聚焦耐藥菌感染和抗生素管理

1、聚焦耐藥菌感染和抗生素管理來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報   2011-07-21     A14專題 2011年6月26日，主題為“聚焦耐藥菌感染和抗生素管理”的抗感染論壇在京舉行，來自我國北方地區(qū)的350位呼吸科、感染科及重癥監(jiān)護病房（ICU）醫(yī)師參加了此次會議。鐘南山院士在開幕致辭時說，在全球范圍內(nèi)，由于抗生素的不當(dāng)使用造成細(xì)菌耐藥的形勢越來越嚴(yán)峻，同樣，關(guān)注耐藥菌感染和抗生素的合理使用也是我國衛(wèi)生主管部門關(guān)注的熱點，是節(jié)省醫(yī)療費用、提高醫(yī)療質(zhì)量的核心問題。來自美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院重癥監(jiān)護科科勒夫（Kollef）教授、臺大醫(yī)院

2、感染科薛博仁教授和北京協(xié)和醫(yī)院感染科的馬小軍教授分別從ICU抗生素耐藥的控制、細(xì)菌耐藥對抗生素治療的影響以及抗菌藥物的臨床管理等不同角度就如何合理使用抗生素、控制細(xì)菌耐藥性增加的問題進行了講述?，F(xiàn)將此次會議的主要精華介紹如下，以饗讀者。ICU抗生素耐藥的預(yù)防眾所周知，腸桿菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和屎腸球菌是目前造成院內(nèi)感染的主要致病菌，而這些細(xì)菌又可有效地“逃避”抗菌藥物治療。細(xì)菌耐藥形勢嚴(yán)峻Kollef教授講道， 今年4月發(fā)表的一項有關(guān)亞太地區(qū)2009年腹腔內(nèi)感染革蘭陰性菌對常用抗菌藥物敏感性的研究顯示，腸桿菌科細(xì)菌對第

3、3代頭孢菌素的敏感性相當(dāng)?shù)停s為40%50%），而這些細(xì)菌中產(chǎn)超廣譜內(nèi)酰胺酶（ESBL）者可達(dá)30%60%。以色列的一項薈萃分析示，產(chǎn)ESBL菌的感染將使患者的死亡率增加2倍以上；歐洲的流行病學(xué)研究顯示，在1997-2006年間，產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對頭孢菌素、環(huán)丙沙星等抗生素的敏感性隨時間推移而逐漸下降，而對亞胺培南和美羅培南等碳青霉烯類藥物的敏感性始終維持在較高水平。此外，耐多藥不動桿菌的廣泛存在也成為臨床抗感染治療的關(guān)注熱點。不動桿菌幾乎對現(xiàn)有的全部抗生素（包括內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、四環(huán)素類和多粘菌素類）均具耐藥性，且具有靈活獲取新耐藥決定簇的能力。隨著耐藥革蘭陰性桿菌感染的

4、增多，及其對內(nèi)酰胺類及喹諾酮類等抗生素耐藥性的增強，未來將更多依賴碳青霉烯類藥物。但KPC等碳青霉烯酶的出現(xiàn)也影響了碳青霉烯類藥物的有效性?？咕幬锕芾泶胧┟鎸ι鲜鰢?yán)峻情況，該如何應(yīng)對？Kollef教授說，這就須進行抗菌藥物管理，努力減少耐藥菌產(chǎn)生、改善患者臨床預(yù)后。德利特（Dellit）等曾刊文指出，抗菌藥物管理包括2個核心策略和7個補充策略（見右表）。其中，在執(zhí)行降階梯治療時，需要醫(yī)師首先評估患者多重耐藥感染的風(fēng)險，先進行廣覆蓋，爾后根據(jù)微生物監(jiān)測數(shù)據(jù)確定具體感染細(xì)菌，減少抗生素應(yīng)用種類及將廣譜抗生素?fù)Q為窄譜抗生素。那么執(zhí)行抗菌藥物管理策略是否真有效？泰國一項研究顯示，在ICU內(nèi)，經(jīng)手衛(wèi)生

5、、隔離、監(jiān)測定植或感染患者、使用含氯消毒液清潔環(huán)境等措施，可使鮑曼不動桿菌感染率下降66%；英國的研究則表明，在2001-2008年間，實行手衛(wèi)生、醫(yī)師穿短袖衣衫及不帶領(lǐng)帶、接觸患者時穿隔離衣并帶手套、對患者進行定植篩查等措施，則患者的MRSA菌血癥發(fā)生率顯著下降。這些研究都說明，感染控制措施是有效的。但在臨床工作中，抗生素管理原則常不能被嚴(yán)格遵守，例如抗生素使用過量、治療時間過長和未實現(xiàn)降階梯治療等。因此，這就要求醫(yī)師應(yīng)注意以下幾點。減少不必要抗生素的使用 加拿大一項研究顯示，在195例可疑感染的ICU患者中，73.7%的患者接受了經(jīng)驗性抗感染治療，但僅約20%最終被證實存在感染；在未證實存

6、在感染的患者中，59%接受了經(jīng)驗性抗感染治療的時間超過4天?？s短抗生素治療時間 法國一項有關(guān)呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）的研究顯示，若在開始時即接受正確的抗生素治療，則定量培養(yǎng)分泌物中細(xì)菌顯著減少的時間、患者白細(xì)胞計數(shù)明顯下降的時間、患者氧合狀況顯著改善的時間均發(fā)生于抗生素治療的第68天。若抗生素治療68天即顯著改善患者的病情，為何還要應(yīng)用更長時間的抗菌藥物？Kollef教授介紹，其所在醫(yī)院對VAP制定了相應(yīng)治療方案。當(dāng)懷疑患者存在VAP時，先留取合格標(biāo)本進行微生物檢查，爾后根據(jù)其ICU中細(xì)菌耐藥監(jiān)測情況選擇聯(lián)合或覆蓋面較廣的抗生素治療；當(dāng)微生物結(jié)果出來后，迅速進行降階梯治療。此外，方案中規(guī)定，

7、此類患者的治療時間應(yīng)短于7天。經(jīng)采用上述VAP治療方案，其ICU中VAP患者得到正確起始治療率約達(dá)90%，抗生素治療時間也由原來的平均15天降至平均78天，繼發(fā)VAP的發(fā)生率亦顯著降低（P=0.03）。由此可見，抗生素治療時間長短是導(dǎo)致細(xì)菌耐藥發(fā)生的重要因素。采用更有效的治療 其他更有效的治療方法包括聯(lián)合治療、延長某些時間依賴性抗菌藥物的輸注時間和使用新抗生素等。Kollef教授說，對其所在醫(yī)院的資料分析顯示，與單藥治療相比，頭孢吡肟、亞胺培南或美羅培南、哌拉西林-他唑巴坦與環(huán)丙沙星或慶大霉素聯(lián)用均可顯著降低抗生素耐藥的發(fā)生。發(fā)表于英國醫(yī)學(xué)雜志（BMJ）的一項亞太地區(qū)拯救膿毒癥研究也表明，聯(lián)合

8、治療可使膿毒癥休克患者獲得更好預(yù)后。對泛耐藥菌感染的抗生素聯(lián)合治療方案有碳青霉烯+氨芐西林-舒巴坦、多西環(huán)素+阿米卡星、碳青霉烯+舒巴坦±利福平等。臺灣學(xué)者發(fā)表的一項研究顯示，對多重耐藥鮑曼不動桿菌菌血癥患者，聯(lián)合應(yīng)用碳青霉烯類藥物和舒巴坦可顯著降低患者死亡率。在臨床上，針對某種細(xì)菌，如果某些藥物敏感但最低抑菌濃度（MIC）較高，可以通過延長藥物輸注時間的方法提高治療效果。例如，若亞胺培南的MIC=4 mg/L，可使用每日3次，每次1 g/2h內(nèi)靜脈輸注，使其血藥濃度超過MIC水平的時間延長。此外，醫(yī)師也需要依賴一些新抗菌藥物，一些有創(chuàng)造力的公司一直致力于研發(fā)新藥，但這些新藥至少還需

9、要35年才可進行臨床應(yīng)用。因此，這就要求我們做好臨床工作，合理應(yīng)用現(xiàn)有抗菌藥物。院內(nèi)革蘭陰性菌耐藥現(xiàn)狀對抗生素治療的影響導(dǎo)致醫(yī)院感染性肺炎的常見耐藥菌為產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌。薛博仁教授說，抗生素的經(jīng)驗性起始治療是否充分決定了患者預(yù)后，而抗生素的選擇則需要結(jié)合各地區(qū)、各醫(yī)院自己的流行病學(xué)和藥敏數(shù)據(jù)。產(chǎn)ESBL腸桿菌科細(xì)菌感染的抗生素治療薛教授講道，亞太地區(qū)、我國大陸及臺灣地區(qū)的數(shù)據(jù)均顯示，腸桿菌科細(xì)菌是導(dǎo)致包括肺部、血液、腹腔和尿路等感染的主要致病菌。而上海華山醫(yī)院汪復(fù)教授的研究表明，在2000-2009年間，從我國大陸地區(qū)醫(yī)院所分離出的產(chǎn)ESBL大腸桿菌和肺炎克雷

10、伯菌株均顯著增加。針對產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的國際治療規(guī)范為，首選碳青霉烯類藥物（社區(qū)感染為厄他培南、醫(yī)院感染為亞胺培南或美羅培南）。汪復(fù)教授的研究也證實，在2009年分離出的16750株腸桿菌中，大腸桿菌和肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類抗生素的敏感率達(dá)96.7%以上，優(yōu)于其他種類抗生素（圖1）。圖1，209年的CHINET藥敏監(jiān)測顯示，腸桿菌科菌對碳青霉烯的敏感性仍然最好。美國一項研究顯示，與氟喹諾酮類、頭孢菌素類或內(nèi)酰胺/內(nèi)酰胺酶抑制劑類藥物相比，碳青霉烯類藥物可顯著降低產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥所致14天死亡率（圖2）。 薛教授的一項研究也表明，與非碳青霉烯類、頭孢菌素類藥物相比，使用碳青霉烯

11、類藥物可顯著提高產(chǎn)ESBL大腸桿菌和肺炎克雷伯菌所致菌血癥的30天累積生存率。（下轉(zhuǎn)A15版）圖2，碳青霉烯類藥物顯著降低ESBL菌的死亡率。聚焦耐藥菌感染和抗生素管理來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報   2011-07-21     A15專題（上接A14版）；銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌的治療國際上的治療規(guī)范認(rèn)為，針對銅綠假單胞菌肺炎應(yīng)該使用2種敏感抗生素聯(lián)合治療；鮑曼不動桿菌感染一定要進行聯(lián)合治療，可使用一種碳青霉烯類（亞胺培南）+舒巴坦、粘菌素或替加環(huán)素。但目前國內(nèi)粘菌素和替加環(huán)素的可及性低，因此可用的藥物更少。薛教授說，雖然根

12、據(jù)單純藥敏試驗似乎有很多抗生素可被選用于治療銅綠假單胞菌，但在實際臨床工作中發(fā)現(xiàn)，無論藥物的敏感性高低，若該抗生素的最低抑菌濃度（MIC）較高，則患者的死亡率較高。例如，當(dāng)頭孢吡肟治療銅綠假單胞菌時，若其MIC為8 g/ml，則患者28天死亡率為56.3%；若其MIC為4 g/ml，則患者28天死亡率為27.3%。因此在臨床工作中，應(yīng)結(jié)合細(xì)菌敏感性試驗和MIC值選擇治療銅綠假單胞菌的合適抗生素。針對臨床治療較困難的鮑曼不動桿菌，汪復(fù)教授的研究顯示，對該菌最敏感的2種抗生素為亞胺培南和頭孢哌酮/舒巴坦。加納喬-蒙特羅（Garnacho-Montero）等指出，若鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類藥物敏感，

13、則首選碳青霉烯類；若不敏感，則應(yīng)選擇以碳青霉烯類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。薛教授的研究則表明，碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)用可顯著降低鮑曼不動桿菌菌血癥患者死亡率。因此，二者聯(lián)合是治療鮑曼不動桿菌感染的經(jīng)典方法。國際上多項研究顯示，在碳青霉烯類藥物中，與美羅培南相比，亞胺培南對鮑曼不動桿菌的敏感性更高（圖3）。圖3，不動桿菌對亞胺培南與美羅培面的敏感性比較最后，薛教授說，雖然仿制藥價格較低，但其內(nèi)含物質(zhì)常混有不明雜質(zhì)（圖4），可能對腎臟等臟器微循環(huán)造成損傷。因此，臺灣地區(qū)的大醫(yī)院嚴(yán)格限制仿制藥的使用。圖4，顯微鏡下可見亞胺培南原研產(chǎn)品（泰能）與其他品牌仿制藥溶經(jīng)濾紙過濾后雜質(zhì)含量的差異?？咕幬锱R床應(yīng)用及管

14、理面對細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn)、治療選擇的窘境，以及為執(zhí)行衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于2011年全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案，臨床醫(yī)師應(yīng)該怎么做？合理控制3代頭孢菌素的使用馬小軍教授說，若想知道該怎么做，首先要了解我國目前的耐藥現(xiàn)狀是如何產(chǎn)生的。根據(jù)汪復(fù)教授的研究可知，目前我國醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)主要流行的致病菌是革蘭陰性桿菌，其中前4位為大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌。我國外科患者發(fā)生的院內(nèi)感染較內(nèi)科有更多的泛耐藥或多重耐藥的陰性桿菌出現(xiàn)，這其中可能的重要原因之一是普通3代頭孢菌素已成為大多數(shù)手術(shù)科室的主要和重要的預(yù)防用藥和治療選擇。為了阻斷泛耐藥或多重耐藥菌的出現(xiàn)，必須從源頭避免普通3代頭孢

15、菌素的大量使用，從某種意義上講，普通3代頭孢菌素的大量應(yīng)用應(yīng)成為歷史。多重耐藥菌感染的應(yīng)對策略包括行政支持下的管理體系建立、培訓(xùn)、明智地使用抗菌藥物、監(jiān)測、感染控制措施、環(huán)境清潔等。其中，明智地使用抗菌藥物可通過專家評估、限制用于臨床的抗菌藥物品種及自動停藥模式實現(xiàn)。馬教授將合理使用抗生素的模式總結(jié)為3R+2D+2M，即應(yīng)在正確的時機、選用正確的抗生素種類、用于正確的患者（3R），通過合適的劑量和治療時間（2D），以達(dá)到最大化的臨床效果、最小的耐藥菌出現(xiàn)（2M）。不合理使用抗生素會導(dǎo)致菌群失調(diào)，誘發(fā)耐藥和治療失敗。根據(jù)我國細(xì)菌感染的流行病學(xué)現(xiàn)狀，在限制應(yīng)用3代頭孢菌素的同時，是否有其他藥物可根

16、據(jù)指南的推薦作為感染患者經(jīng)驗性治療的選擇呢？也許我們可以從國外應(yīng)用第1類碳青霉烯類藥物厄他培南的經(jīng)驗中得到借鑒。厄他培南在中重度社區(qū)獲得性呼吸道感染中的應(yīng)用馬教授介紹，加拿大的一項國家監(jiān)測試驗比較了厄他培南及其他抗生素對肺炎鏈球菌分離株的活性，結(jié)果顯示，厄他培南被證實為對肺炎鏈球菌活性最高的抗生素之一，其MIC90 值在0.031g/ml 范圍內(nèi)，平均值0.25g/ml；厄他培南對抗生素耐藥型菌株高度有效，其中包括青霉素中介耐藥型、青霉素耐藥型、大環(huán)內(nèi)酯類耐藥型和環(huán)丙沙星耐藥型分離株。利弗莫爾（Livermore）等研究發(fā)現(xiàn)，厄他培南對產(chǎn)ESBL克雷伯菌等腸桿菌極敏感；厄他培南對卡他莫拉菌及厭

17、氧菌如脆弱擬桿菌、梭菌屬等亦高度敏感，與亞胺培南相似。由上可知，厄他培南對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌大多都具有較高活性。因此，厄他培南被美國感染性疾病學(xué)會（IDSA）、中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會推薦為中-重度社區(qū)獲得性呼吸道感染的經(jīng)驗性治療一線藥物之一。厄他培南在腹腔感染中的應(yīng)用在2002-2009年間進行的中國腹腔感染需氧和兼性需氧革蘭陰性桿菌分離菌株抗生素敏感性監(jiān)測（SMART）研究表明，腸桿菌科細(xì)菌是引起腹腔感染的最主要革蘭陰性桿菌，且腸桿菌科細(xì)菌對3和4代頭孢菌素的敏感性呈顯著持續(xù)下降趨勢，而無論是否產(chǎn)ESBL，腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯類（厄他培南、亞胺培南）的敏感性高、穩(wěn)定性好（圖5）

18、。因此，在對我國腹腔感染患者（尤其是重癥患者）進行經(jīng)驗性治療時，碳青霉烯類仍是可靠的選擇。由于腸桿菌科細(xì)菌對厄他培南的高度敏感性，因此，亞洲國際化療學(xué)會復(fù)雜腹腔感染治療指南、2009年的美國IDSA成人及兒童復(fù)雜性腹腔感染診治指南及2010年的加拿大腹腔感染診治指南均推薦，厄他培南可作為社區(qū)獲得性輕-中度腹腔感染的經(jīng)驗性單藥治療方案一線選擇之一。圖5，2002-2009年SMART研究示，腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯的敏感性始終保持最高。厄他培南可改善院內(nèi)微生物環(huán)境 降低耐藥發(fā)生兩項國際性的隨機對照研究（OASIS和）顯示，與哌拉西林/他唑巴坦相比，厄他培南篩選腸道耐藥革蘭陰性桿菌的風(fēng)險較低。對美國25家醫(yī)院于200