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文檔簡介

1、.高尿酸血癥對高尿酸血癥對代謝性疾病代謝性疾病及腎病的影響與預防和治療及腎病的影響與預防和治療.前言前言 高尿酸血癥指由于嘌呤代謝紊亂和尿酸代謝障礙導致血液尿酸水平升高。 隨著人們生活水平的提高,高尿酸血癥HUA發(fā)病率有逐年增加之勢。 國內外大量流行病學和臨床研究顯示,HUA與高血壓、冠心病、動脈粥樣硬化、心力衰竭和心肌梗死以及腦中風等眾多心血管疾病密切相關,甚至是獨立的危險因素。.前言前言 同時,HUA也是代謝綜合征MS的組分之一,與糖尿病、肥胖、高血脂癥以及胰島素抵抗等多相伴隨,或互為因果,密切相關。 HUA對腎臟的危害也為大家所熟悉,可導致尿酸性腎病,腎結石甚至腎功能衰竭。 近來有研究者

2、認為,血尿酸是腎功能異常的獨立危險因素,其風險甚至高于尿蛋白量。.一、HUA的流行病學 據估算,目前我國約有HUA者億,(約占總人口的10%),高發(fā)年齡男性為50-59歲,女性于絕經后。 80和90年代我國部分地區(qū)HUA的流行病學數(shù)據顯示,10年期間我國HUA的患病率增加近10倍。 5%-12%的高尿酸血癥患者會發(fā)展為痛風。方圻等:中華內科雜志1999, 22:434 ,杜蕙等:中華風濕病學雜志 1998;2(2)首都醫(yī)科大學學報,2005,26(4):520-524.高尿酸血癥患病率變化趨勢高尿酸血癥患病率變化趨勢 1.41.41.31.314.214.27.17.117.717.710.8

3、10.80 05 5101015152020男性男性女性女性198019801997199719991999(患病率(患病率%)方圻等:中華內科雜志1999, 22:434 ,杜蕙等:中華風濕病學雜志 1998;2(2).我國心血管危險因素人群中我國心血管危險因素人群中HUA的患病率的患病率 一項有心血管危險因素的就診患者1600人(男性821 例,女性779 例,年齡2699歲)的 橫斷面調查顯示: HUA患病率:男性 20.58% 女性 30.55%。 HUA合并3種以上危險因素: 肥胖、高血壓、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥等的比例: 男性 76.92% 女性 67.6

4、4%。首都醫(yī)科大學學報,2005,26(4):520-524.代謝異常與代謝異常與HUA患病率患病率 國內一項城市2032人的體檢結果顯示: 甘油三酯、空腹血糖、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓的異常與HUA患病率關系: 任何一種代謝異常者,一種代謝異常者,HUA現(xiàn)患率現(xiàn)患率 10.02% 任何二種代謝異常者,二種代謝異常者,HUA現(xiàn)患率現(xiàn)患率 22.13% 任何三種代謝異常者,三種代謝異常者,HUA現(xiàn)患率現(xiàn)患率 30.23% 任何三種以上異常者,三種以上異常者,HUA現(xiàn)患率現(xiàn)患率 38.12%China Academic Journal Electric Publishishing House,20

5、09,1,114-115.二、尿酸的代謝二、尿酸的代謝80%20%尿酸池尿酸池(1200mg)(1200mg)池()2/31/3凡是影響血尿酸生成和(或)凡是影響血尿酸生成和(或)排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加排泄的因素均可以導致血尿酸水平增加.分泌分泌50%重吸收重吸收98100%612%4044%重吸收重吸收少量重少量重吸收吸收少量重少量重吸收吸收堆積后堆積后可致腎可致腎結石結石尿酸在腎臟內濾過及尿酸在腎臟內濾過及重吸收過程重吸收過程尿酸經小球濾過后,尿酸經小球濾過后,98%98%在近端腎小管在近端腎小管S1S1段主動重吸收,段主動重吸收,50%50%在在S2S2段分泌,段分泌,40%

6、-40%-44%44%在在S3S3段分泌后重段分泌后重吸收。吸收。 .三、三、HUA的誘發(fā)因素的誘發(fā)因素 人群因素:人群因素:隨年齡年齡增加、男性男性、肥胖肥胖、一級親屬中一級親屬中有有HUA史史、受教育程度高、靜坐的生活方式和社會地位高的人群易發(fā)生HUA。 飲食因素:飲食因素:進食高嘌呤食物高嘌呤食物如肉類、海鮮、動物內臟、濃的肉湯等,飲酒(尤其是啤酒)以及體育鍛煉均可使血尿酸增加。 疾病因素:疾病因素:HUA多與高血壓、高血脂、動脈硬化、高血壓、高血脂、動脈硬化、冠心病、糖尿病伴發(fā)冠心病、糖尿病伴發(fā) 藥物因素:藥物因素:某些藥物長時間應用可導致血尿酸增高,如小劑量阿司匹林,袢利尿劑和噻嗪類

7、利尿劑小劑量阿司匹林,袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、胰胰島素島素、糖皮質激素、糖皮質激素、鈣離子拮抗劑和受體阻滯劑等都阻止尿酸排泄。.與高尿酸相關的各項因素與高尿酸相關的各項因素危險因素危險因素亞臨床靶器官亞臨床靶器官損害損害糖尿病糖尿病CV或腎臟疾病或腎臟疾病 SBP和DBP水平 年齡(男55,女65) 吸煙 血脂紊亂(TC5.0mM, LDL-C3.0mM, HDL-C 男1.0mM,女1.7mM)FPG5.6-6.9mM早發(fā)心血管疾病家族史 (男55,女 0.9mm或粥樣硬化斑塊)血清肌酐輕微升高(男115-133,女107-124mol/L) 微量白蛋白尿(30-300mg/24H; 白蛋白

8、/肌酐比值男 22,女 31mg/g)GFR(60ml/min/1.73)或Ccr (11.1mmol/L 腦血管疾病:( 缺血性腦卒中;腦出血;TIA) 心血管疾?。?心肌梗死;心絞痛;冠脈血運重建;心力衰竭,慢性心功能不全,冠心病) 腎臟病變: 糖尿病性腎??;腎損害(肌酐升高男133,女124mol/L);蛋白尿 300mg/24H).尿酸的危害性尿酸的危害性 美國worksite研究入選7978例輕中度高血壓患者,隨訪6.6年,顯示尿酸升高有很大危害性Hypertension,1999,34:144-150.四、高尿酸血癥(四、高尿酸血癥(Hyperuricemia,HUA)的診斷標準的

9、診斷標準 正常血尿酸濃度正常血尿酸濃度男男性性 150-350 150-350 umolumolL L女女性性 100-300 100-300 umolumolL L 高尿酸血癥高尿酸血癥 男性血尿酸濃度男性血尿酸濃度 417417 umol umolL L(7.0mg/dl) 女性血尿酸濃度女性血尿酸濃度 357 357 umolumolL L(6.0mg/dl)。 這個濃度為尿酸在血液中的飽和濃度,超過此濃度時尿酸鹽即可沉積在組織中,造成痛風組織學改變。.五、五、HUA分型診斷分型診斷尿酸排泄尿酸排泄尿酸清除率尿酸清除率尿酸排泄不良型尿酸排泄不良型 0.48mg/kg/h6.2ml/min

10、尿酸生成過多型尿酸生成過多型 0.51mg/kg/h6.2ml/min根據尿尿酸水平尿尿酸水平進行分型:尿酸清除率尿酸清除率=尿尿酸尿尿酸x每分鐘尿量每分鐘尿量/血尿酸血尿酸注:患者低嘌呤飲食5天后,留取24小時尿檢測尿尿酸。.六六、HUA代謝性疾病代謝性疾病 HUA與胰島素抵抗 HUA與糖尿病前期 HUA與糖尿病 HUA與代謝綜合征 HUA與肥胖 HUA與脂代謝紊亂.HUA與胰島素抵抗與胰島素抵抗 Helena Vuorinen-Markkola等人的臨床研究顯示,血尿酸濃度血尿酸濃度(182-568mol/L)與胰島素的敏感性及與胰島素的敏感性及血漿甘油三酯明顯相關血漿甘油三酯明顯相關 。

11、 (J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29).HUA與胰島素抵抗與胰島素抵抗多元回歸分析表明:胰島素敏感性和血漿甘油三酯與血尿酸濃度獨立相關獨立相關。血尿酸水平越高,胰島素抵抗血尿酸水平越高,胰島素抵抗越越明顯。明顯。血尿酸水平越高,甘油三酯也越高。血尿酸水平越高,甘油三酯也越高。高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個高尿酸血癥可以作為胰島素抵抗的一個簡單標記物。簡單標記物。 (J.Clin.Endocrinal.Metbolism.Jan,1994, 25-29).血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)血尿酸水平與胰島素抵抗指數(shù)(Homa-IR)正相關)正相關

12、 國內痛風高尿酸血癥患者臨床研究表明: 以血尿酸為因變量進行多元逐步回歸分析顯示: 血尿酸與男性、胰島素抵抗指數(shù)Homa-IR、體重指數(shù)BMI、膽固醇、甘油三脂等呈正相關。 組別組別年齡年齡(歲)(歲)血尿酸血尿酸C/umol.L-1BMIFBGC/umol.L-1膽固醇膽固醇C/umol.L-1甘油三脂甘油三脂C/umol.L-1對照組對照組N=7256.013.7289.2 64.324.583.484.58 0.795.01 1.051.40 0.81病例組病例組N=7258.51 3.7461.8 52.7*26.724.04*5.89 1.62*25.85 0.97*2.24 0.9

13、6*青島大學醫(yī)學院學報,2004,40(3).HUA患者存在明顯患者存在明顯IR組別組別空腹空腹胰島素胰島素Z/mU.L-1空腹空腹C-肽肽Z/mU.L-1胰島素胰島素峰值峰值Z/mU.L-1C-肽肽峰值峰值Z/mU.L-1Homa-IR胰島素分胰島素分泌曲線斜泌曲線斜率率C-肽分肽分泌曲線泌曲線斜率斜率對照組N=727.425.440.390.1872.7430.431.26 0.631.780.60.51 0.130.25 0.09病例組病例組N=7216.835.17*0.720.33*92.9529.91*1.60.55*3.070.8*0.36 0.10*0.21 0.08* 高尿酸

14、血癥組空腹胰島素、空腹C-肽、Homa-IR明顯升高(p0.01)。并存在明顯高胰島素血癥。() 青島大學醫(yī)學院學報,2004,40(3).IR引發(fā)高尿酸血癥的機理引發(fā)高尿酸血癥的機理 在IR狀態(tài)下,糖酵解過程的中間產物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸轉移,導致血尿酸生成增加血尿酸生成增加。 IR可增加肝臟脂肪合成,導致嘌呤代謝紊亂,血尿酸增高。 高水平胰島素及胰島素前體物刺激腎小管Na+-H+交換,增加H+排泌的同時,使尿酸重吸收增加尿酸重吸收增加。 內臟脂肪增加使肝臟門脈系統(tǒng)游離脂肪酸增多,通過NADP-NADPH介導的合成系統(tǒng)亢進合成系統(tǒng)亢進,導致三酰甘油的合成增加和血尿酸增加。 同時,游

15、離脂肪酸在的異位沉積也導致IR。青島大學醫(yī)學院學報,2004,40(3);Diabetites,2006,55(11):3536-3638; 中國糖尿病雜志,16(5):275-277.老年老年HUA與糖尿病前期與糖尿病前期PDM 國內HUA合并PDM的老年患者與正常血尿酸的老年PDM患者,對照性研究顯示: 血尿酸水平與空腹血糖FPG、空腹胰島素FNS、HOMA-IR正相關, 血尿酸水平與胰島素敏感指數(shù)ISI呈負相關。中國全科醫(yī)學,2009,1,20-21.老年老年HUA與糖尿病前期與糖尿病前期PDM組別組別例數(shù)例數(shù)血尿酸血尿酸(umolL)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)FNS

16、(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IFG組42497 816.8 0.46.8 0.714.9 0.84.1 1.1-3.2 0.6CG-IFG組36342 486.3 0.36.4 0.812.7 0.73.5 1.0-2.8 0.3t值p值1.880.051.240.051.850.051.790.05空腹血糖受損IFG的亞組分析顯示,合并HUA組的空腹胰島素FNS、HOMA-IR明顯高于尿酸正常組中國全科醫(yī)學,2009,1,20-21.老年老年HUA與糖尿病前期與糖尿病前期PDM 糖耐量異常IGT的亞組分析顯示,合并HUA組的2h空腹血糖2hPG明顯高于尿酸正常組組別組別例數(shù)例數(shù)血

17、尿酸血尿酸(umolL)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)FNS(mU/L)HOMA-IRISIHUA-IGT組32468 765.1 0.59.1 1.112.6 0.52.7 1.1-3.0 0.5CG-IGT組20314 545.1 0.48.1 0.612.5 0.62.8 1.0-2.9 0.5t值p值1.930.051.870.051.610.051.480.05中國全科醫(yī)學,2009,1,20-21.HUA與糖尿病與糖尿病 II型糖尿病合并HUA,發(fā)生率約占25%。 國內外研究顯示,HUA可損傷胰腺細胞功能,加可損傷胰腺細胞功能,加重胰島素抵抗狀態(tài)重胰島素抵抗狀態(tài),導

18、致糖耐量異常和糖尿病發(fā),導致糖耐量異常和糖尿病發(fā)病。病。 韓國和日本兩項前瞻性臨床研究證實HUA對血糖代謝的影響共入選2951例中年HUA患者,隨訪6-7年 發(fā)現(xiàn)基線血尿酸水平398umo/l者 遠期糖耐量異常遠期糖耐量異常和II型糖尿病的發(fā)病危險型糖尿病的發(fā)病危險 比280umo/l者 增加78%Euor J Epidem 2003,18:523-530;臨床內科雜志,2005,22:797-799.HUA與妊娠糖尿病與妊娠糖尿病 國內妊娠糖尿病GDM患者與正常孕婦的對照性研究顯示: GDM患者空腹胰島素FNS、HOMA-IR和血尿酸明顯高于正常妊娠組。 GDM患者血尿酸與FNS、HOMA-

19、IR正相關。組別組別例數(shù)例數(shù)TG(c/mmol.L-1)HDL-C(c/mmol.L-1)FPG(c/mmol.L-1)孕前孕前BMI(kg/m2)FNS(mU/L)HOMA-IR正常尿酸組473.25 0.591.66 0.287.64 0.4623.70 2.4414.16 3.422.04 0.24HUA組213.62 0.271.45 0.318.38 0.4626.42 1.4117.32 6.742.47 0.10p值0.050.050.050.050.050.05Acta Acad Med Weifang,30(5),2008:437-439.HUA與代謝綜合征與代謝綜合征MS

20、研究顯示,HUA與代謝綜合征MS的許多成分相伴,是這一綜合征的另一組成成分。 Costa等對201例糖尿病高危人群研究發(fā)現(xiàn), 血尿酸水平在糖耐量異常組高于糖耐量正常組, BMI、TG、DBP、2hPG 濃度對血尿酸濃度獨立發(fā)揮作用(), 并且由MS不同成分獨立決定。Metabolism,2002(51),3:372-375.HUA與代謝綜合征與代謝綜合征MSIshizaka 等對6339例(男2026,女4313)觀察顯示,血尿酸水平不僅與HOMA-IR存在顯著相關(相關系數(shù)0.16,P0.0001),同時隨血尿酸升高,MS發(fā)生率也增加。Arterioscler Thromb Vasc Bio

21、l,2005,25:1038-1044.HUA與代謝綜合征與代謝綜合征MS 多元回歸分析,校正年齡,TC,吸煙因素后顯示,尿酸高的Q3,Q4患者,無論男性和女性,MS的發(fā)生率均明顯增加Multivariate Analysis of the Association Between Uric Acid and Metabolic SyndromeQuartiles of Serum Uric AcidVariables1234Whole1 (reference)0.93 (0.761.14)1.60 (1.341.92)2.27 (1.902.72)Female1 (reference)1.06

22、 (0.601.87)2.18 (1.303.64)4.17 (2.566.79)Male1 (reference)0.92 (0.741.14)1.52 (1.251.85)1.97 (1.612.40)Age, sex (for whole), TC, and smoking status were used as covariates.P 0.01; P 0.0001 vs the lowest quartile (reference).Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-1044.HUA與與代謝綜合征代謝綜合征MS 國內一項以血尿酸為因

23、變量,以TG,血糖,BMI和血壓為應變量的logistic回歸分析,顯示: TG,血糖,BMI分別是HUA的顯著影響因素。自變量自變量BS.EOR 值值95.0% C.IP值值TG0.6020.0651.8262.074-1.6080.001FPG0.449o.0591.5671.759-1.3960.001BMI0.1850.0351.2031.288-1.1230.001DBP0.0810.0091.0841.103-1.0610.001SBP0.0540.0071.0561.071-1.0420.001HDL-C-0.2600.0200.7720.802-0.7410.024China

24、Academic Journal Electric Publishishing House,2009,1,114-115.HUA與與肥胖肥胖 早在1951年,Gertler等人從統(tǒng)計學的角度明確闡述了HUA與肥胖的相關性。指出: 血尿酸升高與體重、身高/3*體重(body mass)密切相關。 Emmerson B等研究證實,血尿酸水平和HUA發(fā)病率隨BMI增加而增加。 Framinghan研究顯示: 男性體重增加30%,血尿酸增加 女性體重增加50%,血尿酸增加Ann Rheum Dis,1998,57(9):509-510; J Clin Epidemiol,1988,41(3)-237-

25、242.HUA與與肥胖肥胖 Ogura T等對19155名大學生進行11年的隨訪研究,顯示: 血尿酸水平與BMI的增加正相關( r = 0.282, P 8.5mg/dl(476umol/l) 腎衰竭風險 較尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l) 增加8倍。J Epidemiol ,2000,10:404-409.HUA與腎臟損害與腎臟損害Iseki等對等對48177例日本成人隨訪例日本成人隨訪7年,年,根據性別和基線尿酸值計算終末期腎病的累積發(fā)病率,發(fā)現(xiàn):血尿酸水平男7.0mg/dl(420umol/l), 女6.0mg/dl(357umol/l),終末期腎

26、病的發(fā)生危險分別增加 4倍和9倍。Am J Kidney Dis,2004,44:642-650.Am J Kidney Dis,2004,44:642-650.Am J Kidney Dis,2004,44:642-650.尿酸性腎病類型尿酸性腎病類型 尿酸性腎病尿酸性腎?。焊吣蛩嵫Y和或高尿酸尿癥,均可使尿酸在腎組織沉積,導致腎損害,稱為尿酸性腎病。 類型類型: 急性尿酸性腎病 慢性尿酸性腎病 尿酸結石.尿酸性腎病臨床表現(xiàn)尿酸性腎病臨床表現(xiàn) 有人提出,當尿中尿酸/肌酐比值1時, 可以確定急性腎功能衰竭的原因是HUA引起的急性腎小管阻塞所致。 尿酸性結石多見于40歲以上男性,占腎結石5-10

27、%,原發(fā)性痛風者發(fā)生率10-20% 尿酸性結石形成與尿酸排泄率有關: 痛風患者: 尿酸排泄1000mg/d,結石發(fā)生率 50%中外健康文摘臨床醫(yī)藥版,2008,5(4):21-22.尿酸性腎病臨床表現(xiàn)尿酸性腎病臨床表現(xiàn) 早期表現(xiàn)早期表現(xiàn): : 輕到中度蛋白尿,有或無鏡 下血尿。可伴或不伴尿酸性結石。 早期的腎功能變化僅為濃縮功能的減退,也可有腎小管酸中毒; 慢性期表現(xiàn):慢性期表現(xiàn): 出現(xiàn)腎小球濾過率GFR下降,即腎功能不全。 可伴或不伴其它靶器官損害(關節(jié),心血管等).慢性尿酸性腎病的病理改變慢性尿酸性腎病的病理改變 典型的典型的尿酸性尿酸性腎病腎病: : 痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積。

28、尿酸晶體主要在遠端集合管和腎間質沉積。這些結晶體形成核心,周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹。 長期患者,腎臟不僅有痛風石形成,伴有一些非特異的病變,如腎間質纖維化、腎小球硬化、動脈硬化及動脈壁增厚。.慢性尿酸性腎病的病理改變慢性尿酸性腎病的病理改變 痛風石在皮髓交界處及痛風石在皮髓交界處及髓質深部沉積髓質深部沉積尿酸結晶形成核心,周圍白尿酸結晶形成核心,周圍白細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維細胞、巨嗜細胞浸潤及纖維物質包裹,呈物質包裹,呈“戒指戒指”樣樣.腎動脈硬化腎動脈硬化痛風石沉積痛風石沉積腎間質纖維化腎間質纖維化尿酸鹽結晶尿酸鹽結晶.高尿酸血癥的預防和治療建議高尿酸血癥的預防和治療建議.

29、改善生活方式-限制高嘌呤飲食避免應用使血尿酸升高的藥物應用降低血尿酸的藥物.飲飲 食食 控控 制制 飲食控制:飲食控制: 低嘌呤飲食(低嘌呤飲食( 避免動物內臟避免動物內臟,海鮮,海鮮 !)?。?控制蛋白質入量(控制蛋白質入量( 1.0g/ kg d1.0g/ kg d) 多吃新蔬菜,水果(少食豆類)多吃新蔬菜,水果(少食豆類) 避免酒精飲料避免酒精飲料,包括啤酒和葡萄酒,包括啤酒和葡萄酒 多飲水:多飲水:最好最好每天維持每天維持1.5-21.5-2升以上液體攝入,升以上液體攝入, 保證每日尿量達保證每日尿量達2000-2500ml, 2000-2500ml, 增加尿酸排泄。增加尿酸排泄。.堿化尿液堿化尿液 碳酸氫鈉 枸櫞酸鈉 乙酰唑胺 將尿將尿pHpH維持在維持在6.2-6.96.2-6.9范圍最為適宜。范圍最為適宜。 堿化尿液有利于尿酸鹽晶體溶解和從尿液排出。.增加尿酸排泄的藥物增加尿酸排泄的藥物 包括苯溴馬?。⒓永桑?、丙磺舒、磺吡酮等。 代表藥物為苯溴馬隆(立加利仙)代表藥物為苯溴馬?。⒓永桑?。 丙磺舒、磺吡酮

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