單克隆抗體研發(fā)全景概況

1、單克隆抗體研發(fā)全景概況抗體是一種由效應(yīng)B細(xì)胞分泌的免疫球蛋白，協(xié)助免疫系統(tǒng)鑒別、中和抗原或其他外來物質(zhì)。抗體由對(duì)稱的2條重鏈及2條輕鏈組成，其中重鏈類型決定抗體亞型，抗原結(jié)合域是重鏈的輕鏈可變區(qū)組合形成的抗原結(jié)合位點(diǎn)。1975年，Kohler和Milstein首先建立了雜交瘤技術(shù)。該技術(shù)通過體外持續(xù)培養(yǎng)骨髓瘤細(xì)胞，融合可分泌抗體的B淋巴細(xì)胞，再次經(jīng)黃嘌呤氨基蝶呤胸苷篩選及克隆化得到大量單克隆細(xì)胞株。這一技術(shù)為治療性單克隆抗體的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。單克隆抗體根據(jù)其來源可以分為鼠源化單克隆抗體（-omab，莫單抗）、人鼠嵌合體單克隆抗體（-ximab，昔單抗）、人源化單克隆抗體（-zumab，珠單抗）

2、和全人源化單克隆抗體（-umab）。截止發(fā)稿之時(shí)，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)50余種單克隆抗體類藥物，其中多個(gè)藥物實(shí)現(xiàn)了超級(jí)重磅炸彈級(jí)別的銷售額。效應(yīng)B細(xì)胞：漿細(xì)胞抗體是具有4條多肽鏈的對(duì)稱結(jié)構(gòu)，其中2條較長(zhǎng)、相對(duì)分子量較大的相同的重鏈（H鏈）；2條較短、相對(duì)分子量較小的相同的輕鏈（L鏈）。鏈間由二硫鍵和非共價(jià)鍵聯(lián)結(jié)形成一個(gè)由4條多肽鏈構(gòu)成的單體分子。輕鏈有和兩種，重鏈有、和五種。 整個(gè)抗體分子可分為恒定區(qū)和可變區(qū)兩部分。在給定的物種中，不同抗體分子的恒定區(qū)都具有相同的或幾乎相同的氨基酸序列?？勺儏^(qū)位于"Y"的兩臂末端。在可變區(qū)內(nèi)有一小部分氨基酸殘基變化特別強(qiáng)烈，這些氨基酸的殘基組成和

3、排列順序更易發(fā)生變異區(qū)域稱高變區(qū)。高變區(qū)位于分子表面，最多由17個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，少則只有2 3個(gè)。高變區(qū)氨基酸序列決定了該抗體結(jié)合抗原抗原的特異性。一個(gè)抗體分子上的兩個(gè)抗原結(jié)合部位是相同的，位于兩臂末端稱抗原結(jié)合片段（antigen-binding fragment, Fab）。"Y"的柄部稱結(jié)晶片段（crystalline fragment,FC），糖結(jié)合在FC 上。單克隆抗體的發(fā)展經(jīng)歷了四個(gè)階段，分別為：鼠源性單克隆抗體、嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體。鼠源性單克隆抗體（-omab，莫單抗）：鼠雜交瘤單克隆抗體主要是將來源于免疫接種過的小鼠的B

4、細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞融合，繼而篩選出既能無限增殖又能分泌抗體的鼠雜交融合細(xì)胞，進(jìn)而進(jìn)行篩選、抗體制備和抗體純化。嵌合性單克隆抗體（-ximab，昔單抗）：指用人的恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列，形成一個(gè)人-鼠雜合的抗體。其研制程序快，可大幅度降低異源抗體的免疫原性，卻幾乎保持親本鼠單抗全部的特異性和親和力。另外，它還具有人抗體的效應(yīng)功能，如補(bǔ)體固定、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC，antibody dependent cell-mediated cytotoxicity）等。人源化單克隆抗體（-zumab，珠單抗）：利用現(xiàn)有的無數(shù)已詳細(xì)分析過的小鼠抗體，取其與抗原直接接觸的

5、那段抗體片段（互補(bǔ)決定區(qū)，CDR）與人的抗體框架嫁接，經(jīng)親和力重塑，可維持其特異性和大部分的親和力，同時(shí)幾乎去除免疫原性和毒副作用。全人源單克隆抗體（-umab）：其抗體的可變區(qū)和恒定區(qū)都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。全人源抗體制備的相關(guān)技術(shù)主要有：人雜交瘤技術(shù)、EBV 轉(zhuǎn)化 B 淋巴細(xì)胞技術(shù)、噬菌體顯示技術(shù)（phage display）、轉(zhuǎn)基因小鼠抗體制備技術(shù)（transgenic mouse）和單個(gè)B細(xì)胞抗體制備技術(shù)等。由人源化和全人源抗體制備的人源化和全人源抗體藥物因其具有高親和力、高特異性、毒副作用小的特點(diǎn)，克服了動(dòng)物源抗體及嵌合抗體的各種缺點(diǎn)，已經(jīng)成為了治療性抗體藥物發(fā)展的必然趨

6、勢(shì)。本文在2017年發(fā)表的單克隆抗體藥物研究進(jìn)展一文（作者趙晨曦等）的基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了各種單抗藥物的國(guó)內(nèi)申報(bào)情況與國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)情況。1靶向腫瘤相關(guān)分子單克隆抗體進(jìn)展迄今為止，治愈腫瘤仍然是臨床治療面臨的挑戰(zhàn)。當(dāng)手術(shù)、放療和化療無法控制腫瘤的發(fā)展進(jìn)程，抗體成為腫瘤治療的重要輔助手段。與傳統(tǒng)藥物相比，治療性抗體不僅可以反復(fù)給藥，同時(shí)具有高靶向性、低毒副作用和療效好等特征。下文根據(jù)單克隆抗體作用特點(diǎn)，通過抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子、激活針對(duì)腫瘤的免疫固有性和適應(yīng)性及抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物3個(gè)方面介紹單克隆抗體在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。1.1 抑制腫瘤生存的關(guān)鍵分子1.1.1 CD201.1.1.1 概述B

7、淋巴細(xì)胞表面標(biāo)志物CD20初始表達(dá)于Pro-B細(xì)胞(CD45R+，CD117+)，隨著B細(xì)胞的成熟表達(dá)不斷增加。CD20在分化成熟的漿細(xì)胞、正常造血干細(xì)胞及其他類型造血細(xì)胞系均無表達(dá)。因此，CD20成為治療B淋巴細(xì)胞白血病的分子藥靶。1.1.1.2代表藥物（1）Rituximab，中文名利妥昔單抗，商品名Rituxan，美羅華。由羅氏公司開發(fā)，1997年11月獲得FDA批準(zhǔn)用于臨床腫瘤治療。利妥昔單抗是一種靶向CD20的嵌合型單克隆抗體，不僅能夠直接抑制B細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)CD20+B細(xì)胞凋亡，同時(shí)可通過ADCC（抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，antibody dependent cell-med

8、iated cytotoxicity）和CDC（補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性complement dependent cytotoxicity）殺死腫瘤細(xì)胞。根據(jù)羅氏公司的2016年年報(bào)，美羅華2016年總銷售額達(dá)73億瑞士法郎。美羅華已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市最近的中標(biāo)信息，10mL:0.1g與50mL:0.5g規(guī)格的單價(jià)分別為3780元與17431.7元。目前，國(guó)內(nèi)僅有正大天晴申報(bào)了利妥昔單抗注射液，且已于2016年9月4日獲準(zhǔn)臨床。（2）Ibritumomab Tiuxetan，中文名替伊莫單抗，商品名Zevalin。由Spectrum Pharms公司研發(fā)，2002年2月獲FDA批準(zhǔn)。替伊莫單抗是

9、一種典型放射性同位素偶聯(lián)物。替伊莫單抗除促進(jìn)B細(xì)胞凋亡，亦可募集放射性核素如粒子或粒子進(jìn)入藥靶，進(jìn)一步增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷效果。本品尚未進(jìn)口至中國(guó)，進(jìn)口臨床申請(qǐng)尚在審評(píng)中。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申請(qǐng)記錄。（3）Ofatumumab，中文名奧法妥木單抗，商品名Arzerra。由諾華公司研發(fā)，2009年11月獲FDA批準(zhǔn)，用于用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病。Ofatumumab的CD20結(jié)合表位與利妥昔單抗完全不同，親和力更強(qiáng)，亦是通過ADCC和CDC途徑發(fā)揮作用。諾華公司的年報(bào)未披露本品的銷售額。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，其進(jìn)口臨床申請(qǐng)尚在審評(píng)中。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。（4）Obinutuzumab，商品名Gazyv

10、a。羅氏公司研發(fā)的首個(gè)型糖基化的二代全人源抗CD20單克隆抗體，2013年11月獲得FDA批準(zhǔn)。Obinutuzumab單抗屬于無巖藻糖基抗體。在抗體制備的過程中過表達(dá)N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶3和高爾基體-甘露糖苷酶(Golgimannosidase 2)，降低抗體海藻糖含量，進(jìn)而增強(qiáng)ADCC效應(yīng)。Obinutuzumab與CD20的結(jié)合表位與利妥昔單抗存在重疊區(qū)域，也具有直接誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的作用。研究發(fā)現(xiàn)obinutuzumab對(duì)CLL和非霍奇金淋巴瘤(NHL)細(xì)胞的抑制活性強(qiáng)于利妥昔單抗。在去年美國(guó)血液學(xué)會(huì)年會(huì)上公布的臨床期試驗(yàn)結(jié)果表明，Gazyva與化療相結(jié)合，在治療濾泡性淋巴瘤時(shí)比美羅華

11、療效更好。此外，Gazyva對(duì)急性髓性白血病、多發(fā)性硬化癥和間皮細(xì)胞瘤，以及和羅氏與艾伯維合作開發(fā)的Venclexta聯(lián)合使用針對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療試驗(yàn)均已取得一定進(jìn)展。羅氏公司2016年年報(bào)未披露本品的具體銷售額，但卻指出比2015年同比增長(zhǎng)52%。Obinutuzumab本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但于近期完成了進(jìn)口臨床申請(qǐng)的審評(píng)。無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。（5）Ocrelizumab，商品名Ocrevus。2017年3月年美國(guó)羅氏基因泰克公司人源化抗體(90%95%人源化)ocrelizumab上市用于治療多發(fā)性硬化癥。Ocrelizumab比第一代抗CD20單抗美羅華治療效果明顯，ADCC作用

12、強(qiáng)，免疫原性低。用藥時(shí)間間隔長(zhǎng)的特點(diǎn)顯著改善患者依從性。羅氏公司曾經(jīng)于2007年遞交過本品的進(jìn)口臨床，但卻于2009年終止了審評(píng)程序。1.1.2 HER21.1.2.1概述HER2是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(HER，human epidermal growth factor receptor)家族成員之一。HER家族包括HER1(erbB1，EGFR)、HER2(erbB2，NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。HER家族成員在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，通常經(jīng)配體結(jié)合或相互之間形成二聚體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)，HER2不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)

13、展密切相關(guān)，同時(shí)也可作為重要的乳腺癌預(yù)后判定指標(biāo)。靶向HER2的單克隆抗體能夠下調(diào)HER2表達(dá)水平并抑制腫瘤生長(zhǎng)。1.1.2.2代表藥物（1）Trastuzumab，中文名曲妥珠單抗，商品名Herceptin（赫賽?。?。羅氏研發(fā)、1998年11月獲得FDA批準(zhǔn)的人源化抗HER2抗體Herceptin)結(jié)合HER2直接阻斷表皮生長(zhǎng)因子HER2信號(hào)傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤生長(zhǎng)。根據(jù)羅氏公司2016年年報(bào)，本品2016年銷售額為67.82億元瑞士法郎。本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口。根據(jù)重慶市2017年7月的招標(biāo)信息，本品20mL:440mg規(guī)格的價(jià)格為22907.2元。華蘭生物與正大天晴的臨床申報(bào)已經(jīng)獲準(zhǔn)。（2）Pe

14、rtuzumab，中文名帕妥珠單抗，商品名Perjeta。羅氏公司研發(fā)，且于2012年6月獲得FDA批準(zhǔn)的人源化抗HER2，用于治療HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。帕妥珠單抗結(jié)合HER2后阻斷HER2受體與其他HER家族受體二聚化進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。根據(jù)羅氏公司2016年年報(bào)，本品于2016年的銷售額為18.46億元瑞士法郎。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但羅氏公司的進(jìn)口臨床申報(bào)已經(jīng)獲準(zhǔn)臨床。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。1.1.3 VEGF/VEGFR21.1.3.1概述血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF，vascular endothelial growth factor)在誘導(dǎo)血管發(fā)生和生成、增強(qiáng)血管滲透性、內(nèi)皮

15、細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞遷移及抑制細(xì)胞凋亡等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，VEGF及其受體VEGFR2（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2）成為腫瘤治療的藥物靶點(diǎn)。1.1.3.2代表藥物（1）Bevacizumab，中文名貝伐珠單抗，商品名Avastin。羅氏公司研發(fā)、且于2004年5月獲FDA批準(zhǔn)的靶向VEGF單抗，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。重組人源貝伐珠單抗IgG1包含結(jié)合VEGF鼠源單抗的互補(bǔ)決定區(qū)以及人源抗體框架結(jié)構(gòu)區(qū)。貝伐珠單抗此后擴(kuò)展應(yīng)用于肺癌、乳腺癌、腎癌及老年性黃斑變性等眼部疾病。根據(jù)羅氏公司2016年年報(bào)，本品于2016年的銷售額為67

16、.83億瑞士法郎。本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月最新的招標(biāo)信息，4mL:100mg規(guī)格的單價(jià)為5216.92元。正大天晴的臨床申報(bào)已經(jīng)獲準(zhǔn)臨床。（2）Ramucirumab，中文名雷蘆單抗，商品名Cyramza。禮來公司公司研發(fā)、2014年獲FDA批準(zhǔn)的公司研發(fā)的抗VEGFR2單克隆抗體。雷莫蘆單抗阻斷配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與受體VEGFR2的結(jié)合，可有效阻斷腫瘤的血供，進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。臨床主要用于治療目前最常見且致命的晚期轉(zhuǎn)移癌，包括胃癌、非小細(xì)胞型肺癌及結(jié)直腸癌。禮來公司年報(bào)未披露本品具體的銷售額。禮來公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已經(jīng)獲批準(zhǔn)，暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)

17、的申報(bào)記錄。1.1.4EGFR1.1.4.1概述EGFR(HER1，cErbB-1)屬于HER家族。EGFR（epidermal growth factor receptor）不僅調(diào)節(jié)人體正常細(xì)胞生長(zhǎng)，腫瘤發(fā)生后也促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。表皮生長(zhǎng)因子(EGF，epidermal growth factor)和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-， transforming growth factor-)活化膜受體EGFR酪氨酸激酶，促進(jìn)EGFR構(gòu)象變化形成二聚體，激活下游信號(hào)包括Ras、Raf和PI3K-AKT等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，通過抗體阻斷EGFR可以抑制直腸癌等腫瘤細(xì)胞通過上述信號(hào)通路引發(fā)的血管再生、

18、腫瘤轉(zhuǎn)移及耐藥。1.1.4.2代表藥物（1）Cetuximab，中文名西妥昔單抗，商品名Erbitux。默克雷蘭諾公司研發(fā)、2004年2月批準(zhǔn)的嵌合型IgG1，用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和頭頸部癌癥。西妥昔單抗不僅可以阻斷生長(zhǎng)因子與EGFR相互作用，同時(shí)也直接阻斷突變EGFR配體非依賴的信號(hào)通路，進(jìn)而獲得抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的效用。根據(jù)默克公司2016年年報(bào)，本品2016年銷售額為8.80億歐元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦無進(jìn)口或國(guó)產(chǎn)申報(bào)記錄。（2）Panitumumab，中文名帕尼單抗，商品名Vectibix。Amgen公司研發(fā)、2006年9月獲FDA批準(zhǔn)的全人源化IG2，用于治療EG

19、FR陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。盡管IgG2型帕尼單抗比IgG1型西妥昔單抗人源化程度高、更易結(jié)合EGFR并阻斷EGF或TGF配體與EGFR結(jié)合，抑制其酪氨酸激酶活性及腫瘤細(xì)胞增殖，但是在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的臨床研究中并沒有發(fā)現(xiàn)顯著差別。根據(jù)Amgen公司的2016年年報(bào)，本品2016年的全球銷售額為6.11億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但是Amgen公司已經(jīng)完成了中國(guó)的臨床試驗(yàn)。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。（3）Ranibizumab，中文名雷珠單抗，商品名Lucentis（諾適得）。雷珠單抗是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段，由可降低免疫原性的非結(jié)合性人源化片段以及鼠高親和力抗原決定簇兩部分組成。雷珠單

20、抗能與所有活性形式的VEGF-A結(jié)合防止它們與VEGF1及VEGF2結(jié)合，從而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和降低血管通透性，抑制新生血管。FDA批準(zhǔn)其用于治療新生血管型年齡相關(guān)性黃斑病變等眼科疾病。根據(jù)諾華與羅氏公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為34.41億美元。本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年月最新的招標(biāo)信息，本品0.2mL規(guī)格單價(jià)為7125元。上海聯(lián)合賽爾的新藥臨床申請(qǐng)尚在審評(píng)階段1.1.5 CD191.1.5.1 概述CD19、CD21和CD81均為B淋巴細(xì)胞特異表面標(biāo)志，常被用作B淋巴細(xì)胞白血病的診斷標(biāo)志。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞根據(jù)不同抗原表達(dá)高低進(jìn)行增殖和分化。低親和力抗原受

21、體協(xié)助B細(xì)胞對(duì)各種抗原保持特異性和敏感性。CD19從最早期可識(shí)別的B譜系細(xì)胞到B細(xì)胞母細(xì)胞的過程中維持表達(dá)，直至成熟漿細(xì)胞時(shí)消失。1.1.5.2 代表藥物Blinatumomab，中文名博納吐單抗，商品名Blincyto。Amgen公司研發(fā)，2014年12月獲FDA批準(zhǔn)用于治療費(fèi)城染色體陰性復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血病。Blinatumomab是一種針對(duì)CD19/CD3雙靶點(diǎn)的鼠源雙特異性抗體，通過B細(xì)胞的CD19識(shí)別位點(diǎn)和T細(xì)胞的CD3識(shí)別位點(diǎn)，在B淋巴腫瘤細(xì)胞周圍大量募集腫瘤患者自身T細(xì)胞，激活T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用。根據(jù)Amgen公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為9000萬美元。本

22、品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。1.1.6 CD251.1.6.1 概述CD25是由IL2RA（Interleukin-2 receptor subunit alpha）基因編碼的IL-2受體鏈。高親和力IL-2受體由鏈(IL2RA)、鏈(IL2RB)以及鏈(IL2RG)組成；鏈同源二聚體形成中等親和力IL-2受體；鏈同源二聚體形成低等親和力IL-2受體。CD25通常表達(dá)于活化T、B細(xì)胞、部分胸腺細(xì)胞和髓系前體細(xì)胞等。CD25已成為小鼠CD4+FoxP3+Treg細(xì)胞表面標(biāo)志物。但是，人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)大部分靜息記憶T細(xì)胞組成性表達(dá)CD25。CD25在大多數(shù)B淋巴細(xì)胞瘤、部分急性非淋巴細(xì)胞白血

23、病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肥大細(xì)胞增多癥以及腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞中表達(dá)，能夠作為型人類T淋巴細(xì)胞白血病病毒受體發(fā)揮作用。1.1.6.2 代表藥物Daclizumab，中文名達(dá)珠單抗，商品名Zenapax。百健艾迪(BiogenIdec)聯(lián)合艾伯維(AbbVie)公司研發(fā)、1997年獲FDA批準(zhǔn)的人源化單抗，用于防止腎移植患者環(huán)孢霉素和糖皮質(zhì)激素的急性排斥反應(yīng)。然而在應(yīng)用的過程中發(fā)現(xiàn)，至少有10%患者發(fā)生失眠、震顫、頭痛、動(dòng)脈高血壓、呼吸困難、胃腸道不良反應(yīng)和水腫。極少數(shù)情況下，藥物可導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)。由于缺乏市場(chǎng)需求，2009年停止Zenapax在腎抑制患者急性排斥反應(yīng)的應(yīng)用。2016年，F(xiàn)DA獲準(zhǔn)在采

24、用新商品名稱Zinbryta后用于治療成人復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄1.1.7 SLAMF7 1.1.7.1 概述膜蛋白SLAMF7（signaling lymphocytic activation molecule F7）/CD319/CRACC(CD2-like receptor-activating cytotoxic cells)屬于信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員，最早研究發(fā)現(xiàn)其參與天然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)黏附功能。與正常漿細(xì)胞相比，多種免疫細(xì)胞包括NK細(xì)胞、NK樣T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、活化單核細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞均低表達(dá)SLAMF7。200

25、8年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤患者漿細(xì)胞高表達(dá)SLAMF7。1.1.7.2 代表藥物Elotuzumab，中文名依托珠單抗，商品名Empliciti。施貴寶與艾伯維聯(lián)合研發(fā)，且于2015年獲FDA批準(zhǔn)的人源化單克隆抗體，獲準(zhǔn)Revlimid/地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性骨髓瘤。Elotuzumab既可通過ADCC途徑靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)也可以激活NK細(xì)胞，最終達(dá)到殺死多發(fā)性骨髓瘤的目的。目前，多個(gè)臨床試驗(yàn)正在評(píng)測(cè)elotuzumab在多發(fā)性骨髓瘤前期治療、中期維持及疾病復(fù)發(fā)的治療效果。最令人期待的期臨床試驗(yàn)Check Mate 602(NCT02726581)中采用PD-1抗體nivolumab

26、與elotuzumab、地塞米松聯(lián)用治療復(fù)發(fā)型多發(fā)骨髓瘤。根據(jù)施貴寶與艾伯維公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為1.38億元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄。1.1.8 CD381.1.8.1 概述多種免疫細(xì)胞包括CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞表達(dá)膜糖蛋白CD38。CD38在細(xì)胞黏附和鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用。CD38催化環(huán)腺苷二磷酸核糖(cyclic ADP-ribose，cADPR)合成及降解。cADPR作用于ryanodine受體(RyRs)（存在于內(nèi)質(zhì) 網(wǎng)/肌漿網(wǎng)上( ER/SR) 的一種鈣釋放通道），參與細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)的鈣動(dòng)員。研究表明，C

27、D38/cADPR通過RyRs通道的Ca2+釋放和介導(dǎo)的Ca2+信號(hào)傳遞，在Ca2+內(nèi)平衡的調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。CD38分子是慢性B淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)測(cè)因子，也是自身免疫反應(yīng)性糖尿病的診斷指標(biāo)，同時(shí)還可用于艾滋病和巨細(xì)胞病毒的檢測(cè)及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病情監(jiān)測(cè)。1.1.8.2 代表藥物Daratumumab，中文名達(dá)雷木單抗，商品名Darzalex。強(qiáng)生公司開發(fā)、2015年獲FDA批準(zhǔn)的年全人源抗CD38抗體獲準(zhǔn)用于曾用3種以上療法的復(fù)發(fā)型、耐藥型多發(fā)性骨髓瘤患者。2016年，獲準(zhǔn)聯(lián)用lenalidomide(或bortezomib)、地塞米松治療曾用1種以上療法的多發(fā)性骨髓瘤患者。研究發(fā)現(xiàn)，

28、daratumumab通過ADCC以及CDC作用獲得殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為5.21億美元。1.2 激活針對(duì)腫瘤的免疫固有性和適應(yīng)性1.2.1 TNF-1.2.1.1 概述TNF-是急性炎癥反應(yīng)期釋放的細(xì)胞因子，主要通過活化單核巨噬細(xì)胞分泌，在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)和細(xì)胞存活過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。適量TNF-有助于腫瘤預(yù)防和病原菌抵抗，然而過量TNF-可能造成多種病理?yè)p傷并促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展。腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF)，巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF命名為TNF-，把T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴毒素（lymphotoxin，LT)命名為

29、TNF-。雖然TNF-與TNF-僅有約30%的同源性，但它們卻擁有共同的受體。TNF的生物學(xué)活性占TNF總活性的70 %95 %，因此目前常說的TNF多指TNF-。是第一個(gè)用于腫瘤生物療法的細(xì)胞因子，但因其缺少靶向性且有嚴(yán)重的副作用，目前僅用于局部治療。1.2.1.2 代表藥物（1）Infliximab，中文名英夫利昔單抗，Remicade。1998年FDA批準(zhǔn)的高特異阻斷TNF-嵌合抗體，用于治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)強(qiáng)生與默克公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為81.44億美元。本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月

30、的招標(biāo)信息，本品0.1g規(guī)格的單價(jià)為6071元。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。 （2）Adalimumab，中文名阿達(dá)木單抗，商品名Humira。美國(guó)雅培公司聯(lián)合開發(fā)的全人源抗體，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。Infliximab和adalimumab均能中和血中游離型TNF-和免疫細(xì)胞表面跨膜型TNF-活性，阻斷TNF-與型TNF-受體p55及型TNF-受體p75的亞基結(jié)合。根據(jù)雅培公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為181.37億美元。本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月最新的招標(biāo)信息，本品0.8ml:40mg規(guī)格的單價(jià)為7783元。華蘭基因、正大天晴與通化東寶的

31、臨床申請(qǐng)均已獲批準(zhǔn)。（3）Certolizumab pegol，中文名賽妥珠單抗，商品名Cimzia。UCB公司研發(fā)、2008年獲FDA批準(zhǔn)用于克羅恩病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎及強(qiáng)直性脊柱炎的治療。賽妥珠單抗是人源化抗體Fab片段經(jīng)聚乙二醇化TNF-抑制劑。根據(jù)UCB公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為16.38億元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄。（4）Golimumab，中文名戈利木單抗，商品名Simponi。強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)、2009年獲FDA批準(zhǔn)的人源化抗體，用于治療關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎等疾病。戈利木單抗是經(jīng)人源TNF-免疫h(yuǎn)umab(Meda

32、rex)轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的雜交瘤克隆中分離獲得。根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為22.44億元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，強(qiáng)生公司于2014年獲準(zhǔn)臨床試驗(yàn)；而2015年報(bào)臨床于近期獲批。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。1.2.2 IL-6及IL-6R1.2.2.1 概述多功能細(xì)胞因子白細(xì)胞介素6(IL-6)具備促進(jìn)和抑制炎癥反應(yīng)的雙重作用，在多種疾病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。組織損傷及細(xì)菌感染期間，T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放大量IL-6刺激免疫應(yīng)答。另一方面，IL-6通過抑制TNF-和IL-1及活化IL-1Ra和IL-10發(fā)揮抑制炎癥作用。研究發(fā)現(xiàn)，IL-6結(jié)合IL-6R鏈(CD126)，CD

33、126與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組分gp130(CD130)共同組成細(xì)胞表面I型細(xì)胞因子受體復(fù)合物通過JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活下游信號(hào)。細(xì)胞因子IL-6除存在膜結(jié)合受體外，也存在可溶形式的IL-6R(sIL-6R)。研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元細(xì)胞雖對(duì)IL-6單純刺激無反應(yīng)，但是sIL-6R調(diào)控神經(jīng)突觸生長(zhǎng)并促進(jìn)神經(jīng)元的存活。1.2.2.2 代表藥物（1）tocilizumab，中文名托珠單抗，商品名Actemra。羅氏公司研發(fā)，2010獲FDA批準(zhǔn)的靶向IL-6R的人源化抗體，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎。根據(jù)羅氏2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為16.08億美元。本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，

34、根據(jù)重慶市最新的招標(biāo)信息，本品4ml:80mg規(guī)格的單價(jià)為1925元。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。（2）Siltuximab，商品名Sylvant。2014年楊森公司生產(chǎn)的嵌合單克隆抗體Siltuximab靶向細(xì)胞因子IL-6治療艾滋病毒(HIV)和人類皰疹病毒-8(HHV-8)等疾病。Siltuximab阻斷IL-6結(jié)合可溶性及細(xì)胞膜型IL-6R，抑制IL-6介導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增殖、VEGF分泌及自身免疫的發(fā)生。根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為1273萬美元。本品已經(jīng)獲準(zhǔn)進(jìn)口，根據(jù)重慶市2017年7月重慶市最新的招標(biāo)信息，本品20ml:0.1g規(guī)格的單價(jià)為4427元。

35、1.2.3 IgE1.2.3.1 概述過敏反應(yīng)的關(guān)鍵因子IgE主要通過呼吸道和消化道黏膜固有層淋巴組織B細(xì)胞分泌合成。阻斷IgE合成與IgE炎性反應(yīng)通路成為抗過敏及抗哮喘潛在藥靶。1.2.3.2 代表藥物Omalizumab，中文名奧馬珠單抗，商品名Xolair。諾華公司研制的人源化抗IgE抗體，用于治療哮喘、蕁麻疹和濕疹等過敏性疾病。Omalizumab降低血漿游離IgE水平，阻斷IgE與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上IgE受體結(jié)合獲得治療效果。臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，該抗體具有良好安全性和耐受性。根據(jù)諾華公司2016年年報(bào)，本品全球銷售額為23.78億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但諾華公司的臨床申請(qǐng)已獲

36、批準(zhǔn)。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。1.2.4 RANKL1.2.4.1 概述 型膜蛋白R(shí)ANKL屬于腫瘤壞死因子超家族成員，在骨骼肌、胸腺、肝、結(jié)腸、小腸、腎上腺、成骨細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞、前列腺及胰腺均有表達(dá)。RANKL參與凋亡，同時(shí)能夠通過免疫系統(tǒng)調(diào)控骨再生及重塑。1.2.4.2 代表藥物Denosumab，中文名地諾單抗，商品名Prolia。Amgen公司研發(fā)、2010年獲FDA批準(zhǔn)全人單克隆抗體，能夠抑制破骨細(xì)胞的活化及發(fā)展，降低骨吸收，增加骨密度，用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療。較其他RANKL抑制劑，denosumab能夠在更低濃度下產(chǎn)生藥效，同時(shí)具有作用時(shí)間長(zhǎng)和無自身免疫排斥反應(yīng)

37、等特點(diǎn)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，denosumab可在12h內(nèi)起效，半衰期約為32天，個(gè)別患者的藥效可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。根據(jù)Amgen公司的2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為31.60億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)內(nèi)外企業(yè)的申報(bào)記錄。1.2.5 IL-12/IL-231.2.5.1 概述細(xì)胞因子IL-12在Th1型細(xì)胞介導(dǎo)的炎性免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。細(xì)胞因子IL-23亦屬于IL-12家族，與IL-12共用p40亞單位發(fā)揮作用。自身免疫性疾病斑塊型銀屑病主要表現(xiàn)為炎癥斑塊和鱗屑狀皮膚，伴隨IL-12和IL-23等細(xì)胞因子異常增高。1.2.5.2 代表藥物Ustekinumab，商品名Stelara

38、。強(qiáng)生公司研發(fā)、2008年獲FDA批準(zhǔn)的研發(fā)靶向p40亞基阻斷IL-12/IL-23細(xì)胞因子效應(yīng)的全人單克隆抗體，用于治療中度至重度斑塊性銀屑病，2013年增加治療牛皮蘚性關(guān)節(jié)炎新適應(yīng)證。根據(jù)強(qiáng)生公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為33.32億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。Guselkumab是FDA于2017年批準(zhǔn)的第2個(gè)同類單抗。1.2.6 IL-11.2.6.1 概述IL-1調(diào)節(jié)炎癥免疫反應(yīng)，過度活化的IL-1也會(huì)引起免疫系統(tǒng)疾病。1.2.6.2 代表藥物canakinumab，商品名 Ilaris。諾華公司研發(fā)、2009年獲FDA批準(zhǔn)的靶向IL-1的全人單

39、克隆抗體藥物，用于治療與cryopyrin蛋白相關(guān)的周期綜合征(CAPS)。2016年，F(xiàn)DA增加該抗體的3種罕見嚴(yán)重自身炎癥疾病適應(yīng)證包括腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期綜合征(TRAPS)、超免疫球蛋白D綜合征(HIDS)/甲羥戊酸激酶缺陷(MKD)和地中海熱(FMF)。Canakinumab抗體皮下注射后約7天可達(dá)最高血藥濃度，絕對(duì)生物利用度達(dá)到70%?？贵w主要通過受體介導(dǎo)的胞飲作用或液相內(nèi)吞代謝，半衰期大約26天左右。根據(jù)諾華公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為2.97億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口的申報(bào)記錄。1.2.7 IL-51.2.7.1 概述細(xì)胞因子IL-5調(diào)節(jié)嗜

40、酸性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)、活化和存活。IL-5在嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓遷移至肺部及其他器官時(shí)發(fā)揮關(guān)鍵作用。1.2.7.2 代表藥物（1）mepolizumab，中文名美泊利單抗，商品名Nucala。葛蘭素史克開發(fā)、2015年獲FDA批準(zhǔn)的一種靶向IL-5的全人源化單克隆抗體，用于治療嚴(yán)重嗜酸粒細(xì)胞性哮喘。Mepolizumab通過直接與細(xì)胞因子IL-5結(jié)合，阻斷IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞表面的IL-5受體結(jié)合，降低組織、血液和痰液中的嗜酸性粒細(xì)胞水平及其介導(dǎo)的炎性反應(yīng)。皮下注射mepolizumab的生物利用度可達(dá)80%，大約48天達(dá)最高血藥濃度。根據(jù)葛蘭素史克2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為1.2

41、7億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但葛蘭素史克的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。（2）reslizumab，商品名Cinqair。梯瓦公司研發(fā)、2016年獲FDA批準(zhǔn)的靶向IL-5的全人源單抗，用于治療嗜酸性粒細(xì)胞哮喘。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，reslizumab能夠降低嚴(yán)重嗜酸粒細(xì)胞性哮喘患者的惡化程度，同時(shí)提高患者肺功能和降低哮喘程度。常見不良反應(yīng)包括血液肌酸磷酸激酶增加、肌痛及過敏反應(yīng)。Mepolizumab和reslizumab均通過蛋白水解酶降解代謝，其生物半衰期分別為20天和24天。暫無本品的銷售額信息。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。1.2.8 471.2.8.1 概述整合素是淋巴細(xì)胞的腸道遷

42、移關(guān)鍵蛋白，在腸道疾病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。由4亞單位(CD49d)和7亞單位組成的整合素。表達(dá)于黏膜淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，配體為血管細(xì)胞黏附分子-1和纖連蛋白，其與高內(nèi)皮靜脈黏膜地址素MadCAM-1結(jié)合，參與淋巴細(xì)胞歸巢至派爾集合淋巴結(jié)和腸道黏膜固有層。1.2.8.2 代表藥物Vedolizumab，維多珠單抗，Entyvio。日本武田制藥開發(fā)、2014年獲FDA批準(zhǔn)的靶向47人源化單克隆抗體，用于中到重度傳染性法氏囊病(IBD)，后期增加潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)等新適應(yīng)證。Vedolizumab通過結(jié)合淋巴細(xì)胞47整聯(lián)蛋白，預(yù)防淋巴細(xì)胞遷移入腸組織。與靶

43、向4那他珠單抗不同，vedolizumab不阻止淋巴細(xì)胞遷移進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，臨床應(yīng)用過程中不會(huì)出現(xiàn)乳多空J(rèn)C病毒介導(dǎo)的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病。Vedolizumab引起的嚴(yán)重感染比例低，因此在應(yīng)用前也不需要對(duì)結(jié)核病毒和乙型肝炎病毒進(jìn)行篩查。根據(jù)武田制藥2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為11.50億元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，武田制藥的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。1.2.9 BAFFB1.2.9.1 概述細(xì)胞激活因子(BAFF，B-cell activating factor of the TNF family)在維持B細(xì)胞發(fā)育和存活過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，自身免

44、疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)發(fā)生過程中BAFF表達(dá)異常增高，引起自身免疫性B細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而促進(jìn)SLE發(fā)展。1.2.9.2 代表藥物belimumab，商品名 Benlysta。葛蘭素史克開發(fā)、2011年獲FDA批準(zhǔn)的靶向BAFF單克隆抗體藥物成為56年來第一個(gè)用于治療SLE的藥物。Belimumab通過結(jié)合BAFF，防止BAFF激活B細(xì)胞，導(dǎo)致SLE患者B細(xì)胞凋亡，有效阻止SLE患者B細(xì)胞造成的自身免疫損傷。根據(jù)葛蘭素史克2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為4.48億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但葛蘭素史克的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。1.3 抗體偶聯(lián)細(xì)胞毒藥物 (ADCs)1.3.1 概

45、述ADCs(antibody-drug conjugate)是一類將化療藥物與抗體偶聯(lián)的藥物，能夠殺死腫瘤細(xì)胞，并且不良反應(yīng)較少。Emtansine (DM1) 以及MMAE是常用的兩種偶聯(lián)化療藥物。DM1：一種美坦辛衍生物，微管抑制劑。MMAE：?jiǎn)渭谆鵤uristatin E，一種微管破壞劑。1.3.2 代表藥物（1）ado-trastuzumab emtansine，商品名Kadcyla。2013年，基因泰克公司研發(fā)的通過曲妥珠單抗(赫賽汀)偶聯(lián)細(xì)胞毒性劑DM1靶向HER2。Kadcyla不僅通過曲妥珠單抗阻斷HER2/neu受體同二聚化或異二聚化，抑制其介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，同時(shí)DM1進(jìn)入

46、細(xì)胞后結(jié)合微管蛋白抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。Kadcyla主要用于治療晚期HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，常見不良反應(yīng)包括惡心、乏力、血小板減少和肌肉骨骼酸痛等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，Kadcyla不僅為HER2陽(yáng)性乳腺癌患者提供更長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期，同時(shí)其嚴(yán)重不良反應(yīng)事件僅為赫賽汀及DM1單用的一半。根據(jù)羅氏2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為7.47億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。（2） Brentuximab vedotin，商品名Adcetris。本品是一種偶聯(lián)抗CD30抗體和MMAE的藥物。2011年獲批主要用于治療霍杰金淋巴瘤(HL)和一種罕見的系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL

47、)?？鼓[瘤特異性蛋白的單克隆抗體聯(lián)合細(xì)胞毒藥物成為未來ADCs的發(fā)展趨勢(shì)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，這些具有特異靶向腫瘤細(xì)胞的ADCs具有令人期待的治療效果。例如用于乳腺癌及黑色素瘤的glembatumumab vedotin (anti-HPNMBADC)，用于慢性淋巴細(xì)胞白血病的cituzumab vendotin (anti ROR1ADC)。根據(jù)武田制藥2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為1.73億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，亦暫無國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口申報(bào)記錄。2 靶向免疫細(xì)胞/免疫節(jié)點(diǎn)相關(guān)單克隆抗體進(jìn)展2.1 靶向免疫抑制分子2.1.1 CTLA-42.1.1.1 概述白細(xì)胞分化抗原細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)

48、抗原4(CTLA-4)是一種T細(xì)胞跨膜受體。CTLA-4與其配基B7分子結(jié)合后抑制T細(xì)胞免疫活性，誘導(dǎo)免疫耐受的形成。2.1.1.2 代表藥物Ipilimumab，中文名伊匹木單抗，商品名Yervoy。2011年FDA批準(zhǔn)的靶向CTLA-4全人單克隆抗體獲批用于黑色素瘤的治療，后擴(kuò)展到轉(zhuǎn)移性腎癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和膀胱癌等腫瘤疾病。Ipilimumab的半衰期約為15天，常見不良反應(yīng)主要是T細(xì)胞過度活化和增殖引起免疫不良反應(yīng)，發(fā)生率約為10%20%。根據(jù)施貴寶2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為14.03億元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但施貴寶的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。2.1.2 程

49、序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1，CD279)2.1.2.1 概述PD1 (programmed death 1)屬于免疫球蛋白超家族的細(xì)胞膜受體，主要表達(dá)于T細(xì)胞及B細(xì)胞。PD-1受體存在PD-L1和PD-L2兩種配基。PD-1活化T細(xì)胞，與其配基結(jié)合抑制T細(xì)胞活性。PD-1抑制性免疫信號(hào)通過促進(jìn)淋巴結(jié)抗原特異性T細(xì)胞凋亡和減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，靶向PD-1抑制性免疫信號(hào)通路成為治療感染疾病、腫瘤和自身免疫性疾病的潛在藥靶。2.1.2.2 代表藥物（1）pembrolizumab，商品名Keytruda。 默沙東研發(fā)，2014年獲FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)獲準(zhǔn)的抗PD1單抗，主要

50、用于伊匹單抗(ipilimumab，抗CTLA-4抗體)治療無效的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。單抗通過結(jié)合T細(xì)胞PD-1，阻斷腫瘤細(xì)胞通過PD-L1產(chǎn)生的信號(hào)重新激活免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤。根據(jù)默克公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為12.43億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但默克公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。（2）nivolumab，中文名納武單抗，商品名Opdivo。2014年12月，施貴寶公司靶向PD-1的全人源納武單抗上市用于治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者。Nivolumab主要的不良反應(yīng)包括肺、結(jié)腸、肝、腎及甲狀腺的嚴(yán)重免疫炎癥反應(yīng)等。肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一,已

51、成為我國(guó)城市人口惡性腫瘤死亡原因的第1位。非小細(xì)胞型肺癌包括鱗狀細(xì)胞癌（鱗癌）、腺癌、大細(xì)胞癌，與小細(xì)胞癌相比其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚。非小細(xì)胞肺癌約占所有肺癌的80%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年生存率很低。小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）約占肺癌的20%，惡性程度高，倍增時(shí)間短，轉(zhuǎn)移早而廣泛，對(duì)化療、放療敏感，初治緩解率高，但極易發(fā)生繼發(fā)性耐藥，容易復(fù)發(fā)，治療以全身化療為主。根據(jù)施貴寶2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為40.77億美元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，但施貴寶的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。（3）atez

52、olizumab，商品名Tecentriq。2016年，基因泰克公司靶向PD-L1單抗atezolizumab(Tecentriq)獲準(zhǔn)用于膀胱癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，目前正在進(jìn)行結(jié)腸癌、黑色素瘤、乳腺癌及腎癌的臨床試驗(yàn)。臨床需要每3周靜脈輸注1200mg單抗，常見不良反應(yīng)包括惡心、尿路感染、疲乏及食欲減退等。暫無本品的銷售額記錄。本品尚未獲準(zhǔn)臨床，羅氏公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。2.2 靶向免疫激活分子如 CD137/OX402.2.1 概述腫瘤壞死因子受體超家族成員4(TNFRSF4，CD137，OX40)主要表達(dá)在活化T細(xì)胞及炎癥反應(yīng)過程的樹突細(xì)胞、B細(xì)胞、

53、濾泡樹突細(xì)胞、NK細(xì)胞、粒細(xì)胞及血管壁細(xì)胞。CD137在調(diào)節(jié)腫瘤免疫及T細(xì)胞活化、增殖、黏附等方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。2.2.2 代表藥物utomilumab2016年，輝瑞公司與美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)聯(lián)合研發(fā)全人IgG2單克隆抗體utomilumab。此激活型單抗結(jié)合CD137誘導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)，與抗PD-1單抗聯(lián)用產(chǎn)生更強(qiáng)的抗腫瘤效果。3. 其他3.1 抗IL-17A治療炎性相關(guān)疾病3.1.1 概述 細(xì)胞因子IL-17A主要通過T細(xì)胞產(chǎn)生，與其受體IL-17RA、IL-17RF結(jié)合后刺激纖維細(xì)胞、膽道上皮細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF-以及CXCL1等促炎因子，最終導(dǎo)致類風(fēng)濕

54、性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和多發(fā)性硬化等慢性炎性疾病。3.1.2 代表藥物（1）secukinumab，蘇金單抗，Cosentyx。2015年，諾華公司全人源IgG1型抗IL-17A抗體蘇金單抗(secukinumab，Cosentyx)上市用于治療中度、重度斑塊狀銀屑病及強(qiáng)直性脊柱炎。根據(jù)諾華公司2016年年報(bào)，本品2016年全球銷售額為11.92億元。本品尚未獲準(zhǔn)進(jìn)口，諾華公司的進(jìn)口臨床申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)。暫無國(guó)內(nèi)企業(yè)的申報(bào)記錄。（2）Ixekizumab，伊珠單抗Talz。禮來公司研發(fā)、且于2016年獲FDA的人源化單克隆抗體，成為第二個(gè)獲準(zhǔn)上市的IL-17A單抗，用于治療成人中重度斑塊狀銀屑病。（3）

55、brodalumab (Siliq)2017年2月FDA批準(zhǔn)、Valeant公司研發(fā)的抗IL-17A受體單克隆抗體獲準(zhǔn)用于治療中重度銀屑病，成為第一個(gè)受體水平阻斷IL-17A信號(hào)通路的單抗。3種靶向IL-17A的抗體均可通過皮下注射獲得滿意的治療效果。3.2 炭疽毒素保護(hù)抗原 (PA，protective antigen)3.2.1 概述罕見疾病吸入性炭疽由吸入炭疽桿菌孢子所致，主要通過空氣釋放擴(kuò)散。當(dāng)人體接觸到受感染的動(dòng)物、或受污染的動(dòng)物產(chǎn)品或人為蓄意釋放(生化襲擊)的炭疽孢子后引發(fā)感染。炭疽桿菌能在體內(nèi)增殖并產(chǎn)生毒素，引發(fā)嚴(yán)重不可逆的組織損傷并導(dǎo)致死亡。2001年炭疽桿菌恐怖襲擊造成5人死亡事件，不僅發(fā)現(xiàn)炭疽毒素對(duì)多種抗生素耐受，同時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)抗或者中和毒素可能是新的有效治療