結(jié)直腸癌輔助化療演進(jìn)及新進(jìn)展

1、結(jié)直腸癌輔助化療演進(jìn)及新進(jìn)展李連勇，劉慶森 中國人民解放軍總醫(yī)院，北京 100853關(guān)鍵詞】  結(jié)直腸癌；輔助化療；演進(jìn)；新進(jìn)展摘  要 5-氟脲嘧啶作為結(jié)直腸癌輔助化療的基礎(chǔ)藥物已有40余年歷史，不同給藥途徑及方式可以影響結(jié)腸癌化療療效。奧沙利鉑、卡培他濱等新化療藥物治療結(jié)直腸癌療效逐步得到肯定。血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、表皮生長因子受體抑制劑等分子靶向藥物也正進(jìn)入臨床研究。本文將對5-FU、新一代化療藥物以及分子靶向藥物在結(jié)腸癌輔助化療中的演進(jìn)及新進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞 結(jié)直腸癌；輔助化療；演進(jìn)；新進(jìn)展結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一，全球范圍內(nèi)大約每年有100萬人罹患，

2、50余萬人因之死亡。由于生活方式和飲食習(xí)慣的改變，國內(nèi)結(jié)腸癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢。理論上，早期結(jié)腸癌可以通過單行手術(shù)完全切除的方法治愈。然而由于存在微轉(zhuǎn)移灶，致使手術(shù)失敗，最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。為了根除或減少微轉(zhuǎn)移灶，化療藥物在結(jié)腸癌根治術(shù)后患者中的應(yīng)用便應(yīng)運而生。長期以來，結(jié)腸癌的化療以氟脲嘧啶為基礎(chǔ)，近年來奧沙利鉑和伊立替康等新藥和新方案的出現(xiàn)使化療療效顯著改善，分子靶向藥物在結(jié)腸癌患者中的應(yīng)用也初顯前景。1  結(jié)腸癌化療的基礎(chǔ)氟脲嘧啶1.1  5-FU化療的早期進(jìn)展  自20世紀(jì)50年代5-FU引入結(jié)腸癌化療后，便一直被認(rèn)為治療CRC的重要藥物，5-FU可

3、以抑制嘧啶核苷酸限速酶胸苷酸合成酶的活性，具有抗癌效果1。20世紀(jì)70年代至80年代雖然開拓了5-FU聯(lián)合me-CCNU、VCR、MMC等組成的化療方案，但是療效不一。經(jīng)過近30 a的爭論，直到薈萃分析2證實了輔助化療的有效性，人們才達(dá)成共識。20世紀(jì)80年代末醛氫葉酸作為生化調(diào)節(jié)劑輔助5-FU應(yīng)用于結(jié)腸癌化療，醛氫葉酸是葉酸的中間代謝物，可以增加氟脲嘧啶和嘧啶合成酶結(jié)合物的穩(wěn)定性，從而增加對DNA合成的抑制。與對照組比較，5-FU/LV輔助化療可以使死亡率降低22%，3年無瘤生存率提高到71%。QUASAR協(xié)作組3 通過對近5 000例患者的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低劑量LV(25 mg)相比，高劑

4、量LV(175 mg)療效并不具有優(yōu)勢。1.2  結(jié)腸癌化療的基礎(chǔ)方案  研究發(fā)現(xiàn)，5-FU的給藥途徑、方式及劑量可以影響到化療的療效。臨床上常用的含5-FU/LV的基礎(chǔ)方案包括：Mayo方案、Rosewell-Park方案、De Gramont方案、AIO方案等。Mayo方案:5-FU 425mg/m2，聯(lián)合LV 20 mg/m2，第1天至第5天快速輸注，每四周1次。結(jié)腸癌術(shù)后伴有高危因素患者行六周期治療后，復(fù)發(fā)時間及總生存期與對照組明顯延長4。Rosewell-Park方案5：5-FU 500mg/m2，聯(lián)合LV 500 mg/m2推注，每周1次，連續(xù)六周，八周為一周期

5、。De Gramont：LV 400 mg/m2滴注2 h以上，第1天至第2天，快速輸注5-FU 400 mg/m2，然后持續(xù)靜脈滴注5-FU 600mg/m2 22 h，第1天至第2天，每兩周1次。此方案由多中心試驗6驗證，進(jìn)展期結(jié)腸癌患者應(yīng)用高劑量LV聯(lián)合5-FU快速輸注+持續(xù)靜脈滴注后，疾病無進(jìn)展生存期較Mayo方案長(27.6周vs 22 周)，但尚無明顯延長總生存期的證據(jù)。AIO：LV 500 mg/m2滴注， 5-FU 1 500mg/m22 000mg/m2 滴注24 h，每周1次，連續(xù)六周，八周為一周期。此方案由Weh HJ等人7設(shè)計，應(yīng)用高劑量5-FU每周一次，對轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌

6、患者的部分緩解率及疾病進(jìn)展時間均有提高。PIV方案(protracted IV 5-FU)：單一應(yīng)用5-FU 300 mg/(m2d)延續(xù)滴注共12周。法國的一項研究比較了PIV和Mayo方案對、期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療療效，結(jié)果表明兩者療效相仿，而PIV方案3/4度毒副作用明顯少8。5-FU的主要副作用和給藥方法有關(guān)：每四或五周靜脈快速輸注連續(xù)5 d，中性粒細(xì)胞減少癥和口腔炎最常見；而每周1次靜脈快速輸注腹瀉明顯；持續(xù)靜脈滴注患者，手足綜合征出現(xiàn)較多9 。盡管人們認(rèn)為持續(xù)靜脈滴注的花費較高，而且給患者帶來不便，但近年來的分析表明，兩者的花費和對生活的影響差別并不大，而持續(xù)靜脈滴注較靜脈輸注效

7、果更佳10。1.3  口服氟脲嘧啶藥物  早期的氟脲嘧啶口服劑療效不佳，隨機對照試驗認(rèn)為靜脈用藥療效更好。藥物代謝動力學(xué)認(rèn)為腸道黏膜上有二氫嘧啶脫氫酶不同濃度分布而致，二氫嘧啶脫氫酶是口服氟脲嘧啶的主要代謝酶，從而導(dǎo)致藥物吸收不完全。為克服此缺點而研制的氟脲嘧啶前體藥物可以經(jīng)腸道完全吸收后，代謝成有活性藥物或者同時應(yīng)用二氫嘧啶脫氫酶抑制藥物，減少口服制劑的分解11 。 新型氟尿嘧啶口服制劑希羅達(dá)(卡培他濱、Capecitabine、Xeloda)的出現(xiàn)是化療史的一項重大發(fā)展。希羅達(dá)屬5-FU前體，口服后在肝內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶生成5'-脫氧氟胞苷(5-DFCR)，再經(jīng)胞苷脫

8、氨酶作用產(chǎn)生5-脫氧氟脲苷(5-DFUR)，在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下產(chǎn)生5-FU。X-ACT試驗12(Xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial)研究隨機對比了希羅達(dá)和Mayo方案對期結(jié)腸癌術(shù)后患者化療療效?？偣? 987例患者納入試驗，試驗組1 004例，口服希羅達(dá)1250mg/m2，2次/d，第1天至第14天，每21 d為一周期。對照組983例，應(yīng)用Mayo方案。結(jié)果示希羅達(dá)可以更好延長無瘤生存期 (危害比0.86; 95%可信區(qū)間0.740.99;P=0.04) ，而其化療副作用更輕 (P<0.001)。認(rèn)為口服希羅達(dá)是結(jié)腸癌輔助化療有

9、效方案。希羅達(dá)的副作用和靜脈持續(xù)滴注5-FU相似，手足綜合征常見，其他毒副作用包括腹瀉、惡心、嘔吐和骨髓抑制等13。希羅達(dá)聯(lián)合新一代化療藥物奧沙利鉑、伊立替康或分子靶向藥物的期臨床試驗正在進(jìn)行。盡管5-FU/LV或單藥口服希羅達(dá)在結(jié)直腸癌輔助化療取得了一定的進(jìn)展，但是結(jié)直腸癌術(shù)后3 a無瘤生存率小于2/3，約有1/3患者仍然復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，并最終因此死亡，這便需要活性更高的化療藥物和化療方案。新一代藥物(如奧沙利鉑、伊立替康等)的應(yīng)用使結(jié)腸癌化療出現(xiàn)了新的前景。2  化療藥物及方案新進(jìn)展2.1  奧沙利鉑(oxaliplatin、L-OHP)  奧沙利鉑是穩(wěn)定的、水溶

10、性第三代絡(luò)鉑類化合物，通過形成鏈內(nèi)復(fù)合體阻止DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，因L-OHP和順鉑在靶分子和作用機制方面有一些重要區(qū)別，從而導(dǎo)致不同的抗瘤譜。目前應(yīng)用于臨床的化療方案包括：FOLFOX4方案：de Gramont方案聯(lián)合奧沙利鉑85 mg/m2。MOSAIC試驗14將2 246例期、期結(jié)腸癌根治術(shù)后患者隨機接受de Gramont方案或FOLFOX4方案治療6個月。3 a無瘤生存率de Gramont方案組72.9%，F(xiàn)OLFOX4方案為78.2%(P=0.002)。2005年ASCO會議上，法國的de Gramont教授報告了隨訪4 a的結(jié)果：FOLFOX4組相對風(fēng)險下降24%(P=0.000

11、 8)。期結(jié)腸癌患者相對風(fēng)險率下降25%(4 a DFS分別為69.7%和61.0%)，期結(jié)腸癌患者相對風(fēng)險下降20%(4 a DFS分別為85.1%和81.3%)；FOLFOX4組中度持續(xù)局部感覺異常發(fā)生率為2.7%，感覺異常影響功能發(fā)生率為0.7%。另外，根據(jù)目前的總生存曲線可預(yù)計5 a總生存差異將達(dá)到顯著性。de Gramont教授認(rèn)為，F(xiàn)OLFOX4目前已經(jīng)成為早期結(jié)腸癌輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。FLOX方案：奧沙利鉑(85 mg/m2，第1周、第3周、第5周)聯(lián)合Rosewell-Park方案。早期結(jié)腸癌輔助化療的大型隨機臨床NSABP C-07研究進(jìn)一步肯定了FOLFOX方案給患者帶來的

12、益處。NSABP C-07研究中2 407例期和期結(jié)腸癌術(shù)后患者被隨機分入FU/LV組或FLOX組。中位隨訪期為34個月，F(xiàn)U/LV組的3年DFS為71.6%；FLOX組為76.5%(=0.004)。FLOX組比FU/LV組復(fù)發(fā)危險率下降21%。FLOX組3度感覺神經(jīng)毒性發(fā)生率為8%，F(xiàn)U/LV組1%。美國教授Worlmark認(rèn)為在FU/LV的每周推注方案中加入樂沙定，可以顯著提高早期結(jié)腸癌患者的3 a無疾病生存率(P=0.004)，樂沙定給早期結(jié)腸癌輔助化療帶來的益處并不依賴于5-FU的使用方法。也有學(xué)者對該方案有異議，認(rèn)為MOSAIC的試驗方案(FOLFOX4)的安全性更佳。此外含有奧沙利

13、鉑的結(jié)腸癌化療方案還包括：mFOLFOX6方案(改良的de Gramont方案：LV400 mg/m2第1天靜滴2 h，5-FU 400 mg/m2靜脈快速輸注第1天，后5-FU 1 200 mg/(m2d)持續(xù)靜脈滴注2 d；奧沙利鉑85 mg/，第天)、FOLFOX7方案(第1天靜滴大劑量的奧沙利鉑130 mg/m2，聯(lián)合改良的de Gramont方案)、XELOX(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案)等。盡管臨床試驗15，16已證明mFOLFOX6和FOLFOX7方案已在伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者中呈現(xiàn)更高活性，耐受性亦較好，但對結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療療效尚無期臨床證據(jù)。2.2  伊立替康(I

14、rinotecan、CTP-11)  伊立替康是拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)抑制劑，能使TOPO失活，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA復(fù)制和RNA合成，最終抑制細(xì)胞分裂。Colucci G等17 的一項期隨機對照研究示FOLFIRI (伊利替康180mg/m2，第1天，聯(lián)合LV5FU2方案)和FOLFOX4方對晚期結(jié)腸癌化療療效無差異，兩者化療的差異主要是毒副反應(yīng)方面。急性膽堿能綜合征為伊立替康典型的毒副作用，并可以用阿托品治療。遲發(fā)性腹瀉和應(yīng)用劑量有關(guān)(dose limiting)，嚴(yán)重病例可以應(yīng)用易蒙停和抗生素。但PETACC3研究比較了伊立替康聯(lián)合5-FU/LV滴注與單用5-FU/LV

15、在早期結(jié)腸癌患者輔助化療中的作用。該研究表明，盡管LV5FU2中加入伊立替康輔助治療期結(jié)腸癌患者增加了LV5FU2的療效，但結(jié)果并無明顯差異。而ACCORD2試驗中FOLFIRI組的3 a DFS結(jié)果甚至低于單用5-FU/LV。由此，目前關(guān)于伊立替康用于輔助化療的三項臨床(CALGB C89803de的IFL方案，PETACC3和ACCORD2的FOLFIRI方案)結(jié)果均為陰性，因此，伊立替康在早期結(jié)腸癌輔助化療中的應(yīng)用已受到質(zhì)疑。3  分子靶向治療(Molecular targeted therapy)分子靶向治療就是以腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的某些標(biāo)志性分子為靶點，選擇針對性的阻斷劑，能

16、有效地干預(yù)受該標(biāo)志性分子調(diào)控、并與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移的效果，成為治療腫瘤的一個新途徑。由于該治療手段專門針對在腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控的信號傳導(dǎo)通路，因此，不但增強了抗癌治療的特異性和選擇性，而且避免了一般化療藥物的無選擇性毒副作用和耐藥性。其中血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑和表皮生長因子受體抑制劑成為結(jié)腸癌臨床研究的熱點。3.1  血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑  如貝伐單抗(Bevacizumab、Avastin)是一針對血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，可抑制腫瘤血管形成。血管內(nèi)皮生長因子是新生血管形成的中心調(diào)控因子，通過

17、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和心血管形成，增加血管通透性等機制為腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散提供條件。美國Duke大學(xué)Herbert Hurwitz等18報告了IFL+Bevacizumab治療晚期大腸癌可以延長患者生存期，引起高度關(guān)注。2005年ASCO年會上報告的ECOG 3200研究證實了Bevacizumab與FOLFOX-4方案聯(lián)合治療復(fù)治的晚期大腸癌有益于生存。目前兩項大型的臨床試驗在探討貝伐單抗與現(xiàn)有輔助化療方案的聯(lián)合輔助治療作用。AVANT研究隨機對照比較FOLFOX4±貝伐單抗與XELOX±貝伐單抗輔助化療療效；NSABPC-08試驗研究將比較mFOLFOX6±貝伐單抗

18、的差異。但有學(xué)者認(rèn)為貝伐單抗所致的延緩傷口愈合等并發(fā)癥可能會對其造成一定的負(fù)面影響。3.2  表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑  如西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux)，是第一個也是目前唯一一個獲準(zhǔn)上市的特異性針對EGFR的IgG1單克隆抗體，對EGFR有高度親和力，抑制細(xì)胞內(nèi)信號連鎖反應(yīng)，抑制細(xì)胞增殖、血管形成和腫瘤轉(zhuǎn)移。無論是單藥治療還是聯(lián)合放、化療，它在EGFR表達(dá)陽性的惡性腫瘤中均能發(fā)揮出色的抗腫瘤活性，顯著增強化療或放療的療效19。正在進(jìn)行的N0147臨床隨機對照研究正在對西妥昔單抗+FOLFOX在結(jié)腸癌輔助化療中的療效進(jìn)行評價，其結(jié)果我們將拭目以待

19、。4  回顧和展望隨著對腫瘤分子生物學(xué)的認(rèn)識以及對化療藥物藥理學(xué)的充分研究，結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療取得了巨大的進(jìn)展。FOLFOX方案已經(jīng)成為公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案。而分子靶向藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌的研究初顯前景，令人振奮。未來發(fā)展的關(guān)鍵在于老藥的重新認(rèn)識、新藥的探索、不同藥物間的聯(lián)合以及獲得可以預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)，來評估患者的預(yù)后，正確指導(dǎo)化療。有理由相信結(jié)直腸癌的輔助化療會更加安全化、有效化、簡單化、個體化。參考文獻(xiàn)：1Sobrero A, Guglielmi A, Grossi F, et al. Mechanism of action of fluoropyrimidines: r

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