最全的藥理學(xué)筆記

1、最全的藥理學(xué)筆記第一章 藥理學(xué)總論 緒言 第二章 藥物效應(yīng)動力學(xué) 第一節(jié) 藥物的基本作用 一、 藥物作用與藥理效應(yīng)（一）藥物作用 是指藥物與機體細(xì)胞間的初始作用，是分子反應(yīng)機制，有其特異性。例如強心甙能抑制心肌細(xì)胞膜上 Na-KATP 酶活性。 心肌細(xì)胞膜 Na-KATP 酶 藥物作用 藥理反應(yīng)強心甙 心肌收縮力（二） 藥理效應(yīng) 是藥物作用的結(jié)果，是機體反應(yīng)的表現(xiàn)，對不同器官有其選擇性。例如：強心甙能通過抑制心肌細(xì)胞膜上 Na-KATP 酶活性。 （強心甙的藥物作用）而獲得增強心肌收縮力的藥理效應(yīng)。 因此藥理效應(yīng)實際上是機體器官原有功能水平的改變。即： 驚厥 原有功能水平提高 興奮/亢進(jìn) 鎮(zhèn)靜

2、 原有功能水平 原有功能水平降低 抑制/麻痹 回蘇 藥理效應(yīng)表現(xiàn)為：1.使機體機能活動提高（興奮）或降低（抑制） 。 2.補充不足（維生素、激素）或改變體液成份。 3.抑制或殺滅病原體以及癌細(xì)胞（化療藥） 衰竭 4.改變機體的反應(yīng)性（免疫抑制藥） 藥理效應(yīng)的選擇性（藥物作用特異性高） 藥物在適當(dāng)劑量時， 只對某些組織器官發(fā)生明顯作用，而對其他組織器官作用很小或無作用。藥物作用特異性高的藥物不一定引起選擇性高的藥理效應(yīng)。二者不一定平行，例如：阿托品具有特異性阻斷 M膽堿受體的藥物作用，但藥理效應(yīng)選擇性并不高，對心臟、血管、平消肌、腺體中樞神經(jīng)功能均有影響，而且有的興奮，有的抑制。 一般來說，藥物

3、作用特異性強及藥理效應(yīng)選擇性高的藥物應(yīng)用時針對性較好，可以準(zhǔn)確地治療某種疾病或某一癥狀。選擇性低的藥物副反應(yīng)較多，但廣譜藥物在多種病因或診斷未明時也有其方便之處，例如，廣譜抗生素、廣譜抗心律失常藥等。 藥理效應(yīng)的二重性： 凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用叫做治療作用（治療效果） 1. 治療（治療效果）藥理效應(yīng)與治療效果并非同義詞。 例如：具有擴張冠脈效應(yīng)的藥物不一定都是抗冠心病藥（潘生丁）， 抗冠心病藥也不一定都會取得緩解心絞痛臨床療效。 2. 不良反應(yīng) 其余不符合用藥目的，甚或給病人帶來痛苦的反應(yīng)統(tǒng)稱為不良反應(yīng)。 通常情況下，用藥時治療效果和不良反應(yīng)會同時出現(xiàn)，這就是藥物作用的兩 重性。

4、 二、 治療效果1 對因治療 用藥目的在于消除原發(fā)致病因子， 徹底治愈疾病稱為對因治療，或稱治本。例如： 抗生素消除體內(nèi)致病菌。2對癥治療 用藥目的在于改善癥狀稱為對癥治療，又稱治標(biāo)。對癥治療雖未能根除病因，但 在診斷未明或病因未明暫時無法根治的疾病都是必不可少的，在某些重危急癥如休 克、驚厥、心衰、高熱、劇痛時，對癥治療可能比對因治療更為迫切。 三、 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)是藥物固有效應(yīng)的延伸，在一般情況下是可以預(yù)知的，但不一定是可以避免的。少數(shù)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)是較難恢復(fù)的，稱為藥原性疾病。例如慶大霉素引起的神經(jīng)性耳聾。肼苯噠嗪引起的紅斑狼疾等。 1.副作用 是在治療量下與防治作用同時出現(xiàn)的和用

5、藥目的無關(guān)的作用，一般不太嚴(yán)重。 這是由于藥理效應(yīng)選擇性低， 涉及多個效應(yīng)器官，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時， 其他效應(yīng)就成為副反應(yīng)（副作用） 。 例如：阿托品 抑制腺體分泌麻醉前給藥（口干） 松弛平滑肌解除胃腸絞痛（腹脹氣） 麻黃堿 松弛支氣管平消肌平喘 興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)失眠 副作用是可以預(yù)知的，也是可以轉(zhuǎn)化的。 2.毒性反應(yīng) 是在劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)。一般比較嚴(yán)重。 毒性作用一般是藥理效應(yīng)延伸，是可以預(yù)知的，也是應(yīng)該避免發(fā)生的不良反 應(yīng)。 例如：澤地黃室顫 催眠藥呼吸抑制、昏睡 根據(jù)中毒癥狀發(fā)生的快慢和接觸藥物過程毒性反應(yīng)可分為： 急性毒性 是指一次或突然使用過大劑量立即發(fā)生的

6、毒性反應(yīng)，急性毒性多損害循環(huán)、 呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能。 慢性毒性 是長期反復(fù)使用蓄積后逐漸發(fā)生的毒性反應(yīng)。慢性毒性多損害肝、腎、骨 髓、內(nèi)分泌等功能。 致癌、致畸胎和致突變等三致反應(yīng)也屬于慢性毒性范疇。 由此可見，企圖增加劑量或延長療程以達(dá)到治療目的是有限度的，過量用藥 十分危險的。 防止毒性反應(yīng)發(fā)生的主要措施：1.控制劑量或給藥時間間隔。 2. 注意劑量個體化。 后遺效應(yīng) 是指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。 例如： 長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。 停藥反應(yīng) 是指突然停藥后原有疾病的加劇，又稱回躍反應(yīng)。 例如：長期服用可樂定降血壓，停藥次日血壓將

7、激烈回升。 可樂定（）突觸前膜2（負(fù)反饋 ）長期使用后2 對 NA 敏感性 ，調(diào) 節(jié)不足，突然停用可樂定取消負(fù)反饋， 末梢大量釋放 NA Bp 變態(tài)反應(yīng) 是一類免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)。常見過敏體質(zhì)病人，臨床表現(xiàn)各藥不同， 各人也不同。 反應(yīng)性質(zhì)與原有效應(yīng)無關(guān)， 反應(yīng)嚴(yán)重度差異很大，與劑量無關(guān)， 從輕微的皮疹，發(fā)熱至造血系統(tǒng)抑制、肝腎損害、休克等，可能只有一種癥 狀，也可能多種癥狀同時出現(xiàn)。停藥后反應(yīng)逐漸消失，再用時可能再發(fā)。 致敏物質(zhì)可能是藥物本身，可能是其代謝物，也可能是藥劑中雜質(zhì)。臨 床前常做皮膚過敏試驗，但仍有少數(shù)假陽性或假陰性反應(yīng)?？梢娺@是一類非 常復(fù)雜的藥物反應(yīng)。 例如：青霉素過敏性

8、休克（呼吸困難、血壓下降、昏迷） 特異質(zhì)反應(yīng) 少數(shù)特異體質(zhì)病人對某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與 常人不同，但與固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重度與劑量成比例。藥理拮 抗藥救治可能有效，這種反應(yīng)不是免疫反應(yīng)，不要預(yù)先敏化過程，這是一類藥理遺傳異常所致的反應(yīng)。例如：骨骼肌松弛藥司可林特異質(zhì)反應(yīng)是由于先天性血漿膽堿酯酶缺乏。 小 結(jié)藥物作用 藥理效應(yīng) 特異性 選擇性 治療效果 不良反應(yīng)副作用 毒性反應(yīng) 后遺效應(yīng) 停藥反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng) 特異質(zhì)反應(yīng) 第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系劑量效應(yīng)關(guān)系 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例關(guān)系。 由于藥理效應(yīng)與血藥濃度的關(guān)系較為密切，所以在藥理學(xué)研究中常用濃度 效應(yīng)（

9、曲線）關(guān)系。 在劑量效應(yīng)關(guān)系中，如圖表示：縱坐標(biāo)：表示效應(yīng)的強弱。 橫坐標(biāo)：表示藥物濃度（用對數(shù)表示時為 一條 s 型）對稱曲線。 量效曲線說明量效關(guān)系存在以下四個規(guī)律： 1. 藥物必須達(dá)到一定的劑量才能產(chǎn)生效應(yīng)。 2. 在一定范圍內(nèi)劑量增加，效應(yīng)增加。 3. 效應(yīng)的增加不是無限的。 4. 量效曲線的對稱點在 50處，對劑量的變化反應(yīng)最為靈敏。量反應(yīng) 是指藥理效應(yīng)強弱是連續(xù)增減的量變。 例如：血壓的升降，平滑肌的舒縮等，用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示。質(zhì)反應(yīng) 是指藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示。 例如：死亡與生存、抽搐與不抽搐等，必需用多個動物或多個實驗標(biāo)本以陽性率表示。 從量效曲線可

10、以看到下列幾個特定的位點：最小有效濃度（劑量） 即剛能引起效應(yīng)的閾濃度（或劑量）半數(shù)有效量 是能引起 50陽性反應(yīng)（質(zhì)反應(yīng)）或 50最大效應(yīng)（量反應(yīng)）的濃度（或劑量） 如：ED50：半數(shù)有效劑量 EC50：半數(shù)有效濃度 TC50：半數(shù)中毒濃度 TD50：半數(shù)中毒劑量 LC50：半數(shù)致死濃度 LD50：半數(shù)致死劑量最大效能 繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升，即藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力，在量效 曲線上，產(chǎn)生最大效應(yīng)水平的高低。極量 是治療量的最大限度，即出現(xiàn)療效的最大劑量，藥典為劇毒藥規(guī)定了極量。最小致死量 指因嚴(yán)重中毒而開始出現(xiàn)死亡的劑量最小中毒量 超過極量開始出現(xiàn)中毒癥狀的劑量有效量/ 治

11、療量 比最小有效量大，對機體產(chǎn)生明顯效應(yīng)，并不引起毒性反應(yīng)的劑量。藥物效應(yīng)強度/效價 是指引起等效反應(yīng)（一般采用 50的效應(yīng)量）的相對濃度或劑量。反映藥 物與受體的親和力，其值越小則強度越大。治療指數(shù) TD50/ED50 或 TC50/EC50 的比值稱為治療指數(shù)。是藥物的安全性指標(biāo)。比值愈 大愈安全。但由于 TD 與 ED 兩條量曲線的首尾可能重疊，即在沒能獲得充分 療效劑量時可能已有少數(shù)病人中毒，因此這一安全指標(biāo)并不可靠。安全范圍 以 ED50TD50 之間的距離表示，比值越大越安全，是一較好的安全性指標(biāo)。 藥物的最大效能與效應(yīng)強度含義完全不同，二者并不平行。 例如：利尿藥以每日排鈉量為效

12、應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行比較。 氫氯噻嗪的強度大于呋塞米（選用一效應(yīng)對氫氯噻嗪的同量少于呋塞米）但呋塞米的最大 效應(yīng)大于氫氯噻嗪。就臨床而言，藥物的效能比強度更有價值。 第三節(jié) 藥物作用機制 藥物作用機制是指藥物在何處起作用和如何起作用以及為什么起作用的問題。要回答這些問題主要依靠客觀實踐資料。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，對問題的認(rèn)識也不斷地深入，今天得到這樣的結(jié)論， 明天可能又有新的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識。人們對客觀事物的認(rèn)識永遠(yuǎn)不會停留在固定的水平上。例如在本世紀(jì)初受體只是一種設(shè)想?，F(xiàn)在已有堅實物質(zhì)基礎(chǔ)。 了解藥物作用機制中的理論問題，可以有助于醫(yī)生加深理解藥物作用，指導(dǎo)臨床實踐。一、 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 多數(shù)藥物是通過

13、化學(xué)反應(yīng)而引起藥理效應(yīng)的。 藥理作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專 一性。而后者又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（包括基本骨架，主體構(gòu)型，活性基因及側(cè)鏈 長短等因素）。這就是構(gòu)效關(guān)系。 1 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，其作用可能相似或相反。 2 化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的光學(xué)異構(gòu)體，作用可能完全相反。 3 側(cè)鏈常可影響藥物作用（強弱、快慢、暫久等） 。二、 作用機制 藥理效應(yīng)是機體細(xì)胞原有功能水平的改變，都是干擾或參與機體內(nèi)在的各種生理、生化過程的結(jié)果。因此藥物作用過程常是一系列生理、生化過程的鏈鎖反應(yīng)，下述幾種作用機制也不是絕對區(qū)分，互不相關(guān)的，許多藥物先與受體結(jié)合，改變酶的活性或改變細(xì)胞膜的通透性，從而加速或抑制細(xì)胞的

14、代謝，最后通過能量的偶聯(lián)表現(xiàn)為器官功能的興奮或抑制。 對藥物作用機制的認(rèn)識已從器官水平深入到細(xì)胞水平，亞細(xì)胞水平及分子水平，因此不應(yīng)將有關(guān)藥物作用機制的學(xué)說看成是固定不變的、完美的，而應(yīng)視為發(fā)展的、逐漸趨向完善的理論。1. 理化反應(yīng) 主要改變細(xì)胞周圍的環(huán)境的理化性質(zhì)。 如抗酸藥中和胃酸以治療潰瘍病。甘露醇在腎小管內(nèi)提升滲透壓而利尿。2. 參與或干擾細(xì)胞代謝 補充生命代謝物質(zhì)以治療相應(yīng)缺乏癥。 如：鐵鹽補血，胰島素治療糖尿病等。 某些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常代謝物非常相似，可以參與代謝過程，但 往往不能引起正常代謝的生理效果。以假亂真，實際上導(dǎo)致抑制或阻 斷代謝的后果，這些稱為偽品摻入，也稱為抗代謝

15、藥。 如 5氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)與尿嘧啶相似，摻入癌細(xì)胞 DNA 及 RNA 中干擾 蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮抗癌作用。 磺胺藥與對氨基苯甲酸競爭參與葉酸代謝以致敏感菌的生長受到抑 制。3. 影響生理物質(zhì)運轉(zhuǎn) 很多無機離子、代謝物、神經(jīng)遞質(zhì)、激素在體內(nèi)主動轉(zhuǎn)運需要載體參 與、干擾這一環(huán)節(jié)可以產(chǎn)生明顯藥理效應(yīng)。 例如：利尿藥，抑制腎子管交換而發(fā)揮排鈉利尿作用。4. 對酶的影響 酶的品種很多，在體內(nèi)分布極廣，參與所有細(xì)胞生命活動，而且極易 受各種因素的影響，是藥物作用的一類主要對象，多數(shù)藥物能抑制酶的 活性。 如：新斯的明 競爭性抑制膽堿酯酶。 奧美拉唑 不可逆性抑制胃粘膜 H-KATP 酶（抑制胃酸分泌） 尿激

16、酶 激活血漿纖溶酶原 苯巴比妥 誘導(dǎo)肝微粒體酶 解磷定 能使遭受有機磷酸酯抑制的膽堿酯酶復(fù)活。 而有些藥物本身就是酶 。 如蛋白酶5. 影響核酸代謝 同 2 如抗生素可作用于細(xì)菌核酸代謝而發(fā)揮殺菌或抑菌效應(yīng)。6. 作用于細(xì)胞膜的離子通道 同 3 藥物直接影響無機離子通道而影響其轉(zhuǎn)運。7. 影響免疫機制 通過免疫增強藥（左旋咪唑）或免疫抑制藥（環(huán)孢霉素）影響免疫機制 發(fā)揮療效，以及免疫血清和疫苗等。8. 非特異性作用 如消毒防腐藥對蛋白質(zhì)的變性作用。一些麻醉催眠藥對細(xì)胞膜脂質(zhì)結(jié)構(gòu) 的紊亂。9. 作用于受體 第四節(jié) 藥物與受體受體（Receptor）是指首先與藥物結(jié)合并能傳遞信息，引起效應(yīng)的細(xì)胞成

17、分，是存在于細(xì)胞膜上 。 或胞漿內(nèi)的大分子蛋白質(zhì)（糖蛋白或脂蛋白）（位于細(xì)胞膜的受體：膽堿受體、腎上腺 受體、阿片受體。位于胞漿內(nèi)受體；皮質(zhì)激素受體、性激素受體）。受體是在生物進(jìn)化 過程中形成并遺傳下來，在體內(nèi)有特定的分布點，目前已知至少有 20 種以上的受體。配體Ligand 是能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。 受體僅是一個“感受器”，對相應(yīng)的配體伍有極高的識別能力。 受體配體是生命活動中的一種偶合。 受體都有其內(nèi)源性配體，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物等。配體能對相應(yīng)的受體起激 動作用，并引起特定的生理效應(yīng)。 凡能與受體結(jié)合并使其激活的配體稱為激動藥 能與受體結(jié)合并阻斷其活性的配稱為拮抗藥 某些細(xì)

18、胞蛋白能與配體結(jié)合，但沒有觸發(fā)效應(yīng)的能力稱為結(jié)合體。一、 受體動力學(xué) 受體動力學(xué)是解釋藥物在分子水平上的作用機理，用占領(lǐng)學(xué)說來說明藥物的競爭性與非 競爭性拮抗作用以及由此得出受體分型已為藥理所公認(rèn)。 受體動力學(xué)一般用放射性同位素標(biāo)記的配體（L）與受體（R）做結(jié)合試驗研究，取一 定量組織，磨成細(xì)胞勻漿，分組加入不同濃度的放射性同位素標(biāo)記的配體（藥物），溫孵待 反應(yīng)達(dá)平衡后，迅速過濾或離心分出細(xì)胞，用緩沖液洗去尚未結(jié)合的放射性配體，測定標(biāo)本 的放射強度，即測出藥物與細(xì)胞結(jié)合的總量，此后用過量冷配體（未用同位素標(biāo)記的配體） 洗脫特異性與受體結(jié)合的放射性配體再測放射強度，這是藥物非特性結(jié)合量，將總結(jié)合

19、量減 去非特性結(jié)合量就可以獲得 L-R 結(jié)合（B）曲線。 藥物與受體結(jié)合的特點： 1. 受體與配體結(jié)合具有可逆性。 2. 受體與配體結(jié)合有高度的特異性（如腎上腺素等受體又分成12等類型） 3. 受體與配體結(jié)合有高度的親和力（低濃度的配體就可激活受體） 4. 受體與配體結(jié)合具有飽和性 （受體數(shù)目有限，藥物效應(yīng)與配體占領(lǐng)受體數(shù)目成正比） 5. 配體（藥物）與受體結(jié)合產(chǎn)生效應(yīng)，須配體具有內(nèi)在活性。 6. 受體具有高度的敏感性， （主要是靠后續(xù)的信息傳導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞內(nèi)第二信使的放大 分組、整合）親和力： 指藥物與受體結(jié)合的能力（親和力越高，藥物的強度越大）內(nèi)在活性：指藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（

20、內(nèi)在活性越高，藥物的效力越強） 當(dāng)內(nèi)在活性相等時，藥物的強度取決于親和力的大小。 當(dāng)親和力相等時，藥物的效力取決于內(nèi)在活性的大小。 親和力 激動藥 內(nèi)在活性 拮抗藥 一些高活性的藥物與相應(yīng)受體結(jié)合的量效曲線并不一定與結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng)的量效曲 線相重合，因為這類藥物只需與一部分受體結(jié)合就能發(fā)揮最大效應(yīng)。 剩余下未結(jié)合的受體稱為儲備受體。競爭性拮抗藥 能與激動藥互相競爭與受體結(jié)合，這種結(jié)合是可逆性的。 競爭性拮抗藥使量效曲線平行右移（Emax 不變）非競爭性拮抗藥 與受體牢固結(jié)合，分解很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使能與配體結(jié)合的受體數(shù)量減少。 非競爭性拮抗藥使量效曲線高度（Emax）下降。部分激動藥 和受體結(jié)合的親和力不小，但內(nèi)在活性有限，量效曲線高度較低，與激動藥同 時存在時，當(dāng)其濃度尚未達(dá)到 Emax 時，其效應(yīng)與激動藥協(xié)同，超過此限時則 因與激動藥競爭受體而呈拮抗關(guān)系。此時激動藥必須增大濃度方可達(dá)到最大效 能，可見部分激動藥具有激動藥與拮抗藥兩重特性。二態(tài)模型 該學(xué)說認(rèn)為，受體蛋白有兩種可以互變的構(gòu)型狀態(tài)： 靜態(tài)狀態(tài)（R） 活動狀態(tài)（R） 靜態(tài)時平衡趨向 R，激動藥只與 R有較大親和力，L-R結(jié)合后充分發(fā)揮藥理 效應(yīng)，部分激動藥（p）與 R 及 R都能結(jié)合但對（R）的親和力大于對 R 的 親和力，故只有