第4講-口服降糖藥的機(jī)制和合理使用

1、第四講第四講口服降糖藥的降糖機(jī)制和合理使用Tahrani et al. Lancet 2011;378:182-97高血糖高血糖細(xì)胞細(xì)胞胰高糖素分泌增加肝糖輸出增加神經(jīng)遞質(zhì)功能異常糖的攝入減少葡萄糖重吸收增加脂肪分解增加和葡萄糖攝入減少腸促胰素效應(yīng)減弱胰島素分泌減少2型糖尿病的病理生理機(jī)制型糖尿病的病理生理機(jī)制現(xiàn)有口服降糖藥的種類(lèi)和作用特點(diǎn)現(xiàn)有口服降糖藥的種類(lèi)和作用特點(diǎn)噻唑烷二酮二甲雙胍胰島素抵抗 (胰島素應(yīng)答受損)Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40腸-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物的吸

2、收 非胰島素促泌劑胰島素促分泌劑 胰島分泌功能缺陷胰島素分泌不足(細(xì)胞功能缺陷)磺脲類(lèi)藥物格列奈類(lèi)藥物對(duì)胰高糖素抑制的不足(細(xì)胞功能缺陷)DPP-4抑制劑DPP-4抑制劑高血糖治療路徑中口服降糖藥的地位高血糖治療路徑中口服降糖藥的地位生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍二甲雙胍胰島素胰島素促促分泌劑分泌劑 或或 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑 或或 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物噻唑烷二酮類(lèi)藥物 或或 DPP-4抑制劑抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素GLP-1 受體激動(dòng)劑胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi)

3、 或 DPP-4抑制劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素或或主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo) HbA1C7.0%， 則進(jìn)入下一步治療中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版一線單藥起始的口服降糖藥一線單藥起始的口服降糖藥生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍二甲雙胍胰島素胰島素促促分泌劑分泌劑 或或 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物 或 DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素GLP-1 受體激動(dòng)劑胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi) 或

4、DPP-4抑制劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素或或主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo) HbA1C7.0%， 則進(jìn)入下一步治療中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版二甲雙胍二甲雙胍激活腺苷酸激酶， 肝臟葡萄糖生產(chǎn)用藥經(jīng)驗(yàn)豐富；無(wú)體重增加；無(wú)低血糖；可能 心血管事件（UKPDS）胃腸道副作用（腹瀉、腹痛）；乳酸酸中毒（罕見(jiàn)）；維生素B12缺乏；多禁忌：CKD、酸中毒、缺氧、脫水用法用量用法用量常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時(shí)間用藥時(shí)間二甲雙胍及緩釋片5002000mg23次（緩釋片12次） 隨餐服

5、用（緩釋片每日1次時(shí)推薦隨晚餐服用）作用機(jī)制：作用機(jī)制：優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)：點(diǎn)：缺缺 點(diǎn)：點(diǎn)：1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說(shuō)明書(shū)磺脲類(lèi)磺脲類(lèi)關(guān)閉胰島細(xì)胞細(xì)胞膜KATP通道， 胰島素分泌用藥經(jīng)驗(yàn)豐富； 微血管風(fēng)險(xiǎn)（UKPDS）低血糖；體重增加；？減弱心肌缺血預(yù)處理；耐用性低作用機(jī)制：作用機(jī)制：優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)：點(diǎn)：缺缺 點(diǎn)：點(diǎn)：用法用量用法用量常用常用品種品種劑量劑量范圍范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時(shí)間用藥時(shí)間格列本脲 2.515 mg 13次餐前30分鐘格列吡嗪

6、 2.530 mg 13次餐前半小時(shí)格列吡嗪控釋片 520 mg 1次早餐時(shí)格列齊特 80320 mg 13次餐前格列齊特緩釋片 30120 mg 1次早餐時(shí)格列喹酮 30180 mg 13次餐前半小時(shí)格列美脲 18 mg 1次早餐前或餐時(shí)服1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說(shuō)明書(shū)格列奈類(lèi)格列奈類(lèi)用法用量用法用量常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時(shí)間用藥時(shí)間瑞格列奈116 mg3次進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥，不影響服藥效果那格列奈1

7、20360mg3次主餐前服藥關(guān)閉胰島細(xì)胞細(xì)胞膜KATP通道， 胰島素分泌 餐后血糖偏離；次數(shù)靈活低血糖，但發(fā)生頻率和程度較磺脲類(lèi)輕；體重增加；？減弱心肌缺血預(yù)處理；頻繁用藥作用機(jī)制：作用機(jī)制：優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)：點(diǎn)：缺缺 點(diǎn)：點(diǎn)：1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說(shuō)明書(shū) -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑抑制小腸-葡萄糖苷酶，延緩腸道碳水化合物的消化/吸收無(wú)低血糖； 餐后血糖偏離； ？ CVD事件（STOP-NIDDM）；非全身HbA1C療效一般不高；胃腸道副作用（脹氣、腹瀉

8、）；頻繁用藥用法用量用法用量常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時(shí)間用藥時(shí)間阿卡波糖100300 mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開(kāi)始，逐漸加量伏格列波糖0.20.9 mg3次餐前口服，服藥后即刻進(jìn)餐米格列醇100300 mg3次在每頓正餐開(kāi)始時(shí)服用 作用機(jī)制：作用機(jī)制：優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)：點(diǎn)：缺缺 點(diǎn)：點(diǎn)：1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說(shuō)明書(shū)若單藥治療血糖不達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合二種口服降糖藥治療若單藥治療血糖不達(dá)標(biāo)，可聯(lián)合二種口服降糖藥治療生活

9、方式干預(yù)生活方式干預(yù)一線藥物治療二甲雙胍胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促分泌劑胰島素促分泌劑 或或 -糖苷酶抑制劑糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物噻唑烷二酮類(lèi)藥物 或或 DPP-4抑制劑抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素GLP-1 受體激動(dòng)劑胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑或噻唑烷二酮類(lèi) 或 DPP-4抑制劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類(lèi)似物基礎(chǔ)胰島素或每日1-2次預(yù)混胰島素或或主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo) HbA1C7.0%， 則進(jìn)入下一步治療中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版兩種口服降糖藥聯(lián)合方案兩種口服降糖藥聯(lián)

10、合方案主要聯(lián)合方案：主要聯(lián)合方案：二甲雙胍 + 磺脲類(lèi)/格列奈類(lèi)/ -糖苷酶抑制劑備選聯(lián)合方案：備選聯(lián)合方案：二甲雙胍 + 噻唑烷二酮類(lèi)/DPP-4抑制劑若患者不適合二甲雙胍治療，可采用其他種類(lèi)口服降糖藥聯(lián)合治療： 磺脲類(lèi)/格列奈類(lèi)+ -糖苷酶抑制劑 磺脲類(lèi)/格列奈類(lèi)+ 噻唑烷二酮類(lèi)/DPP-4抑制劑 -糖苷酶抑制劑+ 噻唑烷二酮類(lèi)/DPP-4抑制劑中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版同一類(lèi)藥的不同藥物之間避免同時(shí)應(yīng)用不同類(lèi)型的藥物兩種聯(lián)用，如需要也可三種聯(lián)用1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國(guó)2型糖尿病

11、防治指南基層版（征求意見(jiàn)稿）.絕大多數(shù)患者最終需要聯(lián)合用藥治療基本原則：不同機(jī)制藥物之間的聯(lián)合才能獲得最大的受益口服降糖藥的聯(lián)合治療原則口服降糖藥的聯(lián)合治療原則 迅速控制血糖達(dá)標(biāo) 單藥劑量低 不同機(jī)制口服降糖藥物聯(lián)合，機(jī)制互補(bǔ)Bailey CJ et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13091316.早期聯(lián)合口服降糖藥治療的益處早期聯(lián)合口服降糖藥治療的益處用法用量用法用量品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時(shí)間用藥時(shí)間羅格列酮48 mg12次進(jìn)食對(duì)總吸收量無(wú)明顯影響，但達(dá)峰時(shí)間延遲吡格列酮1545 mg1次與進(jìn)食無(wú)關(guān)二線備選藥物介紹：二線

12、備選藥物介紹：噻唑烷二酮類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)作用機(jī)制：作用機(jī)制：優(yōu)優(yōu) 點(diǎn)：點(diǎn)：缺缺 點(diǎn)：點(diǎn)：激活核轉(zhuǎn)錄因子 PPAR-， 胰島素敏感性無(wú)低血糖；耐久性； HDL-C； 甘油三酯（吡格列酮）；？ 心血管事件（ProACTIVE，吡格列酮）體重增加；水腫/心衰；骨折； LDL-C（羅格列酮）； 心肌梗塞（薈萃分析，羅格列酮）； 膀胱癌（吡格列酮）1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說(shuō)明書(shū)DPP-4抑制劑抑制劑抑制DPP-4活性，增加餐后活性GLP-1、GIP的濃度 胰島素分泌（葡萄糖依賴）， 胰高糖素分泌（葡萄糖依賴）無(wú)低血糖；耐受良好HbA1C療效一般不高；蕁麻疹/血管性水腫； ？胰腺炎用法用量用法用量常用常用品種品種劑量范圍劑量范圍/日日服用次數(shù)服用次數(shù)/日日用藥時(shí)間用藥時(shí)間西格列汀100 mg1次可與或不與食物同服沙格列汀5 mg1次服藥時(shí)間不受進(jìn)餐影響維格列汀50100 mg12次可以餐時(shí)服用，也可非餐時(shí)服用1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79.2.中國(guó)2型糖尿病防