文 件進(jìn)行補(bǔ)充，但須在 QA初審意見欄中給出書面的原因，并通知項(xiàng)目負(fù)責(zé)人。QA授予變更控制號。當(dāng)初審為I類變更時(shí)，QA需確認(rèn)I類變更需要采取的措施，填寫在變更控制審批、 實(shí)施表第二部分，然后由 QA變更體系負(fù)責(zé)人確認(rèn)變更即可，不再進(jìn)行后續(xù)評估。當(dāng)初審為U類、川類、W類變更時(shí)， QA變更體系負(fù)責(zé)人確認(rèn)無誤后遞交變更小組進(jìn) 入下一步審批。變更控制號編制規(guī)則： 質(zhì)量管理部QA接到上述變更審批表后首先進(jìn)行編號，以便追蹤。偏差按以下方法進(jìn)行編號：格式：BG口 - - 流水號（如：001）年份（如：2011） 一 偏差發(fā)

29、生部門代號（如：QC）變更發(fā)生部門代號：檢驗(yàn)：QC質(zhì)保：QA前處理車間：CL提取車間:TQ 制劑車間：ZJ 工程部：GC物料供應(yīng)部：WL 包裝車間BZ化驗(yàn)室：HY.1影響評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響：（包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法及方法驗(yàn)證、穩(wěn)定性研究、生物等 效性研究、小規(guī)模和/或試驗(yàn)批生產(chǎn)、工藝驗(yàn)證、其他等）。對法規(guī)的影響：（包括對注冊的影響；對 GM認(rèn)證的影響等）。對其它系統(tǒng)的影響：（包括標(biāo)簽和包裝；計(jì)算機(jī)系統(tǒng)；培訓(xùn)系統(tǒng)；文件系統(tǒng)；質(zhì)量 協(xié)議；通用工程系統(tǒng)；物料管理、其他等）。安全、健康和環(huán)境影響（EHS。.2風(fēng)險(xiǎn)和收益評估評估執(zhí)行或不執(zhí)行變更的風(fēng)險(xiǎn)比較。除了對其他系統(tǒng)或產(chǎn)品的影響之外，執(zhí)行實(shí)施方案的

30、風(fēng)險(xiǎn)。與執(zhí)行方案相關(guān)的資源問題。執(zhí)行方案的總成本，包括購買材料、資源、人工等。必要時(shí)，估計(jì)財(cái)務(wù)收益。評審期間變更方案或?qū)嵤┯?jì)劃發(fā)生調(diào)整， 變更控制小組應(yīng)及時(shí)通知變更評審人員更新 手頭的資料。如果項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的“答辯” ，完全解決了變更審核人員的問題（即使是通過調(diào)整變更 方案的方式取得），則不必另外再寫變更審核的書面報(bào)告。如果有無法解決或不能完全妥善解決的問題， 變更小組人員應(yīng)在書面報(bào)告中對該變更 的負(fù)面影響進(jìn)行預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)評估。QA 變更體系負(fù)責(zé)人根據(jù)需要組織召開變更評審會議， 組織討論每位成員的審核意見， 綜合各部門意見，確定變更相關(guān)內(nèi)容、措施及其責(zé)任人、預(yù)期完成的期限，完成變更審 批表第三部分。變更申請審核和評估指導(dǎo)：變更審核需要考慮的內(nèi)容，如果適用應(yīng)包括、但不限于下面這些：人員：需對人員進(jìn)行培訓(xùn)？文件：影響文件的范圍，需對哪些文件進(jìn)行更新？實(shí)驗(yàn)室設(shè)備：需要新增設(shè)備？新增設(shè)備是否需作驗(yàn)證 / 校驗(yàn)？ 分析：影響方法的開發(fā) / 驗(yàn)證/ 確認(rèn)？影響批次的整體考察？ 體系/ 質(zhì)量：需要進(jìn)行驗(yàn)證 / 穩(wěn)定性研究？影響產(chǎn)品的有效期？ 供應(yīng)商：是否影響供應(yīng)商？需要書面通知供應(yīng)商？需要新的或升級質(zhì)量協(xié)議？ 市場：需要書面通知客戶？需要客戶批準(zhǔn)？ 物流：需要告知購買 / 配送？影響庫存 / 訂單？ 法規(guī)：是否與法規(guī)文件有沖突