可生物降解高分子材料在膠體微粒給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用

1、可生物降解高分子材料在膠體微粒給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用（童楠楠）摘 要：可生物降解隨著醫(yī)藥科技的發(fā)展,現(xiàn)已能制備粒徑1 nnl1 ptm的膠體微粒給藥系統(tǒng),即微球,微囊及毫微粒.這種給藥系統(tǒng)主要由藥物與載體構(gòu)成,有的添加了不同的附加劑,在機(jī)體內(nèi)顯示出被動(dòng)靶向,緩釋的優(yōu)點(diǎn),這有利于延長藥物的半衰期,提高藥物選擇性,使之濃集于靶部位,使藥物緩慢地釋放而維持比較持久的有效濃度.因而該類制劑具有高效,低毒的特點(diǎn),這也正是當(dāng)今臨床用藥的發(fā)展趨勢,此類新型制劑的研究在近30年來蓬勃發(fā)展.隨著研究的不斷深入,人們對(duì)該制劑載體材料提出的要求日益增高,期望能獲得一類在體內(nèi)具良好生物相容性,無害,最終可降解成無毒并能經(jīng)生

2、理途徑排泄的產(chǎn)物.關(guān)鍵詞：給藥系統(tǒng),微粒材料 20世紀(jì)70年代以來,人們對(duì)許多可酶解或非酶解的天然或合成的生物可降解載體進(jìn)行了開發(fā)利用.白蛋白,明膠,淀粉等諸多天然材料雖可用作載體,但材料純度不高而導(dǎo)致的批間重復(fù)性差.故近年成的聚合物材料愈來愈受重視,包括:聚氰基丙烯酸烷基酯P(ACA),聚乳酸(PLA),聚3一羥基丁酸酯類(PFIB),聚丙交酯乙交酯共聚物(PLGA),葡聚糖及其衍生物等等.本文重點(diǎn)介紹國內(nèi)對(duì)前3種載體材料的應(yīng)用.1 聚氰基丙烯酸烷基酯P(ACA)P(ACA)包括甲,乙,丁,異丁和己酯,其降解速度隨烷基碳原子數(shù)的增加而降低,其中最常用的為正丁酯與異丁酯.國內(nèi)利用P(AcA)制

3、備毫微粒最常用的方法為乳化聚合法,此聚合反應(yīng)在室溫下進(jìn)行,無需 輻射或外加化學(xué)引發(fā)劑,而以水中的OH離子作為引發(fā)劑,因此pH值是聚合反應(yīng)速率的重要影響因素.制備載藥毫微粒時(shí),可采用一步法或二步法載藥.蔣學(xué)華等,張志榮等3-5及張強(qiáng)等分別用聚氰基丙烯酸異丁酯(PiI3CA)與聚氰基丙烯酸正丁酯(PBCA)作為載體材料制備了抗癌藥(阿柔比星A),抗病毒藥(洛韋類)及慶大霉素的毫微粒,并對(duì)此類載體所制得的毫微粒理化性質(zhì),如外觀形態(tài),粒度及分布,藥物的包封率與載藥量,表面電性質(zhì)等等,進(jìn)行了一系列深入細(xì)致的探討.研究發(fā)現(xiàn),PBCA成球性很好,在適宜條件下能制得圓整,不粘連的毫微粒.在制備過程中溫度,攪拌

4、速度對(duì)成球性和球徑無明顯影響,而pH值,單體濃度與穩(wěn)定劑的種類對(duì)成球過程與粒徑分布是至關(guān)重要的條件。一般pH5.5時(shí)則由于溶液中OH太多而使加入的聚氰基丙烯酸(BCA)結(jié)塊,但也有文獻(xiàn)報(bào)道,pH3.5時(shí)就出現(xiàn)聚合太快成團(tuán)的現(xiàn)象.單體濃度過高或過低均會(huì)使粒徑增大.常用的穩(wěn)定劑有Dextran70與Pluronic F68,它們對(duì)毫微粒粒徑的影響與其荷電性相關(guān).例如,在制備空白毫微粒與用二步法制備硫酸慶大霉素毫微粒時(shí),用Pluronic F68作穩(wěn)定劑制成的毫微粒均大于用DextranT0作穩(wěn)定劑的粒徑,可能是由于Dextran70在水中生成的Dextran.o一參與催化,使聚合加速形成眾多小核,

5、而F68為非離子表面活性劑故催化弱,毫微粒有機(jī)會(huì)長大.許多研究表明此2種穩(wěn)定劑合用效果較佳P(ACA)毫微粒表面荷負(fù)電,其載藥能力與膠粒表面電性質(zhì)密切相關(guān),因而藥物的荷電性,溶液pH值,離子強(qiáng)度對(duì)其載藥量均有不同程度的作用.近年國內(nèi)所研制的此類毫微粒的載藥方式多以吸附為主,據(jù)報(bào)道,用一步法與二步法制得的阿柔比星A載藥毫微粒的藥物載帶率與釋藥特性之間無顯著差異,這一點(diǎn)從張強(qiáng)等的研究中也得到了佐證,他們用一步法與二步法制備的硫酸慶大霉素毫微粒(GMNP)的包封率相差不多,說明吸附機(jī)理在GI 一NP的制備中占有很大比例.近年對(duì)P(ACA)毫微粒的體外釋藥報(bào)道不多,有報(bào)道萬乃洛韋及慶大霉素毫微粒的凍干

6、制劑的體外釋藥符合雙相動(dòng)力學(xué)規(guī)律.總之,用P(ACA)作為載體制備毫微粒簡單,方便,易得,但有許多因素影響著產(chǎn)品的粒徑,載藥量等質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo),因此應(yīng)根據(jù)不同的需求,不同的藥物,采用適當(dāng)?shù)奶幏絻?yōu)化手段進(jìn)行綜合分析而確定最佳制備工藝.另P(ACA)雖可生物降解,但其在體內(nèi)反應(yīng)可能生成甲醛,酯解則生成水溶性的P(ACA),產(chǎn)物均有毒,降解產(chǎn)物不滯留于組織內(nèi),經(jīng)小便排出,這一點(diǎn)可能會(huì)限制它的廣泛應(yīng)用.2聚乳酸(PLA)制備聚乳酸微球,微囊或毫微粒制劑常用的方法有:溶劑一非溶劑法,分散一溶劑擴(kuò)散法,溶劑揮發(fā)法,溶劑揮發(fā)犀取法,熔融法等.近年國內(nèi)學(xué)者所選用的方法主要為前3種,溶劑揮發(fā)犀取法是在溶劑揮發(fā)基礎(chǔ)

7、上改進(jìn)而來的.利用溶劑一非溶劑法,黎洪珊等 制備了環(huán)孢菌素A的聚乳酸納米粒膠體,所得的納米球或納米囊平均粒徑分別為(58.811.3)nln和(81.736.7)nln,藥物包封率大于97%,含藥量大于19%.沈正榮等加J貝0制備了粒徑在105180 otm的5一氟尿嘧啶聚乳酸微球,其含藥量達(dá)60%.并指出制備過程中,藥物在聚合物溶液中的均勻分散以及攪拌速度的控制是此工藝的關(guān)鍵.兩者制得的毫微粒與微粒均為均勻圓整的球形.兩者還分別作了產(chǎn)品的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和體外釋放實(shí)驗(yàn),證明PLA在體內(nèi)外對(duì)所載藥物均有明顯的緩釋作用.張萬國,蔣雪濤采用分散.溶劑擴(kuò)散法制備了利福平聚乳酸微球,并進(jìn)行一系列研究,通

8、過單因素考察及正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)確立了最優(yōu)化處方,制得平均粒徑為(9.004.08)ptm的微球,其球形圓整,不粘連且分布較窄,515 ptm的微球占86.54%.研究發(fā)現(xiàn),利福平的濃度,攪拌速度,聚乳酸濃度,分散與擴(kuò)散介質(zhì)種類對(duì)微球的成球性與粒徑有不同程度的影響.還發(fā)現(xiàn),微球中藥物釋放速率受藥物/載體用量比,分散時(shí)間和擴(kuò)散時(shí)間,微球的粒徑,聚乳酸的濃度等的控制.一般藥物含量越高,釋藥越快;分散與擴(kuò)散時(shí)間越長,釋藥越慢,這是由于與干燥過程不同,有機(jī)溶劑在這兩個(gè)階段是緩慢揮發(fā)的,因而形成的微球結(jié)構(gòu)較致密;聚乳酸濃度越高,成球過程中沉積越快,所得微球越疏松,釋藥也就越快.總的來說,這種方法制得的微球最初

9、有突釋效應(yīng),此后累積釋藥量與時(shí)間平方根呈線性關(guān)系,符合Higuchi方程規(guī)律,這說明藥物部分附著于微球表面,部分包埋在微球內(nèi)部.由于二氯甲烷有相對(duì)較高的水溶性和較低的揮發(fā)熱,是溶劑揮發(fā)法制備PLA微球最好的溶劑15.國內(nèi)許多學(xué)者13-15應(yīng)有溶劑揮發(fā)法制備了不同模型藥物的PLA微球.根據(jù)不同的用藥目的,他們得到了粒徑分布不同的微球,如肺靶向異煙肼微球的平均粒徑為(16.74.6) m，而期望肝靶向的米托蒽醌則被制成了平均粒徑為133.15 nln的毫微粒,所得產(chǎn)品包封率均較高,在85%以上.微粒的粒徑主要受PLA分子量,攪拌速度等的影響,PLA分子量越大粒徑越大;攪拌速度應(yīng)適宜,太慢粒徑過大,

10、太快會(huì)因離心力使微粒呈橢球形.PLA分子量還能控制藥物的釋放特性,低分子量PIA微球釋藥快于高分子量者.此法所得微球的體外釋藥多符合Higuchi方程或一級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律,較其藥物原粉而言均具較好的緩釋作用.此外,陸彬等在溶劑揮發(fā)法的基礎(chǔ)上加以改進(jìn),用溶劑揮發(fā)犀取法制備了醋酸地塞米松微球.馬學(xué)毅等采用復(fù)乳液中干燥法制備了口服型聚丙交酯胰島素微囊.何林等則用界面聚合法制備了阿克拉霉素A的毫微粒.作為一種藥用高分子材料,PLA之所以如此受到廣大學(xué)者們重視的原因在于,它在體內(nèi)的降解中間產(chǎn)物是人和所有高級(jí)動(dòng)物體內(nèi)正常代謝產(chǎn)物乳酸,終產(chǎn)物是無毒的水和二氧化碳.所以,該聚合物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于藥物緩,控釋系統(tǒng),并

11、被美國FDA批準(zhǔn)用作制劑材料一羥基丁酸酯類聚3一羥基丁酸是廣泛存在于微生物細(xì)胞中的一種可生物降解材料,它是作為微生物細(xì)胞的營養(yǎng)和能量貯存物質(zhì)參與細(xì)胞代謝的天然產(chǎn)物,對(duì)人體無毒,可為人體吸收,且與人體血液和組織相溶性好.其降解產(chǎn)物均屬人體的天然成分,其降解速度由分子量與孔隙率控制,降解周期適中,且制備過程中不存在單體和引發(fā)劑等有害物質(zhì).它與目前已有的其它天然或合成的生物降解材料相比具易純化,無殘留催化劑等優(yōu)點(diǎn),因此近幾年引起了人們的重視,但此方面的研究仍不多.制備PHB微球常用的方法為溶劑揮發(fā)法.王正容等制備的左炔諾孕酮一PHB緩釋微球?yàn)榘咨蝾惏咨勰?掃描電鏡下可見微球上有許多微孔.微球的

12、平均粒徑為64 ptm,載藥量與包封率分別為(18.820.30)%與(85.860.64)%,釋藥符合Higuchi方程規(guī)律.而陳建海等加J貝0報(bào)道曾用PHB為載體制備了地西泮微球,但由于該材料結(jié)晶度高,分子鏈段較硬,使微球包封率與載藥量較低,這可能是由于模型藥物的種類與實(shí)驗(yàn)條件不完全相同所致.后者在改用聚羥基丁酸酯一羥基戊酸酯共聚物(P玎BV)為載體后兩項(xiàng)指標(biāo)均得到了改善.PHB或PHBV微球多為白色,完整,無粘連,表面形態(tài)呈凸凹不平的皺縮結(jié)構(gòu),且內(nèi)部橫斷面也有分布不均的孔隙,這些孔隙與表面微孔相連.單用PI-IB為載體所制載藥物球呈三相釋放機(jī)制,而改用PHBV后,由于羥基戊酸酯鏈段的加入

13、大大降低了PHB的結(jié)晶度,載體中無定形態(tài)部分增大(即柔性鏈段部分增大)有利于包埋藥物分子,也有利于藥物分子的緩慢釋放。因此PHBV微球的釋藥規(guī)律變?yōu)橥会尯蠼咏慵?jí)釋放.在此研究基礎(chǔ)上,為了進(jìn)一步改善地西泮的突釋現(xiàn)象,在PW中加入無定型結(jié)構(gòu)的D,L-PL八形成共混物作為載體,由于其與PHBV等其它材料相溶性較好,所以隨載體中D,LPLA含量增加,微球孔洞減少,釋藥曲線的突釋效應(yīng)也減少,從而改變了原有PHBV微球釋放曲線的特征,得到接近零級(jí)釋放曲線.由此可見,根據(jù)現(xiàn)有材料的優(yōu)缺點(diǎn)取長補(bǔ)短,采用多種材料共昆物作為緩控釋藥物制劑載體來改善藥物的載藥量,包封率及釋藥特性等質(zhì)量指標(biāo),不失為一條有發(fā)展前景的

14、道路.4其它除以上所介紹的3種合成可生物降解材料外,還有其它的合成材料被用作載體進(jìn)行膠體微粒給藥系統(tǒng)的研究.如聚乳酸/羥基乙酸共聚物微球,其釋藥機(jī)制為吸附與鑲嵌的藥物突釋后遵循溶蝕一擴(kuò)散機(jī)制而符合零級(jí)釋放,但目前仍無法滿意解釋微球?yàn)楹文軌蚝闼籴屗?此外,盛潔等進(jìn)行了羥甲基葡聚糖微球的研究.隨著科技與膠體微粒給藥系統(tǒng)開發(fā)與研究的深入發(fā)展,可生物降解材料的應(yīng)用日趨廣泛,將給膠體微粒給藥系統(tǒng)的研究開辟更廣闊的天地.參考文獻(xiàn)1陸彬主編.藥物新劑型與新技術(shù)M.北京:人民衛(wèi)生出版社.1998.228,2122蔣學(xué)華,廖工鐵,姚倩.吸附法制備阿克拉霉素A聚氰基丙烯酸異丁酯毫微粒的研究J.中國藥學(xué)雜志,199

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