腎性貧血的診治原則———簡介KDOQI及其相關(guān)臨床實踐指南

1、腎性貧血的診治原則簡介K/DOQI及其相關(guān)臨床實踐指南腎性貧血及其治療反應(yīng)對慢性腎衰患者(包括未透析、已透析患者及慢性移植腎疾病患者)的預(yù)后及生存質(zhì)量(QualityofLive，QOL)有著重要影響1，2，其影響程度不亞于透析不充分、營養(yǎng)不良、感染和心血管并發(fā)癥等。腎性貧血若未治或治而不當，常引起一系列并發(fā)癥使患者預(yù)后惡化及QOL下降；反之，腎性貧血得到及時診斷及恰當治療，則能阻止并發(fā)癥發(fā)生，提高患者的QOL及生存率2。自1986年臨床開始應(yīng)用EPO以來，腎性貧血的療效總體上有了突破性的提高。但是，由于醫(yī)師之間認識不一致、各醫(yī)療單位臨床實際操作不統(tǒng)一，腎性貧血的實際療效差別較大，相當多的實際

2、效果與“盡善盡美”理論境界相距甚遠。鑒此，美國全國腎臟病基金會(NKF)在其早期DOQI(Dialysis Outcome Quality Initiative)的臨床實踐指南中就將慢性腎臟病貧血的診斷與治療列為重要部分之一3，并于2000年依據(jù)19972000年間的最新相關(guān)醫(yī)學文獻對各指南條款進行重審修訂4。本文簡介NKF于2000年修訂的“改善腎臟疾病預(yù)后與生存質(zhì)量的倡議”(NKFK-DOQI，2000)及其中“腎性貧血的臨床實踐指南”(NKF-K/DOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR ANEMIA OF CHRONIC KIDNEYDISEASE：U

3、PDATE 2000)。1關(guān)于K/DOQI及其前身DOQI1997年由美國全國腎臟病基金會(NKF)發(fā)起、安進公司教育基金等資助的改善透析患者預(yù)后及生存質(zhì)量的倡議方案(DOQI)正式出臺，其相關(guān)臨床實踐指南公開發(fā)表4。這一初始方案的目的是統(tǒng)一臨床實踐透析療法以進一步改進透析患者的預(yù)后及提高其QOL。NKF組織各方面的資深學者組成四個專題工作組，采用已為實踐證明的行之有效的遁證醫(yī)學方法577。CKD患者出現(xiàn)貧血的主要原因是患腎產(chǎn)生的EPO不足。其它造成貧血或參與貧血發(fā)生的可能因素有：缺鐵，包括以下因素相關(guān)及非相關(guān)性缺鐵，如反復(fù)抽血化驗、針刺血管、透析器和管道中滯留血、胃腸道出血；嚴重甲狀旁腺功能

4、亢進；急慢性炎癥；鋁中毒；葉酸缺乏；紅細胞壽命縮短；甲狀腺功能減退；血紅蛋白病，如地中海貧血。這些潛在致病因素若與貧血發(fā)生相關(guān)，都應(yīng)加以全面考慮和分析。重組人類促紅細胞生成素(rHuEPO)自1986年后一直用于腎性貧血的治療。其冠名多式多樣，如rHuEpo、EPO、Epoetin、-EPOetin、-Epoetin和erythropoietin。-Epoetin(由安進公司加洲ThousandOaks生產(chǎn)；在美國國內(nèi)由安進公司以Epogen商標銷售及由Ortho生物技術(shù)公司及普強公司以Procrit商標銷售)是美國唯一被批準國內(nèi)銷售的重組人類促紅素。除-Epoetin外，-Epoetin是另

5、一種具有類似藥理效應(yīng)的rHuEpo產(chǎn)品，在除美國外的其他一些國家有售。-Epoetin及-Epoetin的臨床試驗已在美國和其它國家開展，結(jié)果表明兩者的臨床療效相似。制訂下列貧血診療指南條款依據(jù)了這兩種產(chǎn)品的研究文獻。鑒于這些指南條款不僅實用于美國，還可為其他國家引用，所以各條款中“EPO”一詞既可解釋為-Epoetin也可解釋為-Epoetin。專指-Epoetin時將明確標示。一種名叫新式促紅素刺激蛋白或NESP(由Amgen，Inc生產(chǎn))的新型促紅素樣分子，目前仍僅應(yīng)用于臨床試驗，擬于2000年7月報FDA審批。NESP是一種類似EPO的糖蛋白，僅在一級結(jié)構(gòu)中多了5個氨基酸和N端另外2個

6、糖支鏈，從而使其血漿半衰期更長。在本次更新版本的文獻綜述復(fù)審結(jié)束之際，即2000年1月之前，尚沒有其它已發(fā)表的關(guān)于這種由分子工程產(chǎn)生激素的同類臨床試驗。鐵也是合成血紅蛋白所必需的。開始EPO治療之前，必須對CKD患者鐵代謝狀態(tài)進行評估，并使鐵貯備在使用EPO時達到合適水平。由于紅骨髓需鐵量往往超過可直接用于紅細胞生成的鐵(可用轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度來衡量)及鐵貯備(可用血清鐵蛋白來衡量)，所以要使CKD患者對EPO充分顯效，補鐵治療通常必不可少。在多數(shù)情況下，要達到和/或保持足夠鐵貯存量，必須采用靜脈補充鐵劑。至1999年7月為止，美國市面有售的靜脈用鐵劑制品有右旋糖酐鐵，如Watson制藥有限公司腎

7、臟病部(原名Schein制藥有限公司)生產(chǎn)的INFeD、美國Regent實驗室生產(chǎn)的Dexferrum，有葡糖酸鐵鈉鹽復(fù)合物的蔗糖注射液(下文中稱為葡糖酸鐵)，如由R&D實驗室生產(chǎn)及Watson制藥有限公司腎臟部銷售的Ferrlecit。還有一種靜脈用鐵劑，即蔗糖鐵(商品名Venofer，由美國Regent實驗室生產(chǎn))，已在2000年11月獲FDA批準市售。兩種右旋糖酐鐵化合物的相對分子質(zhì)量不同，因而應(yīng)將它們視作不同的兩種化合物。除非有特別說明，本指南及其論述適用于任何年齡組。4NKF-K/DOQI腎性貧血的臨床實踐指南(2000年)條款4.1貧血的檢查指南條款一：何時進行貧血的檢查當

8、慢性腎臟病患者出現(xiàn)如下情形時應(yīng)當開始進行貧血的檢查：青春期前患者和絕經(jīng)前女性患者的Hb<110g/L(Hct<33%)(證據(jù))；男性成年患者及絕經(jīng)后女性患者的Hb<120g/L(Hct<37%)(證據(jù))。貧血是根據(jù)血紅蛋白(Hb)水平和血細胞比容(Hct)確定的，健康群體Hb和Hct總體水平受年齡、性別、地區(qū)地理等因素影響。正常Hb和Hct參考值只是一統(tǒng)計學結(jié)果，并沒考慮個體生理差別。如一部分女性的Hb雖小于參考值下限，其Hb及Hct對其生理活動來說是正常的，而慢性阻塞性肺病患者的Hb及Hct盡管在正常參考值范圍仍不能滿足其生理需求。本款指南采用的界限是美國健康人群平均

9、水平的80%。我國應(yīng)根據(jù)國人健康人群平均水平來修訂自己的標準，推測的參考水平較此指南的略低。檢測血透患者Hb或Hct的血標本應(yīng)在血透前或血透開始時采集。血透結(jié)束時Hb及Hct反映的是患者干體重時的水平。既往文獻均采用透析前的Hb及Hct。新修訂條款強調(diào)檢測Hb的重要性，認為Hb較Hct對貧血的判斷更重要，因為Hct測定值不穩(wěn)定，易受室溫及血糖水平影響，另外自動細胞計數(shù)儀在分析紅細胞數(shù)目及形態(tài)時有一定的差異。但經(jīng)驗提示，不用細胞分析儀，傳統(tǒng)方法檢測的Hct似乎更穩(wěn)定可靠，但必須用新鮮標本進行檢測。指南條款二：貧血的評估貧血的評估必須起碼包括以下全部指標：(證據(jù))1.Hb和/或Hct紅細胞指數(shù)網(wǎng)織

10、紅細胞計數(shù)鐵代謝參數(shù)血清鐵總鐵結(jié)合力(TIBC)轉(zhuǎn)鐵蛋白飽合度(TSAT=血清鐵×100/TIBC)血清鐵蛋白大便隱血2.上述檢查指標應(yīng)在開始EPO治療之前完成(觀點)紅細胞指數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、鐵代謝參數(shù)可用于排除非腎性貧血。腎性貧血多是正色素正細胞性貧血。小細胞性貧血與鐵缺乏、鋁中毒或血紅蛋白病有關(guān)。大細胞性貧血與維生素B12或葉酸缺乏有關(guān)，也可能由鐵過量和/或EPO治療促進不成熟的網(wǎng)織紅細胞進入循環(huán)。網(wǎng)織紅細胞計數(shù)增高提示可能存在溶血性貧血，如溶血尿毒綜合征引起的急性腎衰。白細胞及血小板數(shù)目異常反應(yīng)骨髓功能，如腫瘤或血管炎。鐵是Hb合成所必需的。檢測血清鐵及TIBC可明確患者的

11、鐵利用度。血清鐵及TSAT反映近期可用于Hb合成的鐵，而鐵蛋白代表體內(nèi)總鐵儲備。任一指標降低均提示機體需補充鐵以支持Hb合成。25%37.5%的CKD貧血患者存在鐵缺乏(TSAT小于16%和/或鐵蛋白小于12g/L)。鐵缺乏應(yīng)明確原因，多由于血液丟失，大便隱血檢查可明確胃腸道出血。平均Hb濃度小于280g/L為低色素性紅細胞(平均紅細胞的Hb含量<26pg)。在歐洲最佳臨床指南條款中，低色素性紅細胞的百分比，也被列入了慢性腎衰貧血的評估系列中。正常人中的低色素性紅細胞百分比不到2.5%。但這項檢查在臨床上尚未廣泛使用，故未列入指南之內(nèi)。鐵不缺乏的CKD患者，除EPO缺乏外應(yīng)排除其它導(dǎo)致貧

12、血的原因。糾正可逆轉(zhuǎn)原因有臨床及經(jīng)濟意義。如甲狀旁腺功能低下導(dǎo)致正色素正細胞性貧血，與EPO缺乏所致貧血相似。如無可逆轉(zhuǎn)的原因，則考慮EPO缺乏是貧血主要原因，應(yīng)予EPO治療以改善生活質(zhì)量，減輕貧血所致的各種生理異常、降低死亡率、改善預(yù)后指南條款三：促紅細胞生成素缺乏如果根據(jù)“指南條款二：貧血的評估”進行檢查后未發(fā)現(xiàn)除CKD外的其它致貧血原因，加上患者的血清肌酐(SCr)大于176.8mol/L，那么貧血最可能的原因是EPO缺乏。臨床無需測定患者的血清EPO水平。腎性貧血的檢查流程圖(附圖)為SCr大于176.8mol/L的貧血患者提供了檢查指南，也為較低肌酐水平的正細胞正色素性貧血的CRF患

13、者提供了檢查指南(證據(jù))。腎性貧血可發(fā)生在SCr176.8mol/L甚至更低時。雖然腎功能損害越重發(fā)生貧血的可能及嚴重程度越大，但成人腎功能受損程度與Hb及Hct并不完全平行，同一SCr水平者的Hb相差很大。兒童患者的Hct與SCr水平間可能存在線性關(guān)系。腎性貧血不應(yīng)與其它慢性疾病混淆，后者的炎癥因子直接抑制內(nèi)源性EPO產(chǎn)生及紅細胞合成。穩(wěn)定透析的血透患者也可檢測出循環(huán)中存在的微量細胞因子，但這種無炎癥反應(yīng)的狀態(tài)下細胞因子水平對EPO的效應(yīng)無影響。非腎性貧血患者的血清EPO代償性升高，而腎功能不全的正色素正細胞性貧血者極少有血清EPO升高。因此，開始EPO治療之前及治療過程中監(jiān)測血清EPO水平

14、無任何指導(dǎo)意義。4.2目標血紅蛋白水平/血細胞比容指南條款四：EPO治療的目標Hb水平/Hct8，9Hb(Hct)的目標范圍應(yīng)該是Hb110120g/L(Hct33%36%)(證據(jù))。這一目標是EPO治療的目標而不是輸血的指征(觀點)。在最早的EPO治療臨床研究中(期臨床研究)，血液病學家指出Hct應(yīng)達正常值，而腎臟病學者認為低水平更合適，最終300多名參加期研究的患者Hct實際達到33%38%。而1989年6月FDA通過EPO時，F(xiàn)DA所定的目標Hct為30%33%。1994年增至30%36%。USRDS(unitedstatesrenaldatasystem)的資料表明，EPO治療達到Hc

15、t仍偏低(30.2%)，43%的患者Hct僅30%，1997年平均Hct增至32.4%，盡管透析前及透析前的目標Hct定為36%。事實證明Hct增高后，患者的各種生理指標如氧利用、肌肉力度及功能、認知能力、腦生理功能、心功能、性功能及生活質(zhì)量均有明顯改善9。為了確定目標Hb水平及Hct，貧血專題組回顧審核了既往已發(fā)表的研究，比較Hb100110g/L(Hct30%33%)與高水平患者組間的差異。與高水平組比，Hb<110g/L(Hct<33%)者的致殘率及死亡率增高。新近研究認為，Hct正?；蚪咏８线m。對伴心臟病者來說，較高的目標Hb或Hct是否合適尚不能確定。由于相關(guān)文獻并

16、未按性別分類研究，所提供的Hb及Hct對男女性患者均適用。當Hb小于100g/L時，患者的預(yù)后往往差。與Hb113g/L的多囊腎患者相比，Hb99g/L的慢性腎小球腎炎所致的透析患者存活期短，但PDK本身的預(yù)后可能就不同于其它疾病組。有研究表明，Hb110g/L組較Hb100110g/L者存活率并無改善，而多數(shù)研究表明，Hb及Hct水平越高，存活率越高。但伴心臟病者并不一定完全如此。在美國等經(jīng)濟發(fā)達國家，EPO治療的目標Hb及Hct能常規(guī)地保持這一水平與其經(jīng)濟水平及醫(yī)療補償制度有關(guān)，在發(fā)展中國家常規(guī)實施可能有較大實際困難10。4.3鐵劑治療11，12指南條款五：鐵代謝的評估鐵代謝狀態(tài)必須采用轉(zhuǎn)

17、鐵蛋白百分飽和度(TSAT)及血清鐵水平來監(jiān)測(證據(jù))指南條款六：目標鐵代謝水平1.CKD患者必須有充足鐵以便Hb或Hct達到并保持在110120g/L或33%36%之間(證據(jù))2.為達到并保持上述目標Hb或Hct，患者必須服用鐵劑以保持TSAT大于20%，且血清鐵蛋白大于100g/L(證據(jù))3.對TSAT大于20%且血清鐵蛋白大于100gL的貧血(Hb或Hct分別<110g/L或33%)血透患者來說，及對需要大劑量EPO治療才能保持Hb或Hct在110120g/L或33%36%的各類患者來說，其首次療程的鐵劑治療(8到10周內(nèi)靜脈注射鐵劑1g)的反應(yīng)必須得到密切觀察(觀點)。如果患者對

18、上述首次療程的鐵劑治療的反應(yīng)是Hb與Hct均未增加，且鐵蛋白與TAST水平亦無上升，則應(yīng)在不改變EPO劑量的同時再予一療程的靜脈鐵劑治療(觀點)。第二療程結(jié)束后若Hb、Hct無上升，而TSAT或鐵蛋白有所上升，則應(yīng)將靜脈鐵劑用量減至能保持TSAT大于20%及血清鐵蛋白大于100g/L的最小量(觀點)。反之，若EPO治療劑量不變、上述任一療程的靜脈鐵劑治療之后Hb或Hct出現(xiàn)上升時；或EPO治療劑量減少，而Hct能保持穩(wěn)定時，那么810周內(nèi)再靜脈注射鐵劑1g是合情合理的，其目的是達到并保持Hb或Hct在110120g/L或3336%之間(觀點)。4.如果TSAT的升幅大于50%或/和血清鐵蛋白已

19、升至800g/L以上水平時，CKD患者的Hb或Hct治療后上升的可能性很小，或在減少原有EPO劑量的條件下進一步保持原有Hb或Hct水平的可能性很小。指南條款七：鐵代謝的監(jiān)測1.在EPO治療初及增加EPO劑量時，靜脈補鐵者應(yīng)每月復(fù)查一次TSAT及鐵蛋白，而靜脈補鐵者至少3個月測一次，直至達到目標Hb、Hct。2.達到目標Hb、Hct后，至少每3月復(fù)查一次TSAT及鐵蛋白。3.每周靜脈補鐵量小于100mg時，不需為了獲得更精確的鐵代謝指數(shù)而停藥。4.如靜脈補鐵每周大于1000mg，在復(fù)查鐵代謝指標前應(yīng)停藥2周。5.未接受EPO治療且TSA20%鐵蛋白100g/L的CKD患者應(yīng)每36個月評價一次。

20、指南條款八：鐵劑的服法13，141.為保證CKD患者達到并保持Hb在110120g/L(Hct在33%36%)，EPO治療的同時必須服用鐵劑以防缺鐵及保持適當鐵貯備。(證據(jù))2.口服補鐵時，成人每日服用元素鐵至少200mg，兒童每公斤體重每天服元素鐵23mg。3.成年的CKD患者、家庭血液透析患者及腹膜透析患者單純口服鐵劑時可能仍不能滿足適當鐵代謝的需求(證據(jù))。因此，可(在初次試用25mg后)采用一次性靜推5001000mg右旋糖酐鐵(嚴格注意部分國產(chǎn)靜脈注射鐵劑的不耐受)，視需要可重復(fù)給藥。至2000年元月前，沒有人推薦一次大劑量靜推葡萄糖酸鐵。(觀點)4.血透患者試用口服鐵劑補鐵治療的方

21、案目前是可接受的，但口服鐵劑不能保持TSAT>20%、血清鐵蛋白>100g/L且Hb達到110120g/L或Hct在33%36%。(證據(jù))5.要保持Hb在110120g/L(Hct在33%36%)之間，大多數(shù)血透患者需要定期靜脈注射鐵劑。(證據(jù))6.靜脈補鐵可按多種方案進行。如果TSAT<20%且/或血清鐵蛋白<100g/L，貧血專家工作組推薦成年患者每次透析時靜脈注射100mg共10次或每次125mg共8次(觀點)。如果TSAT仍然<20%或/和血清鐵蛋白仍然<100g/L，建議按上述方法再用一療程。一旦TSAT20%且血清鐵蛋白100g/L，靜脈注射鐵劑

22、的推薦劑量為每周25125mg(參見“指南條款六：目標鐵代謝水平”)(觀點)。每周三次至每兩周一次靜脈給藥以便12周內(nèi)鐵劑補充的總量達到2501000mg，這種間隔方案也都是可取的。(觀點)7.當TSAT達到20%50%、血清鐵蛋白達到100800g/L時，多數(shù)患者的Hb能達到110120g/L(Hct達到33%36%)(證據(jù))。當患者的TSAT>50%或/和鐵蛋白>800g/L，應(yīng)停用靜脈鐵劑，停用期可達3個月，其間若再用靜脈鐵劑治療，必須先復(fù)查鐵代謝指標(觀點)。當TSAT降至50%以下且血清鐵蛋白降至800g/L以下，可恢復(fù)靜脈補充鐵劑，每周一次，劑量減少1/31/2。8.達

23、到目標Hb/Hct水平及鐵貯備后，血透患者靜脈注射鐵劑的維持劑量為25125mg/周不等。目的是通過每周靜脈補充一定量的鐵劑以保證血透患者在安全且穩(wěn)定的鐵代謝水平上保持目標Hb/Hct。在維持治療過程中，至少每3月對鐵代謝水平監(jiān)測一次，監(jiān)測的指標是TSAT及血清鐵蛋白。(觀點)9.需要采用靜脈鐵劑維持的CKD患者無需口服鐵劑治療。指南條款九：試用量靜脈鐵劑的用法1518首次靜脈滴注右旋糖酐鐵之前，應(yīng)靜脈注射一次試驗劑量為25mg的右旋糖酐鐵(成年患者)。體重在10kg以下的兒童為10mg，在1020kg的兒童為15mg。如無快速過敏反應(yīng)發(fā)生，以后常規(guī)靜脈注射右旋糖酐鐵時無需再做過敏實驗。按包裝

24、說明，右旋糖酐鐵應(yīng)緩慢靜推，每分鐘不超過1ml。(觀點)成人靜脈注射葡萄糖酸鐵之前，也應(yīng)當用25mg作一次試驗。如無快速過敏反應(yīng)發(fā)生，以后常規(guī)靜脈補葡萄糖酸鐵時無需再做過敏實驗。按包裝說明，試驗用的葡萄糖酸鐵應(yīng)當稀釋于50ml注射用生理鹽水中，靜滴60min。另外，按包裝說明，葡萄糖酸鐵對兒童患者是否安全有效尚未確定。靜注右旋糖酐鐵及葡萄糖酸鐵均會發(fā)生急性副作用。而靜注右旋糖酐鐵還可能引起遲發(fā)性副作用。出現(xiàn)過敏反應(yīng)的患者不到1%，嚴重過敏反應(yīng)極少見。靜滴右旋糖酐鐵致死者臨床報道極少，而葡萄糖酸鐵尚無致死性報道。有多種藥物過敏史的患者易對右旋糖酐鐵發(fā)生急性副作用。過敏反應(yīng)多發(fā)生于靜滴后數(shù)分鐘內(nèi)，

25、靜推腎上腺素、苯海拉明及皮質(zhì)激素后很快好轉(zhuǎn)。試驗量鐵劑靜滴后應(yīng)觀察1560min，確保沒有過敏反應(yīng)發(fā)生。指南條款十：口服補鐵口服補鐵時，成人患者應(yīng)每日分23次共服元素鐵200mg，兒童用量為23mg/(kg·d)。空腹且不同時服其他藥物時，口服鐵劑吸收最好。(觀點)在CKD及腹透患者每日鐵丟失量很少時，每天口服200mg元素鐵即可補充丟失的鐵并保證有正常的造血。紅細胞生成亢進時，也包括EPO治療時，腸道鐵吸收就增加。而當鐵蛋白大于100g/L、TSAT>20%時，腸道鐵吸收就減少到很低的水平?？诜蔫F劑應(yīng)為鐵鹽形式，如硫酸鐵、富馬酸鐵、葡萄糖酸鐵，價格較為便宜。而多糖鐵價格昂貴

26、，副作用多(如惡心、嘔吐、腹部不適)，效果也不一定好。口服鐵劑前2h或服后1h進食可影響鐵吸收，磷酸鋁吸附劑也可降低鐵吸收?？诜荒苣褪艿幕颊呖梢孕┝慷啻畏?，或睡前服用?？傊改蠗l款五至十討論了保證有效RBC生成的補鐵問題，包括“何時補”、“補多少”及“如何補”。1993年，50%以上的美國CDK患者存在缺鐵的問題，在目前中國CKD患者中，缺鐵可能更嚴重。監(jiān)測鐵代謝的最佳指標包括TSATTAST=血清鐵×100/總鐵結(jié)合力(即循環(huán)中的轉(zhuǎn)鐵蛋白)及血清鐵蛋白，前者主要反映RBC生成中可即時利用的鐵，而后者更主要地反映鐵貯備，兩者同時大幅下降者缺鐵可能性大，而兩者不明顯下降者炎癥性

27、鐵利用障礙可能性大。EPO治療后血清鐵蛋白繼續(xù)下降多說明是鐵缺乏，如果血清鐵蛋白絕對上升而TSAT猛然下降則說明是炎癥性鐵利用障礙。對于CKD患者來說，TAST<20%時即說明絕對性缺鐵，不過部分患者即使TSAT<20%仍能維持Hb在目標范圍。在歐洲，低色素紅細胞百分比(<10%)也用于判斷鐵代謝狀態(tài)。而骨髓活檢不便于用來反復(fù)監(jiān)測鐵代謝。成年CKD患者在三個月內(nèi)Hct由25%提升至35%所需鐵劑的總量為1000mg，其中600mg用于RBC合成，另400mg補充持續(xù)性失鐵，達到目標Hct后每三個月的補鐵量為400500mg。有人提出在EPO治療之前，應(yīng)先補鐵將TSAT提升至2

28、5%35%及血清鐵蛋白提升至200400g/L。靜脈補鐵優(yōu)于口服補鐵，前者可節(jié)省EPO用量及增加(或許有獨立的作用)EPO效應(yīng)。對大多血透患者來說，只有靜脈補鐵才能滿足達到及保持目標Hct的要求，極少部分血透患者以及較多腹透及非透析患者采用口服補鐵也能達到并保持目標Hct。關(guān)于鐵過量的認定在CKD患者中仍然是有爭議的問題，目前尚沒有公認的界定指標，多數(shù)含鐵血黃素沉積癥者為輸血所致(其TAST多超過80%)，TAST超過50%是否有害尚未證實，而目前臨床上無需將TAST提升至50%以上。血清鐵蛋白保持在300800g/L的透析患者并不發(fā)生鐵過量相關(guān)并發(fā)癥。一旦TAST及鐵蛋白超過上述范圍，應(yīng)停用

29、靜脈鐵劑，因為鐵過量可能增加感染的機會，長期血透患者的肝臟損害應(yīng)與病毒性肝炎相鑒別。4.4EPO的應(yīng)用EPO剛用于臨床時，因為不能肯定它是否有效及其有效劑量是多少，所以首先采用的給藥途徑是靜脈用藥，以便讓100%的EPO完全吸收且直接到造血組織中發(fā)揮作用。此后藥代動力學研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射EPO較同等劑量靜脈用藥的有效血藥濃度持續(xù)時間更長，所以EPO多采用皮下注射。皮下用藥較靜脈用藥更有效，鑒于此，貧血組專家推薦皮下注射為EPO的最佳給藥方法。指南條款十一：EPO的服用途徑1.CKD患者及腹透患者應(yīng)采用皮下注射EPO。(觀點)2.血透患者的最有效EPO給藥途徑為皮下注射。(觀點)3.皮下注射EP

30、O時，每次的注射部位應(yīng)輪換變動。(觀點)同樣地達到相同目標Hb水平，皮下給藥較靜脈給藥要節(jié)省EPO15%50%，多數(shù)CRF患者及腹透患者不接受靜脈給藥。因血透患者靜脈給藥更方便，部分患者不接受皮下注射且不考慮EPO費用問題，EPO靜脈給藥未嘗不可。在發(fā)展中國家，EPO的用藥途徑應(yīng)盡量采用皮下注射。另外，適當增加給藥頻度可能提高EPO的效果，同等劑量的EPO分每周三次注射較每周一次更好，但每天注射并不一定比每周23次好。指南條款十二：EPO的起始用法1.皮下注射成人患者皮下注射EPO劑量應(yīng)為80120U/(kg·周)(通常為6000U/周)，分為23次給藥。與5歲以上的兒科患者及成人患

31、者相比，5歲以下的患兒通常需要更大劑量(300U/kg·周)。2.靜脈用藥血透患者若開始EPO治療時就采用靜脈給藥，其劑量應(yīng)為120180U/(kg·周)(通常是9000U/周)，分3次給藥。指南條款十三：改靜脈注射EPO為皮下注射1.血透患者在改靜脈注射EPO為皮下注射時，若Hb及Hct尚未達到目標值，應(yīng)將其每周靜脈用藥的總量分23次皮下注射。2.血透患者在改靜脈注射EPO為皮下注射后，自Hb及Hct達到目標之日起，皮下注射EPO的劑量應(yīng)為原每周靜脈用藥總量的三分之二(觀點)。再往后的劑量應(yīng)根據(jù)“指南條款十六：EPO劑量的調(diào)整”作相應(yīng)的調(diào)整。盡管大量的研究表明皮下EPO用

32、量較靜脈用量小，但臨床上仍有較大的個體差別。因此改換EPO給藥途徑后，對血透患者皮下注射EPO的治療反應(yīng)必須得到嚴密監(jiān)測，其劑量調(diào)整做到個體化，避免過高的Hb水平。如果換成皮下注射后，維持目標Hb及Hct的皮下注射劑量較原靜脈用藥劑量還大時，應(yīng)再恢復(fù)靜脈注射。指南條款十四：啟用或轉(zhuǎn)用皮下注射EPO的策略為使更多的患者接受皮下注射EPO，下列策略可供采用：(觀點)1.患者開始透析后，繼續(xù)采用皮下注射EPO的給藥途徑。2.向透析患者宣教皮下注射的優(yōu)點(既省錢又更有效)。3.制訂科室通行制度，規(guī)定所有血透患者一開始就用皮下注射，并統(tǒng)一注射時間。4.采用最小口徑的注射用針(如29號針)。5.采用多種劑

33、量規(guī)格的含苯乙醇的EPO。6.將每周總劑量分次注射(每次注射體積越小，不適感越小)。7.每周總劑量小的患者應(yīng)采用每周一次注射的方法。8.在上肢、大腿及前腹壁等部位輪換注射。9.只要有可能，就應(yīng)鼓動患者自己注射EPO。指南條款十五：EPO治療過程中監(jiān)測Hb及Hct自治療開始起或自EPO劑量調(diào)整之后，直至穩(wěn)定的目標Hb/Hct、及EPO用量達到之前，對患者的Hb/Hct應(yīng)每12周監(jiān)測一次。穩(wěn)定的目標Hb/Hct一旦達到及EPO用量確定之后，應(yīng)對患者的Hb/Hct每24周監(jiān)測一次。指南條款十六：調(diào)整EPO劑量如果在開始EPO治療后或在增加EPO劑量后，Hct在24周內(nèi)的升幅<2%，則EPO用量

34、應(yīng)增加50%。如果開始EPO治療或增加EPO劑量后，Hb(Hct)每月上升的絕對值超過30g/L(8%)，或Hb(Hct)超過目標值，則EPO的每周劑量應(yīng)減少25%。EPO的每周劑量調(diào)整后，每次給藥劑量及每周給藥頻率也作相應(yīng)調(diào)整。(觀點)EPO給藥方案應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)作個體化調(diào)整，從EPO的治療反應(yīng)來看，患者可分為快反應(yīng)型與慢反應(yīng)型，前者在常規(guī)劑量的EPO治療后，Hb及Hct于1月內(nèi)上升幅度達到8%或超過目標值，而后者則在治療后Hb及Hct緩慢上升，所以有人主張前者在達到或超過目標值后應(yīng)停用EPO治療12周，而后EPO用量改為原劑量的75%，或EPO注射頻率下調(diào)。如果暫停EPO后Hb及Hct上

35、升速度明顯下降，而致Hb出現(xiàn)大幅起伏。因此多數(shù)學者主張對快反應(yīng)者采用減量或延長給藥間期方案。指南條款十七：皮下用藥不能耐受者改靜脈用藥血透患者不能耐受皮下注射EPO時應(yīng)改為靜脈用藥。靜脈注射EPO用量應(yīng)比原皮下用量高出50%，或直接按120180U/(kg·周)(通常為9000U/周)分三次給藥。(觀點)指南條款十八：EPO腹腔內(nèi)用藥不能采用皮下注射及靜脈注射EPO的腹透患者可考慮腹腔內(nèi)用藥。腹腔給藥時要求腹腔中透析液已排空或殘貯很少。腹腔注射所需劑量可能大于靜脈注射及皮下注射的劑量。(證據(jù))腹腔中注射EPO可能為透析液所稀釋，從而延緩了EPO的吸收。出于這一原故，腹腔注射EPO的劑

36、量要大于靜脈及皮下注射的劑量。而腹腔中貯有較多透析液時注射EPO可能造成未吸收的EPO隨透析液排出而浪費。指南條款十九：圍手術(shù)期及并發(fā)性疾病時EPO用量當患者接受手術(shù)、合并重癥急性疾病或因急性失血需輸血時，需調(diào)整EPO用量。發(fā)生感染、腫瘤及慢性炎性疾病時，或在手術(shù)以后，機體對EPO的反應(yīng)會發(fā)生改變。具體情形下如何調(diào)整尚無確定方案。功能的腎移植術(shù)后，通常在830天移植腎分泌EPO才恢復(fù)正常，此前是否該用EPO治療亦無資料支持。手術(shù)或其它可預(yù)料的失血合并癥發(fā)生前加大EPO用量的做法也開始有證據(jù)支持。4.5EPO不敏感95%的患者靜注EPO450U/(kg·周)或皮下注射EPO300U/(

37、kg·周)46月后，Hb及Hct水平明顯上升，提示鐵儲備充足。當鐵儲備充足時予以上劑量的EPO仍不能達到目標Hb及Hct者視為EPO不敏感。指南條款二十：EPO治療不敏感的原因19，20EPO治療不敏感的最常見原因是缺鐵。鐵儲備已補足仍對EPO治療不敏感者，應(yīng)考慮以下原因：1.感染或炎癥(如透析通路相關(guān)的感染、外科性炎癥、AIDS、SLE)通過細胞因子影響EPO療效，可檢測C反應(yīng)蛋白(CRP)推測其影響。去除感染灶可恢復(fù)EPO效應(yīng)。以血透患者的血管通路感染和CAPD患者的腹膜炎最常見。2.慢性失血是臨床上應(yīng)考慮的常見原因，通過引起缺鐵而致EPO不敏感。3.纖維性骨炎纖維性骨炎的纖維化

38、程度與EPO的敏感性呈反比。因紅骨髓組織纖維化所致。4.鋁中毒僅延長達到目標Hb的時間，并不影響EPO的治療反應(yīng)。5.血紅蛋白病(如及型地中海貧血，鐮刀狀細胞性貧血)及型地中海貧血、鐮刀狀細胞性貧血對EPO反應(yīng)不敏感，即使大劑量長療程使用EPO，效果仍然不佳。這類疾病在亞洲更多見。6.葉酸或維生素B12缺乏盡管多數(shù)研究表明，EPO發(fā)揮療效并不需要額外補充葉酸或維生素B12，但EPO不敏感者加用葉酸及維生素B12有利于EPO最大限度發(fā)揮作用。葉酸及維生素B12不足時，EPO治療可能引起巨細胞血癥(未成熟網(wǎng)紅細胞入血)。不過，鐵負荷過大也能引起巨細胞血癥。7.多發(fā)性骨髓瘤文獻中有部分患者對EPO反

39、應(yīng)較差。8.營養(yǎng)不良低白蛋白血癥的透析患者通常合并Hb下降，這類患者常有慢性炎癥反應(yīng)。9.溶血除上述原因以外，有兩項研究發(fā)現(xiàn)血清CRP水平可以預(yù)測EPO療效。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)能否影響EPO療效一度引起爭議，盡管基礎(chǔ)研究提示ACEI可能抑制造血組織對EPO的反應(yīng)性，但臨床上仍無充足有力的研究依據(jù)對這一問題作出結(jié)論。新近報道的兩項研究結(jié)果相互矛盾，其一結(jié)論認為，依拉普利控制高血壓的患者要達到相同Hb水平所需EPO用量較心痛定控制者多出75%，而另一結(jié)論認為，用與未用ACEI的血透患者EPO需要量無差別。多數(shù)學者持ACEI能影響EPO療效的觀點，主張臨床上難以解釋的EPO不敏感者應(yīng)

40、停用或不用AECI21。除多發(fā)性骨髓瘤外，其它的惡性腫瘤也可能引起貧血，EPO療效不佳時通常要增大用量。指南條款二十一：血液?？漆t(yī)師會診時機如果按“指南條款二十：EPO治療不敏感的原因”檢查仍未發(fā)現(xiàn)EPO不敏感的原因時，建議請血液科醫(yī)師會診。(觀點)指南條款二十二：EPO不敏感患者EPO不敏感患者的貧血治療可采用EPO時代之前的貧血療法。(觀點)目前尚沒有任何療法較EPO治療腎性貧血更有效。其它方法或僅部分顯效或無效，還常常伴有嚴重副作用。以下方法可能對部分未用EPO治療的透析患者有效，但不能肯定EPO不敏感者使用后能增強EPO的療效。1.肉毒堿：有報道認為肉毒堿增加對EPO的效應(yīng)，減少EPO

41、用量，但這些研究多未設(shè)對照，樣本小。一研究比較肉毒堿治療組與安慰劑組對EPO的劑量反應(yīng)，肉毒堿治療組對EPO反應(yīng)增強，但不能排除其鐵儲備充足的原因。2.雄激素：雄激素是否能改善EPO效應(yīng)仍有爭議。近年來有研究指出，雄激素(用在50歲以上的男性患者)治療貧血的療效與EPO相當(50歲以下的男性及所有女性患者)，且價格較EPO便宜。沒有資料證實EPO和雄激素合用會更有效或EPO療效有提高。但雄激素有副作用，尤其對女性患者。3.透析配方、透析充分性及膜的生物相容性：這一方面也不確定。近來，一些說服力不充分的臨床研究表明，EPO的療效與透析的充分性或透析的劑量有關(guān)。這更適用于嚴重的尿毒癥患者。4.6紅

42、細胞成分輸血的意義指南條款二十三：慢性腎衰患者接受紅細胞成分輸血紅細胞成分輸血的指征包括：1.已出現(xiàn)貧血相關(guān)癥狀及體征的嚴重貧血者，如急性失血致血流動力學不穩(wěn)定者。(觀點)2.伴慢性失血的EPO不敏感患者紅細胞成分輸血時應(yīng)遵從美國內(nèi)科醫(yī)師的如下原則：確定貧血的性質(zhì)及糾正的可能性，以便可糾正的貧血得到相應(yīng)的治療；確定通過紅細胞成分輸血可以減輕相應(yīng)癥狀及體征。如果沒有可能逆轉(zhuǎn)的癥狀及體征，則不要輸血。4.7EPO治療可能相關(guān)的副作用EPO進入臨床應(yīng)用初期，臨床研究規(guī)模較小，多無對照，因此出現(xiàn)了有關(guān)EPO治療的多種副作用的大量報道。其中多數(shù)副作用在此后的應(yīng)用中并未出現(xiàn)，而且非腎性貧血患者應(yīng)用EPO治

43、療后也未見此類副作用，提示EPO治療可能不是這類副作用的直接原因。指南條款二十四：EPO治療的副作用高血壓所有CKD患者均應(yīng)監(jiān)測血壓，特別是初用EPO者。為了控制EPO治療相關(guān)的血壓升高，應(yīng)當采用降壓治療或在原降壓方案中增加降壓藥物，Hb及Hct迅速上升者應(yīng)當同時減少EPO劑量。此次，專家組總結(jié)了47篇文獻，涉及3428例EPO治療患者，其高血壓的發(fā)生率為23%。EPO治療中高血壓的發(fā)生與多種因素相關(guān)，其中內(nèi)皮細胞及血管平滑肌細胞的作用為近期多數(shù)研究者所關(guān)注。體外研究證實，EPO可能抑制IL1誘導(dǎo)的血管平滑肌細胞凋亡而導(dǎo)致高血壓，因為一氧化氮的合成受到抑制，不過有作者將人內(nèi)皮細胞與EPO(4U

44、/ml)一起培養(yǎng)16天，一氧化氮合成酶mRNA水平增高，但內(nèi)皮素水平不變，提示EPO對內(nèi)皮細胞有舒張作用。體內(nèi)實驗中靜脈一次予100U/kgEPO導(dǎo)致平均動脈壓上升，但皮下給藥則不致血壓升高。平均動脈壓升高與血漿內(nèi)皮素/前內(nèi)皮素比值升高有關(guān)，也可能與細胞內(nèi)離子鈣增加及一氧化氮抵抗有關(guān)。高血壓發(fā)生率與EPO用量及Hct水平無關(guān)。非腎性貧血患者應(yīng)用EPO治療是否發(fā)生高血壓未見報道。EPO治療后出現(xiàn)高血壓或高血壓惡化與血管壁反應(yīng)性增高、紅細胞增多引起的血流動力學改變有關(guān)。非難治性高血壓者不必停用EPO。應(yīng)用EPO后出現(xiàn)的高血壓治療與常規(guī)血透患者的高血壓治療無差別。高血壓腦病者停EPO直至病情平穩(wěn)。指

45、南條款二十五：EPO治療的副作用癲癇無須因顧慮EPO治療后新發(fā)作的癲癇或有癲癇病史者發(fā)作頻率改變而對患者的活動加以限制。癲癇病史不是EPO治療的禁忌證。(證據(jù))盡管早期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)EPO治療的最初3月有癲癇發(fā)作增多的現(xiàn)象，但隨后的研究說明沒有證據(jù)證實EPO治療增加癲癇風險性，除非有高血壓腦病。有癲癇病史者也無須禁用EPO治療，因為沒有研究結(jié)果證明EPO治療的ESRD患者的癲癇發(fā)作風險更大。十項研究中的EPO治療患者在頭三個月癲癇發(fā)生率為013%，均未報道EPO治療前有無癲癇史。有一項對照性研究報道未接受EPO治療的透析患者的癲癇發(fā)生率為5%。指南條款二十六：EPO治療的副作用血栓栓塞趨勢增加

46、1.無論是自體血管瘺還是合成血管的透析通路，EPO治療后無須額外加大對血管通路血栓形成的監(jiān)測力度。(證據(jù))2.與未用EPO治療的患者相比，EPO治療的血透患者無須增大肝素用量。(證據(jù))該專家組共綜合了26項研究的結(jié)果，涉及4110血透病例，EPO治療的目標Hct為<36%，而實際的Hct為34%，其血管通路血栓形成的總體發(fā)生率為7.5%。有一項研究比較了用EPO治療與未用EPO治療的兩組患者，并未發(fā)現(xiàn)兩組間血管通路血栓發(fā)生率存在差異。EPO治療并不促進自身血管瘺的進行性狹窄。盡管Hct上升至30%以上后，患者的血液凝血功能有明顯改善，但北美的多中心研究沒有證據(jù)支持EPO治療者Hct升高后

47、需要增加透析器肝素的用量。不過，歐洲的一研究指出，透析器中肝素的用量需要增加20%40%。雖然接受EPO治療的血透患者逐年增加，但尸檢資料表明，血透患者的肺部血栓發(fā)生率無變化。一組小例數(shù)的研究，報道腹透患者EPO治療后外周血缺血性疾病的發(fā)生率增加。接受EPO治療的糖尿病患者的情形可能不同，本指南中未加以說明，可能與目前尚沒有大型前瞻性隨機研究有關(guān)指南條款二十七：EPO治療的副作用高鉀血癥與未用EPO治療相比，EPO治療的血透患者無須增大血清鉀的監(jiān)測力度。(證據(jù))早期EPO治療的報道指出，EPO治療可導(dǎo)致嚴重高血鉀，而新近的研究否定了EPO治療的這一副作用。五篇報道中的1167例EPO治療者中僅

48、12例出現(xiàn)高血鉀，另兩個病例數(shù)達1000例的研究報道中，高鉀血癥的發(fā)生率不到1%。有研究表明，EPO治療組高鉀血癥的發(fā)生率與非EPO治療組相當，甚至更低。參考文獻1 Richardson D ，Bartlett C ，Will EJ . Optimizing erythropoietin therapy in hemodialysis patients. AmJ Kidney Dis ，2001 Jul ，38(1) ：1092 Collins AJ ，Ma JZ ，Ebben J . Impact of hematocrit on morbidity and mortality. Semin

49、 Nephrol ，2000 Jul ，20(4) ：3453 Eschbach JW. Current concepts of anemia management in chronic renal failure ：impact of NKF2DOQI. Semin Nephrol ，2000 ，20 (4) ：3204 Garabed Eknoyan ，Nathan WLevin ，Joseph W Eschbach et al . Continuous Quality Improvement ： DOQI Becomes K/ DOQI and Its Updated. Am J Kid

50、ney Dis ，2001 ，37 ：1795 Earl P. Steinberg ，Garabed Eknoyan ，Nathan W.Levin et al .Methods used to evaluate the quality of evidence underlying the national kidney foundation-dialysis outcomes quality initiative clinical practice guidelines ： description ，findings ，and implications. AmJ Kidney Dis ，20

51、00 ，36 ：16 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association. European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant ， 1999 ， 14(Suppl . 5) ：17 National Kidney Foundation ：NKF-K/ DOQI Clinical Practice Guidelines ：Update 2000. AmJ Kidney Dis ，2001 ，37(Suppl 1)