藥物治療頑固性高血壓的研究進展_高翔

1、天津藥學(xué)2012，31（2）：1713456789TianjinPharmacy2013年第25卷第5期612006，34云電生脈注射液治療腦梗塞的臨床觀察J海南醫(yī)學(xué)，（8）：56中國中醫(yī)李少輝生脈注射液治療擴張型心肌病的臨床研究J2009，7（8）：93藥現(xiàn)代遠程教育，丁曉飛，陳光，劉玉蘭注射用生脈對心源性休克的影響J中國2007，32（21）：2298中藥雜志，J中國民毛立勇，吳俊生脈注射液治療心源性休克的臨床觀察2010，19（23）：163族民間醫(yī)藥，2007，16張瀚心生脈注射液藥效學(xué)研究進展J中國中醫(yī)急診，（3）：342醫(yī)學(xué)綜張曉明，劉亞生脈注射液的藥理作用機制及臨床應(yīng)用J2013

2、，19（15）：2813述，鄒曉，石書勤，韓勇生脈注射液治療慢性心力衰竭臨床觀察J2011，23（9）：777中醫(yī)藥臨床雜志，薛艷清生脈注射液治療心絞痛86例臨床分析J臨床合理用藥2011，4（18）：50雜志，盧建梅生脈注射液治療115例冠心病臨床觀察J中國民族民間2009，18（17）：129醫(yī)藥，金麗杰，謝敬東生脈注射液治療病毒性心肌炎188例臨床觀察J中國當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（7）：80中尹克春，梅廣源生脈注射液治療心律失常145例臨床觀察J2003，12（6）：529國中醫(yī)急癥，范秀風(fēng)，姬雪梅，職利琴，等生脈注射液治療急性心肌梗死45例J陜西中醫(yī)，2010，21（10）：1299

3、陳志娟生脈注射液治療慢性肺心病急性發(fā)作的療效觀察J中藥物治療頑固性高血壓的研究進展高翔（天津市紅橋醫(yī)院，天津300131）*在高血壓患者中，有15%20%屬于頑固性高血壓。頑固性高血壓具有更高的心血管事件的風(fēng)險，給患者造成的危害也更嚴(yán)重。臨床治療頑固性高血壓，需要結(jié)合患者的自身情況，選擇不同的降壓藥聯(lián)合用藥。目前較為常用摘要方案為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（或血管緊張素II受體阻滯劑）、鈣拮抗劑和噻嗪類利尿劑3種藥物組合，或由擴血管藥、減慢心率藥和利尿劑組合。本文綜述了治療頑固性高血壓的聯(lián)合用藥方案和藥物選擇等方面的研究進展，為更好地治療該病提供借鑒。頑固性高血壓，臨床治療，聯(lián)合用藥+中圖分類號：

4、9724文獻標(biāo)識碼：A關(guān)鍵詞5687（2013）05-0061-04文章編號：1006-eseachprogressindrugsusedforresistancehypertensionGaoXiang（TianjinHongqiaoHospital，Tianjin300131）ABSTACTInhypertensivepatients，resistanthypertensionaccountedforabout15%20%Theriskofcardiovasculareventsinresistanthypertensionishigher，theharmtopatientscausedb

5、ymoreseriousTheclinicaltreatmentofrefractoryhypertension，needtobecombinedwiththepatientsownsituation，chooseadifferentdrugcombinationofantihypertensivedrugsAtpresentthemorecommonlyusedforangiotensinconvertingenzymeinhibitors（orangiotensinIIreceptorblockers），calciumantagonistsandthiazidediuretics3drug

6、s，andcomposedofvasodilator，bradycardicanddiureticin3kindsofdrugsThispaperreviewedthecom-binationregimen，andtreatmentofresistanthypertensiondrugselection，andprovidereferenceforbettertreatmentofthediseaseKEYWODShypertension，clinicaltreatment，combinationtherapy高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最主要的危險因素。對于一般高血壓患者降壓目標(biāo)是

7、140/90mmHg以下，對于并發(fā)糖尿病或腎病等高危病人，血壓應(yīng)在病人能耐受的情況下酌情降至更低水平。但是在臨床當(dāng)中有相當(dāng)一部分患者經(jīng)過多種藥物治療仍不能將血壓控制在目標(biāo)值，被歸納為頑固性高血壓（resistancehypertension，H）。美國心臟協(xié)會（AHA）*07-20收稿日期：2013-1于2008年發(fā)布了H的專家共識，將其定義為：盡患者的血壓水管應(yīng)用了大于或等于3種的降壓藥物，3種降壓藥物中最好有一種為平仍不能達到靶目標(biāo)，利尿劑，而且所有藥物的劑量均已達到最佳。但需要注意，這里大于或等于3種降壓藥物的規(guī)定并無理論依據(jù)，其目的是識別有可能存在繼發(fā)性高血壓的患者?？刂撇患训母哐獕海?/p>

8、uncontrolledhypertension）不是頑62天津藥學(xué)TianjinPharmacy2013年第25卷第5期固性高血壓，因為其中包括了藥物依從性不佳和治療方案不合理的原因?，F(xiàn)在學(xué)界認識一般為：頑固性高應(yīng)用了包括一種血壓是指在改善生活方式的基礎(chǔ)上，利尿劑在內(nèi)的足夠劑量且搭配合理的3種降壓藥物后，血壓仍在目標(biāo)水平之上，或至少需要4種藥物才能使一般人群血壓降至140/90mmHg以下，而并發(fā)糖尿病、冠心病和慢性腎病人群需降至130/80mmHg以下。一般認為頑固性高血壓占高血壓總數(shù)的15%20%，具有更高的心血管事件的風(fēng)險，給患者造成的危2害也更嚴(yán)重。在藥物治療前應(yīng)排除非H的因素，包括

9、血壓測量問題、藥物依從性差、白大衣效應(yīng)、藥物使用不合理鈉鹽攝以及其他伴隨因素。生活方式因素包括體重、入以及飲酒。多種藥物可引起血壓升高及治療抵抗，主要有非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥（NSAID）、擬交感類藥物、減肥藥、口服避孕藥、環(huán)孢霉素、紅細胞生成素、糖皮質(zhì)激素、天然甘草素及某些草藥（麻黃）等。相當(dāng)一部分頑固性高血壓患者為繼發(fā)性高血壓，常見的原因為阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）、慢性腎臟疾病（CKD）、腎動脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、嗜鉻細胞Cushing綜合征、瘤、糖尿病、甲狀旁腺疾病、主動脈狹窄、顱內(nèi)腫瘤等。另外遺傳因素對于H的發(fā)生也有所以治療上的難一定的作用。因為其發(fā)病原因復(fù)雜，度增大。

10、如何準(zhǔn)確合理地應(yīng)用藥物，有效控制血壓，改善患者的預(yù)后，是臨床迫切所需的。現(xiàn)就近年來國外對頑固性高血壓臨床藥物治療的一般情況進行綜述。1聯(lián)合用藥方案頑固性高血壓患者需要聯(lián)合應(yīng)用降壓藥治療。目前臨床上常用的降壓藥包括利尿劑、受體阻滯劑、受體阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體阻滯劑（AB）、交感神經(jīng)抑制劑及血管擴張藥等。聯(lián)合用藥首先要考慮藥物的作用機制和不良反應(yīng)，根據(jù)患者的血壓水平、是否有靶器官損害和其他相關(guān)疾病，選擇不同作用機制的降壓藥物，進行合理組合。聯(lián)合應(yīng)用降壓藥的原則：盡可能使用最低有效劑量；選用能夠增大降壓效應(yīng)的藥物；選用能相互減少不良反應(yīng)的

11、藥物；選擇聯(lián)合用藥能起到協(xié)同作用的藥物。Sander等3認為真正推動H的基本機制包括醛固酮系統(tǒng)異常引起的水鈉潴留，過度的交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動以及阻塞性睡眠呼吸暫停。治療通常包括腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)抑制劑，鈣通道阻滯劑和利尿劑。醛固酮受體拮抗劑和受體阻滯劑治療H非常有效。Mann4將H的病因概括為3大機制：鈉離子容積；腎素血管緊張素系統(tǒng)（AS）；交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）。研究的結(jié)論建議在治療H應(yīng)該注意以下4點：根據(jù)患者的臨床檢查結(jié)果評價鈉離子容積或SNS，幫助指導(dǎo)治療，增強對于SNS介導(dǎo)的H神經(jīng)因素的作用，H的療效不佳應(yīng)考慮到和（或）受體阻滯劑是否得到充分的應(yīng)用，注意應(yīng)用藥物的藥代動力學(xué)和劑量。

12、Mann等4的一項臨床研究進一步簡化了治療方案，其中一組是加強的利尿方案，通常加安體舒通；另一組是和治療相結(jié)合的一種受體阻滯劑+非選擇性受體阻滯劑。作者的結(jié)論是通過這種簡化方法可以在前瞻性研究中值得進一步評價。提高H療效，Hanselin等5進行了回顧性隊列研究分析，在超過14萬份數(shù)據(jù)中統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)：處方中的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和（或）血管緊張素受體拮抗劑占962%、利尿劑占932%、鈣通道阻滯劑占836%，受體阻滯劑占80%。只有3%和59%患者使用氯噻酮或醛固酮拮抗劑。研究結(jié)果表明，治療高血壓指南推薦的一線藥物包括了治療H常用的降壓藥物。不過，循證醫(yī)學(xué)推薦的藥物，如氯噻酮和醛固酮拮抗劑未

13、得到充分應(yīng)用。CCB和噻目前較為常用方案為ACEI（或AB）、嗪類利尿劑3種藥，以及由擴血管藥、減慢心率藥和利尿劑組成的3種藥物，這兩個方案降壓效果明顯，患者如果仍不能將血壓降至目標(biāo)值，再加用的依從性較高，1種降壓藥如螺內(nèi)酯、受體阻滯劑或交感神經(jīng)抑制排查影劑。選擇藥物種類注意結(jié)合患者的自身情況，響藥物療效的因素及繼發(fā)H的可能。2藥物的選擇在眾多的降壓藥中選擇最適合某一個患者的病同時不良反應(yīng)又小的藥物，也不是一件容易的事癥、情，往往需要一段時間的調(diào)整與適應(yīng)。2.1利尿劑利尿劑作為治療H不可缺少藥物，目6前得到了廣泛的研究。GuillaumeBobrie研究了腎單位阻斷效應(yīng)（SNB）對比腎素血管緊

14、張素（AS）阻斷表明逐步加強鈉耗竭的SNB策略可通過逐步建效應(yīng)，立負鈉平衡，使其降壓效果明顯高于應(yīng)用AS阻斷劑的降壓效果，而且具有良好的耐受性。醛固酮作為一種H的重要因素得到越來越多的認可。在前瞻性研究中，原發(fā)性醛固酮增多癥（PA）有14%21%的患者大大高于普通高血壓人群。聯(lián)合應(yīng)用鹽皮質(zhì)激患H，素拮抗劑治療H，具有明顯的抗高血壓作用，也進一步支持過量醛固酮是H的重要因素。最近的研究表H與阻塞性睡眠呼吸暫停關(guān)系密切。明，醛固酮增多、天津藥學(xué)TianjinPharmacy2013年第25卷第5期63螺內(nèi)酯治療后，阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度可以6得到改善。歐洲最近的一項實驗觀察到螺內(nèi)酯在與利尿劑

15、（氯噻酮50mg/d）和最常用的鈣通道阻滯劑（氨氯地平10mg），加上直接腎素抑制劑（阿利吉侖7300mg）治療H中，未發(fā)現(xiàn)螺內(nèi)酯有確切療效。綜合各項分析顯示，頑固性高血壓的治療抵抗多因治療方案不當(dāng)，很多患者的血壓難以控制是因為未應(yīng)用利尿劑。有研究發(fā)現(xiàn)頑固性高血壓患者都存在一定程度隱性體液潴留，增加利尿劑的劑量后可改善血壓的控制。噻嗪類利尿劑對多數(shù)患者降壓顯著，氯噻酮的療效優(yōu)于氫氯噻嗪，推薦在治療中首選慢性腎?。–KD）患者（肌酐清除率30ml/min）需要應(yīng)用袢利如每日使用2次以上的短效呋塞米，也尿劑控制血壓，可選擇半衰期較長的托拉塞米（torsemide）。阿米洛利可作為間接的醛固酮拮抗劑

16、和螺內(nèi)酯同樣安全，有確實的降壓作用。螺內(nèi)酯的不良反應(yīng)主要是乳腺增生及高鉀血癥，需要注意監(jiān)測，尤其在糖尿病、慢性腎臟疾AB和NSAID的患者中。病或同時應(yīng)用ACEI、2.2選擇性內(nèi)皮素（ET）受體拮抗劑內(nèi)皮素1具有持久強大的血管收縮作用，達盧生坦作為選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑，用于治療H。早期的臨床研究結(jié)果建議，達盧生坦可能成為新的治療高血壓的藥物，但最達盧生坦治療H的效果并不近也有研究結(jié)果表明，8理想。芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)研究指出，達盧生坦治療H患與安慰劑相比，可使血壓降者中具有顯著的降壓作用，低1710mmHg。在對比中樞2受體激動劑胍法其降壓效果好于后者。另一個選擇性內(nèi)辛的實驗中，皮素拮抗劑阿曲生坦

17、，通過降低血糖和改善血脂而起到降壓作用。選擇性內(nèi)皮素受體阻斷劑具有劑量依賴的副作用。在一個病例更多的內(nèi)皮素受體阻斷劑試驗幾乎1/3的患者出現(xiàn)液體潴留和水腫，明顯高于安中，慰劑組。這類藥物在治療H有效，但由于劑量及副9作用的影響，臨床應(yīng)用受到限制。Bakris等10報道了使用不同方法觀察達盧生坦療效，在對849例患者使用至少3種降壓藥經(jīng)過14周的不能降低基線收縮血壓，但卻能夠降低24h平治療，均收縮壓。最常見的不良反應(yīng)事件是體液潴留、水腫。這項試驗的結(jié)果強調(diào)在高血壓病的臨床研究中監(jiān)測動態(tài)血壓的重要性。Moore等11的研究指出內(nèi)皮素是有效的血管收已被證明是與腎臟疾病包括高血壓、縮劑和生長因子，C

18、KD和蛋白尿有關(guān)，選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑已在臨床試驗中用于治療上述疾病，具有降低血壓和改善蛋白尿的效果。然而由于顯著的水鈉潴留的作用，限制其在治療H中的使用。2.3受體阻滯劑Minushkina12分析了烏拉地爾在治療頑固性高血壓的治療中具有阻斷突觸后1受體的作用和阻斷外周2受體的作用，還可以激活中可降低延腦心血管調(diào)節(jié)中樞的交樞5羥色胺1A受體，感反饋而降低血壓，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用有良好的耐受性。2.4其他治療方案Oliver等13將單次口服劑量的西地那非（50mg）聯(lián)合單硝酸異山梨酯（10mg）用于與單獨使用西地那非或單硝酸異山梨酯治療6例H，的患者進行對比，發(fā)現(xiàn)平均可以使血壓降低2618m

19、mHg，沒有產(chǎn)生明顯的副作用。這種具有挑戰(zhàn)性治療方案為今后H的治療開辟了一個新的思路，其有效性和安全性有待于進一步的論證。2.5用藥方法HermidaC等14的研究表明，睡前服用一次降壓藥物的患者24h血壓控制較好，尤其是降低夜間血壓，因為夜間血壓較日間血壓更能預(yù)測心血管事件，此外，葡萄糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、纖維蛋白原與尿白蛋白排泄也相應(yīng)處于較低的狀態(tài)。H患者每日服用兩次降壓藥物（除利尿劑外）可能能改善血壓的控制。藥物劑量調(diào)整可根據(jù)每位患者的具體情況謹(jǐn)慎進行，直至其可耐受的最大劑量。3結(jié)語總之，由于H病因復(fù)雜，多種因素影響患者療效，即使聯(lián)合多種藥物，部分患者的血壓短期內(nèi)也很難因此H

20、的藥物治療不能急功近利，對于達到目標(biāo)值，一方面需要結(jié)合患者的自身用藥過程中出現(xiàn)的困難，情況調(diào)整用藥，包括藥物品種和劑量，做到個性化治進行療；另一方面在盲目調(diào)整用藥之前加強醫(yī)患溝通，必要的實驗室檢查，確定影響療效的原因，排除繼發(fā)性高血壓的可能。目前新研發(fā)的藥物及嘗試新的聯(lián)合用藥方案的有效性和安全性在更大規(guī)模的臨床試驗中進為更好地治療H帶來了希望。行，參考文獻12DavidA，DanielJones，StephenTextor，etalesistanthypertension：di-agnosis，evaluation，andtreatmentJHypertension，2008，51：1403D

21、aughertySL，PowersJD，MagidDJ，etalIncidenceandprognosisofresistanthypertensioninhypertensivepatientsJCirculation，2012，125（13）：1635345SanderGE，GilesTDesistanthypertension：conceptsandapproachtomanagementJCurrHypertensep，2011，13（5）：347MannSJ，ParikhNSDrugtherapyforresistanthypertension：simpli-2011，13（2）：1

22、20fyingtheapproachJClinHypertens（Greenwich），HanselinM，SaseenJJ，Allen，etalDescriptionofantihyperten-siveuseinpatientswithresistanthypertensionprescribedfourormoreJHypertension，2011，58（6）：1008agents6GuillaumeBobrieSequentialnephronblockadeversussequentialrennin64天津藥學(xué)TianjinPharmacy2013年第25卷第5期angioten

23、sinsystemblockadeinresistanthypertension：aprospective，ran-domized，openblindedendpointStudyJHypertens，2012，30（8）：16567SeguraJ，CerezoC，GarciaDonaireJA，etalValidationofathera-peuticschemeforthetreatmentofresistanthypertensionJAmSocHypertens，2011，5（6）：4988EnseleitF，LüscherTF，uschitzkaFDarusentan，as

24、electiveendo-thelinAreceptorantagonist，fortheoraltreatmentofresistanthyperten-2010，4（4）：231sionJTherAdvCardiovascDis，9LazichI，BakrisGLEndothelinantagonisminpatientswithresistanthypertensionandhypertensionnephropathyJContribNephrol，2011，172：22310etalDivergentresultsusingBakrisGL，LindholmLH，BlackH，cli

25、nicandambulatorybloodpressures：reportofadarusentanresistant14131211hypertensiontrialJHypertension，2010，56（5）：824Moore，LinasSEndothelinantagonistsandresistanthypertensioninchronickidneydiseaseJCurrOpinNephrolHypertens，2010，19（5）：432MinushkinaLOFeaturesofurapidilintreatmentofresistanthyperten-sionJArt

26、icleinussianKardiologiia，2012，52（8）：77etalClinicalpotentialofcombinedOliverJJ，HughesVE，DearJW，organicnitrateandphosphodiesterasetype5inhibitorintreatmentresist-anthypertensionJHypertension，2010，56（1）：62HermidaC，AyalaDE，MojónA，etalEffectsoftimeofantihyper-tensivetreatmentonambulatorybloodpressur

27、eandclinicalcharacteris-ticsofsubjectswithresistanthypertensionJAmJHypertens，2010，23（4）：432貫葉連翹提取物的臨床應(yīng)用林1芝，趙漢清*（中國人民解放軍第102醫(yī)院，常州213003）要貫葉連翹提取物作為治療輕、中度抑郁癥及焦慮癥的純中藥制劑，近年來，臨床上在聯(lián)合治療失眠、酒精依賴綜合征、良性陣發(fā)性位置性眩暈、心血管神經(jīng)癥、消化系統(tǒng)疾病等疾病，具有肯定的療效，而且安全性和耐受性好。筆者摘通過查閱文獻，就其近幾年的臨床用途做一綜述，以期為臨床醫(yī)師參考。關(guān)鍵詞貫葉連翹，路優(yōu)泰，舒肝解郁膠囊，臨床應(yīng)用+中圖分類號：97143文獻標(biāo)識碼：A5687（2013）05-0064-03文章編號：1006-貫葉連翹（