骨代謝生化標志物臨床應用指南.總結

1、骨代謝生化標志物臨床應用指南（第一版修改稿）中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會前言骨代謝生化標志物是從血液、尿液中可檢測出的骨代謝產(chǎn)物及骨骼調(diào)控的相關激素，可反應骨代謝狀態(tài)，對代謝性骨病的診斷、治療以及療效評價等具有明確的指導作用。隨著臨床研究的深入和檢測方法的進步，骨代謝生化標志物的臨床應用日益廣泛。然而在實際應用中，對如何選擇合適的標志物、實驗室檢測方法標化、參考值制定、臨床意義解讀等，還存在較大差別，亟需規(guī)范。因此，中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會制定本指南，現(xiàn)予以公布。骨骼是具有代謝活躍的器官，與全身其他器官系統(tǒng)一樣，具有生長發(fā)育、衰老、病損等生命現(xiàn)象。在這些過程中，骨骼將會受到多種

2、調(diào)控激素或疾病因素的影響，呈現(xiàn)出骨骼代謝改變，從而導致骨骼形態(tài)、結構等物理學變化，在臨床上表現(xiàn)出各種狀態(tài)下的不同特征。骨組織、細胞在代謝過程中存在許多代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物將會在骨組織局部、體液中呈不同濃度的分布，它們不但影響骨組織的塑建與重建，也會對骨骼的各種調(diào)控激素進行反饋調(diào)節(jié)，以此維持骨代謝平衡。目前，臨床上可以通過檢測血液、尿液中骨代謝產(chǎn)物及骨骼調(diào)控激素等多種生化標志，來推斷骨骼的各種代謝狀態(tài)。這些可被檢測的各種生化標志物，統(tǒng)稱為骨代謝生化標志物以及骨代謝標志物。骨代謝標志物可大致分類為以下三類：一般生化標志物、骨代謝調(diào)控激素和骨轉換標志物（Boneturnover markers B

3、TMs ）。一般生化標志物主要指血、尿鈣磷鎂等；骨代謝調(diào)控激素主要包括維生素D及其代謝產(chǎn)物、甲狀旁腺素和成纖維生長因子23（ Fiberblast growth factor 23， FGF23，又可稱為排磷因子和排磷素）等； BTMs 則是指在血、尿中檢測出的反應骨細胞活動和骨基質(zhì)代謝的生化產(chǎn)物，通常分為骨形成標志物和骨吸收標志物兩類，前者代表骨細胞活動及骨形成狀態(tài)，后者代表破骨細胞活動及骨吸收狀態(tài)。本指南依據(jù)國內(nèi)外已發(fā)表的研究，通過對證據(jù)進行質(zhì)量分級給出推薦，用以指導骨代謝指標的檢測、結果解讀以及在代謝性骨病診治中的應用。證據(jù)質(zhì)量分級及推薦的評價標準采用美國預防醫(yī)學工作組（ U.S. Pr

4、eventive Services Task Force）推薦的方法，具體如下：級證據(jù)：自至少一個設計良好的隨機對照臨床試驗中獲得的證據(jù)； -1 級證據(jù)：自設計良好的非隨機對照試驗中獲得的證據(jù)； -2 級證據(jù)：來自設計良好的隊列研究或病例對照研究（最好是多中心研究）的證據(jù)； -3 級證據(jù)：自多個帶有或不帶有干預的時間序列研究得出的證據(jù)。非對照試驗得出的差異極為明顯的結果有時也可作為這一等級的證據(jù)；級證據(jù)：來自臨床經(jīng)驗、描述性研究和專家委員會報告的權威意見。1A 級推薦：良好的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益實質(zhì)性地壓倒其潛在的風險。臨床醫(yī)生應當對適用的患者討論該醫(yī)療行為；B 級推薦：至少是尚可

5、的證據(jù)提示該醫(yī)療行為帶來的獲益超過其潛在的風險。臨床醫(yī)生應對適用的患者討論該醫(yī)療行為；C 級推薦： 至少是尚可的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為能提供益處，但獲益與風險十分接近，無法進行一般性推薦。臨床醫(yī)生不需要提供此醫(yī)療行為，除非存在某些個體性考慮；D 級推薦：至少是尚可的科學證據(jù)提示該醫(yī)療行為潛在風險超過潛在獲益；臨床醫(yī)生不應該向無癥狀的患者常規(guī)實施該醫(yī)療行為；E 級推薦：該醫(yī)療行為缺少科學證據(jù)，或證據(jù)質(zhì)量低下，或相互沖突，例如風險與獲益無法衡量和評估。臨床醫(yī)生應當幫助患者理解該醫(yī)療行為存在的不確定性。骨轉換標志物（一）骨轉換標志物的分類和來源BTMs分為骨形成標志物和骨吸收標志物兩大類。骨形成標志

6、物即在骨形成中由活化的成骨細胞表達或釋放的、能從不同角度反映成骨細胞功能的直接或間接產(chǎn)物。成骨細胞中有大量的I 型前膠原，骨形成時I 型前膠原被分泌到細胞外，隨即裂解為 I 型前膠原 N端肽（ N-terminalpropeptide of type 1 collagen，PINP）、I 型前膠原 C端肽（ C-terminalpropeptide of type 1 collagen， PICP）和 I 型膠原三個片段。I 型膠原將被組裝在類骨質(zhì)中，無機礦物質(zhì)（鈣和磷）沉積于其中即形成羥基磷灰石（即類骨質(zhì)的礦化）。后兩者則作為代謝產(chǎn)物進入到血液、尿液中，它們就是臨床上所檢測的反映骨形成的生化

7、標志物（1 ）。骨特異性堿性磷酸酶（ Bone-specific alkaline phosphatase ， bALP）由成骨細胞分泌，是將單磷酸酯水解成無機磷的細胞外酶，在礦化過程中不僅在局部增加無機磷的濃度，還可破壞抑制礦化結晶的焦磷酸鹽，或起到鈣結合蛋白或 Ca2+-ATPase 的作用（ 2）。骨堿性磷酸酶是總堿性磷酸酶的重要部分，在肝功能正常的個體的血液中來源于肝臟和骨骼的堿性磷酸酶各占總堿性磷酸酶的一半。當骨堿性磷酸酶升高時，總堿性磷酸酶也相應升高，故總堿性磷酸酶也可部分反映骨形成的狀態(tài)。骨鈣素（0steocalcin，OC）是骨基質(zhì)中含量最豐富的非膠原蛋白，相對于bALP和 I

8、 型原膠原，它是骨形成過程中產(chǎn)生較晚的標志物，在成骨細胞合成類骨質(zhì)時釋放到細胞外骨基質(zhì)，其中一小部分進入到循環(huán)中，作用尚不清楚，可能與影響類骨質(zhì)礦化并在骨重建過程中起反饋作用有關（3）。破骨細胞骨吸收時0C 也會增高，因此有學者認為 OC不只是反映骨形成的指標，0C為代表骨轉化水平的綜合指標。骨鈣素的大N 端片段（ N-Mid OC，1-43 氨基酸）比OC全片段更穩(wěn)定，檢測敏感性和重復性更佳。骨吸收標志物即在骨吸收過程中有破骨細胞分泌的或是被吸收的骨組織代謝產(chǎn)物。在骨組織中， I2型原膠原兩端的非螺旋氨基端肽區(qū)（type I collagen cross-linked N-telopepti

9、de， NTX）或羥基端肽區(qū)（ Type I collagen cross-linked C-telopeptide， CTX）通過吡啶啉（Pyridinoline， Pry ）或脫 氧 吡 啶 啉 （ Deoxypyridinoline， D-Pry ） 將 相 鄰 兩 個I型 原 膠 原 分 子 相 連 ， 而 羥 脯 氨 酸（ Hydroxyproline，HOP）在膠原分子內(nèi)部通過氫鍵起穩(wěn)定膠原纖維的作用。當I 型膠原在賴氨酰氧化酶作用下降解后，即釋放出HOP、 Pry 、D-Pry 、 NTX和 CTX，因此這五個標志物反映了骨吸收過程中的膠原降解。 尿 HOP只要 10%來至于骨I

10、 型膠原降解， 特異性差， 而 Pry 、D-Pry 在尿液中相對更穩(wěn)定（ 4）。常用的 CTX有 -CTX 和 -CTX 兩種，其中 -CTX 是 -CTX 的異構體，兩者均含有I 型膠原分子間交聯(lián)物的重要區(qū)段和近似交聯(lián)物的殘基，其結構可保護其不受腎臟降解，穩(wěn)定性較好（5）?？篂⑹崴嵝粤姿崦?-5b （ Tartrate-resistant acid phosphatase 5b， TRAP-5b）是由破骨細胞產(chǎn)生的非膠原蛋白質(zhì)。破骨細胞將降解的膠原代謝產(chǎn)物吞入細胞中，并和含有TRAP-5b 的細胞囊泡相融合，在囊泡中膠原代謝產(chǎn)物被TRAP-5產(chǎn)生的氧化應激產(chǎn)物所破壞并和TRAP-5b一起

11、從基底外側的細胞膜分泌到細胞外，因此循環(huán)中檢測出的TRAP-5b 與骨吸收呈正相關（6， 7）。BTMs在不同年齡段及各種代謝性骨病時，及時反映全身骨骼代謝掉的狀態(tài)和動態(tài)變化。一般認為，他們是反映骨質(zhì)量變化的重要內(nèi)容。骨轉換標志物的臨床檢測BTMs的變異性可分為分析前變異和分析變異兩類。分析變異主要有實驗室進行質(zhì)控，而臨床醫(yī)師在決定檢查和結果解讀時需要充分考慮分析前變異（II-3， A）。影響分析前變異的因素分為不可控和可控因素兩類（8）。(1)年齡：兒童和青少年比成年人BTMs 水平高，最高值出現(xiàn)在出生后到1 歲及青春期中期。成年后隨著年齡增加 BTM 逐漸下降。女性絕經(jīng)后 10 年再次上升

12、（ 9）。(2)絕經(jīng)狀態(tài)： BTM 在最后一次月經(jīng)數(shù)月后升高，隨著絕經(jīng)年限的增加逐漸下降（10）；(3) 性別：老年女性 BTMs 高于老年男性（ 11）；(4)骨折： BTMs 在骨折后升高，高峰期為2 周 12 周，可持續(xù)達52 周（ 12）；(5)妊娠與哺乳：孕期特別是孕晚期和哺乳期BTMs 均明顯增高（13）；(6) 藥物：降低 BTMs 的有：糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑、肝素、抗骨吸收藥物如二膦酸鹽。升高BTMs 的有口服避孕藥 （ 35 歲以上女性會使BTM 降低、35 歲以下女性無明顯影響）、芳香化酶抑制劑、抗驚厥藥物和促骨形成藥物如重組人甲狀旁腺素（14）。(7) 疾?。喝缂谞钕?/p>

13、機能亢進、糖尿病和肝臟疾病等，BTMs 通常升高；腎功能不全（CKD3 期以上），因腎臟排泄障礙可引起OC、PYD 、DPD、 NTX 、CTX 血濃度增加，而bALP 、PINP 和 TRAP-5b則不受影響（ 8）。3(8) 臥床、制動或失重：以骨吸收標志物上升為主（15）。(9) 分泌的生理節(jié)律：骨吸收標志物如OC，峰值出現(xiàn)在后半夜，谷值出現(xiàn)在下午或傍晚（16）；(10)是否空腹狀態(tài)：進食會降低某些BTMs ，特別是骨吸收標志物所受影響最大（14）。(11)運動：不同運動類型、強度等均可對BTMs 產(chǎn)生影響（ 17）。在以上因素中，生理節(jié)律、年齡、性別和絕經(jīng)狀態(tài)是最重要的影響因素，因此建

14、議收集過夜空腹狀態(tài)下的血液和尿液標本，有助于減少分析前變異（II-3 ， A ）。雖然血液和尿液標本均可用于BTMs 檢測，為減少個體內(nèi)變異，應盡量選擇血液作為標本（II-3 ，A ）。通常血液標本用于檢測OC、bALP 、 TRAP-5b 、 PINP 、 PICP 等。尿液標本用于檢測PYD 、DPD（ 18）。血清和尿液標本均可用于測定 NTX 和 CTX 。用尿液標本檢測 BTMs 通常需要用肌酐（ Cr）來校正，以 BTMs/Cr 表示。參考范圍建議各實驗室參照35 歲45 歲絕經(jīng)前健康女性的BTMs 建立本室的成人參考范圍（19）（ III ，A ）。注意建立參考范圍時需受試者的維

15、生素D 狀態(tài)正常，且應避免疾病和藥物的影響。不同實驗室的結果比較需謹慎（ 20）。結果解讀在診斷疾病時，如 BTMs 超過參考范圍上限的 1.5 倍（ 21）（ III ，），可認為骨轉換率明顯加快，常見于新發(fā)骨折、甲狀旁腺功能亢進、多發(fā)性骨髓瘤或骨軟化等疾病。推薦指標在疾病診斷和治療過程中，至少選擇一個骨形成標志物和一個骨吸收標志物，在疾病隨訪、療效監(jiān)測時應檢測同樣的BTMs 。目前國際上多推薦PINP 為首選骨形成標志物，-CTX 為首選骨吸收標志物（ I， A ）。 PINP 其特異性好，受生理節(jié)律的影響很小，在室溫下穩(wěn)定，且其循環(huán)濃度不受飲食和腎功能的影響。 CTX 特異性較好，但受腎

16、臟功能、肝臟功能、進食和生理節(jié)律影響較大。眾多研究表明這兩者是反映抗骨質(zhì)酥松藥物療效的優(yōu)秀指標，且已經(jīng)積累了豐富的骨折風險預測的數(shù)據(jù)（22，23）。其他的 BTMs 也可為臨床提供更多的參考信息。（二）骨代謝調(diào)控激素（一）維生素 D4維生素 D 是調(diào)節(jié)鈣磷代謝的重要激素。其生理作用主要包括：1、促進小腸對鈣磷的吸收；2、促進腎小管鈣磷重吸收；3、促進骨鈣動員到循環(huán)中。除了調(diào)節(jié)鈣磷代謝之外，維生素D 還對免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等有重要的作用（24）。維生素D 在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物超過40 種，但是絕大多數(shù)在循環(huán)中的半衰期都很短。25 羥維生素D（ 25(OH)D ）在血液中與維生素D 結合蛋白結合，半衰

17、期長達21 天，是維生素D 在體內(nèi)的主要存儲形式，其檢驗不受進食和生理節(jié)律等影響。1,25（ OH ） 2D 是 25（ OH）D 經(jīng) 1羥化酶羥化后的產(chǎn)物，是體內(nèi)最具有生理活性的維生素D 代謝產(chǎn)物，半衰期為 4 小時 6 小時，它在血中濃度僅25（ OH） D的千分之一。臨床上推薦檢測25（OH ） D 來反映人體維生素 D 的營養(yǎng)狀態(tài)（ 3， A ）， 1,25（ OH ）2D 在極少數(shù)情況下具有鑒別意義，但不作為維生素D 營養(yǎng)狀態(tài)指標。高效液相法是測定 25(OH)D濃度的金標準，但由于該法耗時費力，不利于廣泛使用，因此目前最常用的 25（ OH）D 檢測方法是免疫測定法，其次是液相質(zhì)譜

18、法。最常用的1,25（ OH） 2D 檢測方法是放射免疫測定法。值得注意的是，雖然血清中的1,25（ OH ）2D 較為穩(wěn)定，由于其濃度太低，測定方法難以標準化，易受外源性活性維生素D 的影響，檢測難度和誤差遠大于25(OH)D 。國際骨質(zhì)疏松基金會建議：血清25(OH)D水平低于 20ng/ml 為維生素D 缺乏， 20 30ng/ml 為為維生素 D 不足，老年人 25(BOH)D 水平高于 30ng/ml 可降低跌倒和骨折風險 （ 2，B ）。我國部分地區(qū)的維生素 D 缺乏患病率可達 39.952.3%（ 2528） .但需注意維生素 D 的水平易受季節(jié)、日照等因素影響（ 29）。（二）

19、甲狀旁腺素甲狀旁腺素是由甲狀旁腺主細胞合成和分泌的、含有84 個氨基酸殘基的直鏈多肽。 甲狀旁腺素的主要生理功能包括： 1、在腎臟增加尿鈣重吸收、抑制尿磷重吸收并調(diào)節(jié)維生素D 在腎臟的活化和代謝。2、既刺激骨形成也刺激骨吸收，但刺激骨吸收占主導地位。（30）循環(huán)中活性 PTH 濃度較低，半衰期僅 2分鐘，而血液中大量的無活性PTH 片段或是 PTH 原等物質(zhì)干擾 PTH 的測定。 血清 PTH 檢測主要采用放射免疫法，已經(jīng)經(jīng)歷了三代方法。第一代方法檢測的是PTH 的 C 端片段，第二代方法同時檢測N端和 C 端片段，進一步減少無活性片段的干擾，但無法區(qū)分其中具有與完整PTH 相反生物活性的78

20、4 片段；第三代即可檢測具有生物活性的完整的1 84 氨基酸全片段分子， 即完整的有生物活性的PTH（ iPTH ），可以排除 7 84 片段的影響，但無法排除N 端片段的干擾，在某些腫瘤分泌N 端片段時，可造成誤差（ 31）。PTH 易受生理節(jié)律和進餐狀態(tài)的影響，推薦在過夜空腹狀態(tài)下檢測（3，A ）。建議的參考值范圍是2.08.6pmol/L （ 32）。（三）成纖維生長因子235FGF23 是一種由骨細胞分泌的重要磷調(diào)節(jié)激素，通過與Klotho FGF 受體復合物結合，可減少近端腎小管對磷的重吸收， 增加尿磷排泄。 FGF23 還可抑制 1,25(OH)2D 的合成并增加其代謝，從而減少腸

21、道磷的吸收（ 33）。目前可采用酶聯(lián)免疫測定法及自動化學發(fā)光法檢測血清中的FGF23 濃度（ 34）。有限的數(shù)據(jù)建議將 25pg/ml 作為異常的切點（35），還需要更大樣本的研究進行論證。三、其他骨代謝指標（一）血鈣血鈣又分為血清總鈣和離子鈣，是反映鈣磷穩(wěn)態(tài)的最基本指標。血液中總鈣的約50%與白蛋白及球蛋白相結合，其余未結合的鈣是具有生物活性的離子鈣，受到鈣調(diào)節(jié)激素的嚴密控制。根據(jù)試劑盒的不同各實驗室的血清總鈣的參考值有一定的差異，成年人約2.13 2.55mmol/L 。離子鈣較總鈣更能敏感的反應骨代謝狀態(tài)，可估算為血清總鈣的一半，也可用離子鈣測定儀檢測。從臨床表現(xiàn)懷疑有血鈣降低的患者，應

22、該同時檢測血清鈣和血清白蛋白，并排除血液稀釋及其他誤差對血鈣的影響（，A ）。血清總鈣的校正公式為：總血鈣修正值（mmol/L ）=總血鈣測量值（ mmol/L ）+0.02 40-血中白蛋白濃度（ g/L ） 。相反，血液濃縮時由于白蛋白濃度升高，血清總鈣水平也會相應提高。（二）血磷血清中的無機磷 12%與蛋白結合，絕大多數(shù)都是以H2PO4- 或 HPO42-的離子狀態(tài)存在，成年人參考范圍是 0.87-1.45mmol/L 。血磷受飲食的影響較大。引起血磷升高的原因有：腎濾過磷障礙、維生素D 中毒、甲狀旁腺功能減退等。引起血磷降低的原因有：維生素D 缺乏、高胰島素血癥、甲旁亢、肢端肥大癥或巨

23、人癥等。血清磷降低通常是骨軟化、維生素D 缺乏、甲旁亢的表現(xiàn)。但是在餐后或靜脈輸注葡萄糖水后發(fā)生的低磷血癥與磷往細胞內(nèi)轉移有關。（三）尿鈣常用的尿鈣表示方法有： 1、24 小時尿鈣排出量；2、尿鈣 / 尿肌酐比值； 3、空腹 2 小時尿鈣； 4、每公斤體重的 24 小時尿鈣排出量等。一般認為每24小時尿鈣排出量大于7.5mmol 為高尿鈣，而地尿鈣則尚無工認的測定值。有研究認為5 歲以上兒童和成人的尿鈣 / 尿肌酐比值參考范圍是0.044-0.12mg/mg 。在飲食基本不變的情況下， 24 小時尿鈣檢測較為穩(wěn)定。引起尿鈣增加的因素有： 1、PTH 、糖皮質(zhì)激素、生長激素、甲狀腺激素等激素；2

24、、制動； 3、酸中毒； 4、甲旁亢、腫瘤骨轉移或惡性骨腫瘤、結節(jié)病、甲亢、腎小管酸中毒、庫欣綜合征等疾??；5、該劑的攝入。引起尿鈣減少的因素有：1、維生素 D 缺乏； 2、堿中毒； 3、佝僂病、骨軟化癥等疾病。（四） 尿磷常用的尿磷表示方法有四種：1、 24 小時尿磷排出量；2、尿磷 /尿肌酐比值； 3、空腹 2 小時尿磷； 4、每公斤體重24 小時尿磷排出量。尿磷排泄取決于很多因素，例如來自腸道和骨骼和軟組織的磷的量，6腎小球濾過率和腎小管磷的重吸收量。根據(jù)血磷判斷尿磷排泄的情況，血磷低時尿磷排泄不降低，即可判斷為尿磷排泄增加。由于飲食攝入量和腎小球濾過率、腎小管重吸收率對尿磷影響很大，臨床

25、上評估尿磷排泄最好采用腎磷閾（Tmp/GFR ）。其定義為腎小管磷重吸收率不再隨著血磷濃度增加而增加的最低血磷濃度。腎磷閾的測定需要知道以下指標：血磷、磷與肌酐清除率之比。其中磷與肌酐清除率之比（ CPO4/Ccreat）=（尿磷 * 血肌酐） /（血磷 * 尿肌酐）。其中血、尿磷及肌酐測定為空腹2 小時法（早晨空腹狀態(tài)下排空膀胱，飲蒸餾水200-400ml ，留兩小時尿） 。通過血磷與CPO4/Ccreat 兩點連線在下圖右側縱坐標可得到腎磷域值（參考范圍1.0-1.64mmol/L ）。當血磷低與腎磷域時濾過的磷大部分被重吸收；而血磷高于腎磷域時，則大部分被排除。因此在低血磷時腎磷域增高意

26、味著腎臟排磷異常增加，如 PTH 或 FGF23 增高、范可尼綜合征、低磷骨軟化等。7標準化腎磷域表四、骨質(zhì)疏松癥診治過程中骨代謝標志物的臨床應用骨質(zhì)疏松癥是一種中老年人最常見的骨骼疾病，其特征是骨強度下降、骨折風險增加。骨質(zhì)疏松癥的診斷采用世界衛(wèi)生組織推薦的基于雙能X 線吸收法（ DXA ）測定骨礦密度（BMD ）的標準，及BMD值低于同性別、同種族正常成人骨峰值2.5 個標準差為骨質(zhì)疏松癥。然而，骨強度主要由BMD和骨質(zhì)量兩個方面決定，BMD僅反映了骨強度的一部分，其有意義的變化至少需要半年以上才能有DXA骨密度儀檢測出來。同時，BMD本身不能為骨質(zhì)疏松癥的鑒別診斷提供更多的臨床信息，在判

27、斷骨轉換率、選擇干預措施、療效監(jiān)測和依從性等方面，BMD 也無法充分滿足臨床要求。骨代謝生化標志物則可從一定程度上彌補BMD 在骨質(zhì)疏松診治過程中的不足。（一） BTMs近年來，在多數(shù)國家及地區(qū)的骨質(zhì)疏松癥診治指南中（36）， BTMs 與骨質(zhì)疏松性骨折的關系得到普遍肯定，同時，他們還被推薦位骨質(zhì)疏松癥鑒別診斷、抗骨質(zhì)疏松藥物療效監(jiān)測和反映患者服藥依從性的可靠指標。BTMs 在骨質(zhì)疏松診斷分型的鑒別診斷中應用BTMs 不能用于骨質(zhì)疏松的診斷（37）（ -2 ，C），但可反映骨代謝狀況。絕經(jīng)后女性的BTMs 均值高于絕經(jīng)前，一般在絕經(jīng)后10 年內(nèi)升高，但隨著絕經(jīng)年限的增加逐漸下降。絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏

28、松癥患者的 BTMs 可在參考范圍內(nèi)或上限左右，如果明顯升高（超過參考值上限1.5 倍），則應該搜尋繼發(fā)性骨質(zhì)疏松或其他代謝性骨病的可能（-2 ， A）。BTMs 在骨折預測中的應用絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥是由于雌性激素缺乏，使骨重建率增加、骨吸收大于骨形成，從而導致骨流失，這種狀態(tài)可在絕經(jīng)后存在十年以上。骨丟失可導致BMD 下降以及骨骼微細結構的破壞，在 BMD 降低的基礎上進一步降低骨強度，增加骨折風險（38-41）。因此，骨轉換標志物水平的升高從理論上可預測骨折風險。眾多研究提示，BTMs與骨折風險顯著相關，在骨折風險預測中有一定價值。比如，在BMD降低的人群中，BTMs 升高會額外增加骨折風險

29、（38）；而 BTMs 在絕經(jīng)前女性平均水平一下的個體，其骨折風險顯著降低。BTMs 與 BMD 結合可更好的預測骨折風險。瑞典的EPIDOS 研究表明，絕經(jīng)后女性10 年骨折風險從高到低依次為：CTX 升高 +脆性骨折史 CTX升高 +BMD的 T 值低于-2.5BMD 的 T 值低于 -2.5+脆性骨折史的女性CTX 升高或有脆性骨折史BMD 的 T 值低于 -2.5（ 42）。我國研究顯示高BTMs 水平的絕經(jīng)后女性骨密度低于正?；虻虰TMs 水平的女性 （ 43），而中國男性的BTMs 與 BMD 也呈負相關（44），說明 BTMs 在反映和預測中國人骨丟失有一定的作用，但是我國尚8無

30、 BTMs 與骨折風險相關的研究。骨折風險評估是骨質(zhì)疏松診療中的關鍵部分，但是在有關BTMs 與骨折關系的研究中，由于所涉及的 BTMs 指標種類繁多、 統(tǒng)計方法不完全一致、 不同混雜因素等原因， 研究結論有爭議， 限制了 BTMs 在骨折風險預測的應用（ I,C ）。BTMs 在選擇骨質(zhì)疏松治療方案中的應用目前抗骨質(zhì)疏松藥物主要分為抑制骨吸收和促進骨形成兩類。前者包括二磷酸鹽、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雌激素、降鈣素等，后者以重組人甲狀旁腺素為代表，但是，目前的研究結果并不一致。比如大部分的研究認為基線BTMs 較高的患者使用二磷酸鹽后BMD 增加更明顯（45），但也有研究認為基線 BTMs

31、與 BMD 的變化無關（ 46）?，F(xiàn)有的臨床研究方法得出不同BTMs 水平的受試者更適合哪類藥物的結論（47， ,48），所以，臨床上藥物方案的選擇需要綜合考慮BTMs 、 BMD 、脆性骨折史、骨折風險、是否有禁忌癥、依從性以及患者社會經(jīng)濟背景等多種因素（I、C）。BTMs 在骨質(zhì)疏松癥療效監(jiān)測中的應用抑制骨吸收藥物和促進骨形成藥物對BTMs 有不同的影響。使用抑制骨吸收藥物后，骨吸收標志物先下降，之后骨形成標志物下降。使用促骨形成藥物后，骨形成標志物先上升，然后才是骨吸收標志物上升。藥物導致的BTMs 改變還與劑量和給藥途徑有關。劑量越大，BTMs 變化程度越大；靜脈給藥后比口服變化更快（

32、49）?？诜姿猁}患者的sCTX 在 3 6 月后抑制達到平臺，而靜脈注射二磷酸鹽的患者在1 月后就降至最低（50）。使用特力帕肽的患者1 月后 PINP 已經(jīng)明顯升高，而NTX要 6 月后才明顯升高（47）。有研究表明同樣藥物使用后，BTMs 的變化幅度排序如下：s CTXu NTXTRAP 5b， s PINPBALP （ 47,5153）。 sCTX 和 PINP 在臨床研究中顯示出對藥物治療的良好反應以及較小的個體內(nèi)變異（54,55），被IOF 推薦位監(jiān)測骨質(zhì)疏松癥患者的療效和依從性的首選（ I,A ）。名稱LSCOC30-40%骨形成標志物PINP30-40%BALP20%骨吸收標

33、志物s CTX40-50%TRAP 5b20%在骨質(zhì)疏松癥治療過程中，BTMs的改變不僅先于BMD,而且還意味著獨立于BMD以外的骨質(zhì)量改善，9因此可部分解釋BMD以外的骨折風險下降（56, 57）。使用 BTMs 進行療效監(jiān)測的前提是在用藥前提獲得BTMs 基線水平 （多數(shù)需要空腹采血） ，隨訪時以同樣的方法復查，以便最大程度地減少個體內(nèi)的生物變異度。復查BTMs 的時機，可選擇在使用抑制骨吸收藥物的3 個月左右，或使用促進骨形成藥物的3 個月內(nèi)，與基線值相比可初步確定患者的骨轉換率是否達到了預期的變化趨勢（上升或下降）（I, A ）。在計算治療前后BTMs 變化率的時候，要注意結合檢測指標

34、的最小有意義變化值（LSC ）來進行判斷（58）。依從性對于抗骨質(zhì)疏松藥物的效果有很大的影響（59）。如果患者依從性欠佳，BTMs 的變化幅度往往不能達到預期值。在治療過程中監(jiān)測BTMs , 一方面可早期發(fā)現(xiàn)不依從治療的患者，另一方面也可通過療效鼓勵患者堅持治療。如果在初次啟動抗骨質(zhì)疏松治療后的數(shù)月內(nèi)，BTMs沒有出現(xiàn)預期的改變，也不能輕易否定目前的治療方案，應該注意評估患者的自覺癥狀、依從性、診斷及用藥方法是否恰當、檢驗誤差、治療期間是否骨折等多方面的因素，對療效做出綜合判斷（60,61）。骨折后 BTMs 的變化椎體骨折、股骨頸骨折和轉子間骨折后患者的骨形成標志物如BALP 逐漸上升，2-

35、3 周時達到峰值，其后下降到骨折前水平，而NTX 、DPD 、CTX 等骨吸收標志物也是上升到2-3 周時達峰值，其后略有下降，但直到骨折8 周后仍保持高于骨折前的水平?，F(xiàn)有的研究證實抑制骨吸收的藥物并不影響骨折愈合，而促進骨形成的藥物如特立帕肽可促進骨折愈合，但BTMs 在骨折后的隨訪和預后中的應用價值尚不明確。（二）骨代謝調(diào)控激素和鈣磷等一般生化指標原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的骨代謝調(diào)節(jié)激素和血鈣磷、尿鈣磷通常沒有明顯的改變。但對于戶外活動較少的中老年人而言，維生素D 不足或缺乏十分常見。由于維生素D 不足而出現(xiàn)的相應生化改變?nèi)缪}偏低、 PTH反應性上升等時有所見，但其程度輕微，多易于糾正。但

36、PTH異常升高，需排除繼發(fā)性甲旁亢。（一）其它常見代謝性骨病的骨代謝指標變化維生素 D 缺乏性佝僂病和骨軟骨癥：本類疾病以骨疼、骨骼畸形、活動能力下降等為主要臨床特點，其不同的臨床表現(xiàn)與疾病發(fā)生的年齡、程度、病因等有關。骨吸收標志物和骨形成標志物均升高，但通常表現(xiàn)為骨形成標志物特別是BALP的改變最為顯著，在肝功能正常的情況下血清總ALP亦升高。PTH有繼發(fā)性升高。骨軟化癥患者的尿鈣水平通常降低。維生素D缺乏時， 1,25(OH) 2D不一定降低。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥：該病主要表現(xiàn)為口干、多飲、惡心、多尿、泌尿系多發(fā)結石、骨痛與骨折等，因PTH不恰當分泌增高（甲狀旁腺腺瘤或增生）引起，BTMs均升高， 25(OH)D 水平往往降低，而 1,25(OH) 2D可正?；蛏?/p>