醫(yī)藥與日化原料

1、第*期作者等: 文章題目·5· 醫(yī)藥與日化原料膦酸酯糖苷衍生物的合成與抗腫瘤活性 201804090250楊家強(qiáng)1，車萬(wàn)莉1，陳磊1，楊璇2，熬慧1（1.遵義醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，貴州 遵義 563000；2. 曼尼托巴大學(xué) 化學(xué)系，加拿大 溫哥華 R3T4K6）摘要：以-羥基膦酸酯和溴代單糖為中間體，堿性離子液體BmimOH為催化劑，微波輔助，以79.6%-84.1%的收率合成了系列膦酸酯糖苷化合物（a-f），經(jīng)IR, 1HNMR, 13CNMR確認(rèn)了產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。采用溴化噻唑藍(lán)四氮唑 (MTT) 法進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測(cè)試。結(jié)果表明：該類化合物對(duì)人胃癌細(xì)胞 (SGC-7901)和

2、人肺癌細(xì)胞 (A549)有增殖抑制作用，其中，含葡萄糖基片段的目標(biāo)物a、b對(duì)SGC-7901有較優(yōu)的增殖抑制作用，IC50分別為12.9±0.9mol/L、14.3±1.1mol/L；含半乳糖基片段的目標(biāo)物c、d對(duì)A549有較顯著活性，IC50分別為15.9±0.9mol/L、14.2±1.3mol/L。關(guān)鍵詞：膦酸酯；糖苷；合成；抗腫瘤活性中圖分類號(hào)：R914.4; O627.51 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)：1003-5214 (2018) 02-0000-00Synthesis and Antitumor Activity of Glycoside

3、 Derivatives Containing Phosphonate MoietyYANG Jia-qiang1, CHE Wan-li1, CHEN Lei1, YANG Xuan2, AO Hui1(1. School of Pharmacy, Zunyi Medical College, Zunyi 563003. Zhuizhou,China; 2. Chemistry Department, University of Manitoba, Winnipeg, MB, Canada, R3T4K6)Abstract: A series of glycoside derivatives

4、 containing phosphonate moiety (a-f) in yields of 79.6%-84.1% were synthesized by using -hydroxyphosphonate and bromine substituted monosaccharide as raw materials, alkaline ionic liquid BmimOH as catalyst under microwave irradiation. Their structures were confirmed by IR, 1HNMR and 13CNMR. These co

5、mpounds were tested for their in vitro antitumor activities on some tumor cell lines by 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide (MTT) assay. The results indicated that all tested compounds could inhibit the proliferation of SGC-7901 human gastric cancer cells and A549

6、 human lung cancer cells. Among them, compounds a and b containing glucose fragment had better inhibition effect against SGC-7901 with IC50 values of 12.9±0.9 mol/L and 14.3±1.1 mol/L, respectively. Compounds c and d containing galactose fragment showed more remarkable activities against A

7、549 with IC50 values of 15.9±0.9 mol/L and 14.2±1.3 mol/L, respectively.Key words: phosphonate; glycoside; synthesis; antitumor activityFoundation item: International Cooperation Project of Guizhou Provincial Science and Technology Department (20147013)有機(jī)磷化合物由于具有多變的結(jié)構(gòu)類型及良好的生物學(xué)特性，一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)

8、1，自從環(huán)磷酰胺、雙磷酸鹽等抗腫瘤含磷藥物相繼用于臨床以來(lái)，人們對(duì)有機(jī)磷化合物的抗腫瘤研究從未停止。膦酸酯類化合物作為一類重要的有機(jī)磷衍生物，近年研究極為廣泛，已經(jīng)成為有機(jī)磷化學(xué)發(fā)展的重要組成部分，在藥物研發(fā)中扮演著重要角色。研究表明，該類衍生物有抗腫瘤2、抗菌3、抗病毒4、除草5等多種生理活性。前期課題組運(yùn)用活性結(jié)構(gòu)拼合原理、生物電子等排原理等藥物設(shè)計(jì)理念，設(shè)計(jì)合成了多系列膦酸酯衍生物并進(jìn)行了抗腫瘤活性研究6-11。結(jié)果表明：不同系列的膦酸酯衍生物均表現(xiàn)出潛在的抗腫瘤活性，進(jìn)一步分析不同結(jié)構(gòu)類型化合物的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)含-對(duì)氟苯基甲基膦酸二乙酯和-鄰氟苯基甲基膦酸二乙酯的衍生物具有更優(yōu)秀抗腫瘤

9、活性，呈現(xiàn)出潛在的抗腫瘤藥效功能基團(tuán)，值得進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化與深入研究。糖作為自然界中分布最為廣泛的一類有機(jī)化合物，種類繁多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，糖類直接作為功能基團(tuán)存在于許多以DNA為靶點(diǎn)的抗腫瘤化療藥物中，糖鏈作為分子的一部分不僅可以調(diào)節(jié)脂水分配系數(shù)、增加水溶性、調(diào)節(jié)血漿半衰期、改善藥動(dòng)學(xué)性能等12。近年來(lái)有關(guān)糖衍生物在抗腫瘤藥物研究中扮演著重要角色，研究發(fā)現(xiàn)在含有糖基片段的抗腫瘤藥物中，其糖基片段上的豐富羥基對(duì)DNA等作用靶點(diǎn)具有特異性的識(shí)別與結(jié)合功能13，在抗腫瘤中發(fā)揮關(guān)鍵作用，如抗腫瘤藥物阿糖胞苷，及含糖片段的新型抗癌藥物PI-88等?；谏鲜隼碚撗芯亢臀墨I(xiàn)依據(jù)，本文擬在前期研究工作基礎(chǔ)上，采

10、用基于片段的藥物發(fā)現(xiàn) (FBDD) 方法，在已研究的抗腫瘤活性片段-對(duì)氟苯基甲基膦酸二乙酯和-鄰氟苯基甲基膦酸二乙酯結(jié)構(gòu)中引入不同種類的六碳糖，設(shè)計(jì)合成系列膦酸酯糖苷衍生物，進(jìn)一步評(píng)價(jià)其供抗腫瘤活性，尋找高活性抗腫瘤候選化合物。1 實(shí)驗(yàn)部分1.1 試劑與儀器葡萄糖、半乳糖、甘露糖，分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；四丁基溴化銨（TBAB）、紅磷、溴水、乙酸、三乙胺，分析純，安耐吉化學(xué)公司；亞磷酸酯為自制2，反應(yīng)溶劑用前需經(jīng)無(wú)水干燥處理，其余試劑與溶劑均為市售分析純。X-4型數(shù)顯熔點(diǎn)測(cè)定儀，上海精密儀器儀表有限公司；Varian 紅外光譜儀，KBr壓片，美國(guó)瓦里安技術(shù)公司；Varian 400

11、MHz核磁共振儀 (溶劑CDCl3, 內(nèi)標(biāo)TMS) ，美國(guó)瓦里安技術(shù)公司；ELX800通用酶標(biāo)儀，美國(guó)伯騰儀器公司。1.2 方法1.2.1 目標(biāo)化合物膦酸酯糖苷衍生物的合成合成路線如下所示：a: R=o-F; b: R=p-F; c: R=o-F;d: R=p-F; e: R=o-F; f: R=p-F.中間體I的制備方法參照文獻(xiàn) 5-6，中間體II的制備方法參照文獻(xiàn)14。以a的合成為例，將0.820g（2.0 mmol）溴代葡萄糖中間體II，0.156g（1.0 mmol） Bmim OH離子液體加入反應(yīng)瓶中，再加入0.644g（2.0 mmol）四丁基溴化銨（TBAB），0.556g（2.

12、0 mmol）中間體I，50 mL氯仿及50mL純化水。于微波合成儀中，設(shè)定微波功率900 W、反應(yīng)溫度40 ，反應(yīng)60 min，停止反應(yīng)，分液漏斗分液，濃縮氯仿，得粗品，柱層析分離純化，得目標(biāo)化合物a。再按照上述方法合成b-f。產(chǎn)物O,O-二乙基-(鄰-氟苯基)-(2,3,4,6-四-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖基)-甲基膦酸酯（a）: 淡黃色粘稠液, 產(chǎn)率84.1 %，IR (KBr) ,v/cm-1: 3045, 2963, 2930, 2821, 1751, 1681, 1640, 1533, 1427, 1382, 1248, 1226, 1074, 1031; 1HNMR (400

13、MHz, CDCl3) ,: 6.957.36 (m, 4H, ArH), 5.52 (d, 1H, J=10.8 Hz, OCHO), 4.975.38 (m, 4H, 4OCH), 4.134.16 (m, 1H, PCH), 4.104.12 (m, 6H, 3OCH2), 1.892.08 (m, 12H, 4COCH3), 1.091.18 (m, 6H, 2CH3); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) ,: 170.5, 169.9, 169.5, 169.2, 161.9, 136.5, 130.1, 129.9, 119.6, 115.7, 85.8, 73.2,

14、 69.9, 67.8, 63.6, 63.5, 61.5, 20.7, 20.6, 20.5, 20.2, 16.5, 16.4。產(chǎn)物O,O-二乙基-(對(duì)-氟苯基)-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃葡萄糖基)-甲基膦酸酯（b）: 淡黃色粘稠液, 產(chǎn)率80.3 %，IR (KBr) ,v/cm-1: 3038, 2962, 2931, 2823, 1746, 1685, 1651, 1532, 1430, 1377, 1246, 1231, 1062, 1022; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) ,: 6.907.26 (m, 4H, ArH), 5.58 (d, 1H

15、, J=11.2 Hz, OCHO), 4.955.40 (m, 4H, 4OCH), 4.124.15 (m, 1H, PCH), 4.094.11 (m, 6H, 3OCH2), 1.892.07 (m, 12H, 4COCH3), 1.111.17 (m, 6H, 2CH3); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) ,: 170.4, 169.9, 169.7, 169.6, 161.8, 130.1, 129.5, 124.6, 115.7, 115.5, 83.1, 73.3, 70.4, 68.2, 63.7, 63.6, 62.2, 20.9, 20.8, 20.7,

16、16.6, 16.5。產(chǎn)物O,O-二乙基-(鄰-氟苯基)-(2,3,4,6-四-O-乙?；?D-吡喃半乳糖基)-甲基膦酸酯（c）: 淡黃色粘稠液, 產(chǎn)率79.6 %，IR (KBr) ,v/cm-1: 3041, 2966, 2934, 2823, 1758, 1685, 1651, 1531, 1426, 1379, 1251, 1230, 1063, 1025; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) ,: 7.127.26 (m, 4H, ArH), 5.55 (d, 1H, J=9.6 Hz, OCHO), 4.985.44 (m, 4H, 4OCH), 4.124.16 (m,

17、 1H, PCH), 4.024.10 (m, 6H, 3OCH2), 1.902.06 (m, 12H, 4COCH3), 1.101.18 (m, 6H, 2CH3); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) ,: 170.4, 170.3, 169.6, 169.5, 130.1, 129.5, 128.8, 128.6, 127.7, 127.5, 83.3, 73.3, 70.5, 68.0, 63.4, 63.3, 62.1, 20.9, 20.8, 16.5, 16.4。產(chǎn)物O,O-二乙基-(對(duì)-氟苯基)-(2,3,4,6-四-O-乙?；?D-吡喃半乳糖基)-甲基膦酸酯（

18、d）: 淡黃色粘稠液, 產(chǎn)率83.8 %，IR (KBr) ,v/cm-1: 3036, 2958, 2920, 2833, 1764, 1681, 1630, 1523, 1437, 1369, 1266, 1232, 1054, 1019; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) ,: 6.877.18 (m, 4H, ArH), 5.43 (d, 1H, J=9.2 Hz, OCHO), 4.885.12 (m, 4H, 4OCH), 4.174.21 (m, 1H, PCH), 4.064.14 (m, 6H, 3OCH2), 2.102.36 (m, 12H, 4COCH3),

19、 1.151.43 (m, 6H, 2CH3); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) ,: 171.2, 169.3, 130.1, 129.8, 128.4, 128.3, 127.5, 127.4, 127.0, 84.2, 72.5, 70.3, 68.1, 63.2, 63.1, 22.5, 22.4, 16.3, 16.2。產(chǎn)物O,O-二乙基-(對(duì)-氟苯基)-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-D-吡喃甘露糖基)-甲基膦酸酯（e）: 淡黃色粘稠液, 產(chǎn)率81.5 %, IR (KBr) ,v/cm-1: 3034, 2966, 2932, 2829, 1755, 1690,

20、 1645, 1529, 1422, 1387, 1251, 1220, 1063, 1026; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) ,: 7.177.32 (m, 4H, ArH), 5.56 (d, 1H, J=10.0 Hz, OCHO), 4.955.41 (m, 4H, 4OCH), 4.124.14 (m, 1H, PCH), 4.094.11 (m, 6H, 3OCH2), 1.952.02 (m, 12H, 4COCH3), 1.131.16 (m, 6H, 2CH3); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) ,: 174.5, 169.9, 169.6,

21、169.4, 130.2, 128.8, 128.6, 128.5, 128.4, 128.1, 127.3, 85.9, 73.2, 71.6, 69.9, 67.9, 63.6, 63.5, 61.7, 20.7, 20.6, 20.5, 20.3, 16.6, 16.4。產(chǎn)物O,O-二乙基-(對(duì)-氟苯基)-(2,3,4,6-四-O-乙?；?D-吡喃甘露糖基)-甲基膦酸酯（f）: 淡黃色粘稠液, 產(chǎn)率80.7 %，IR (KBr) ,v/cm-1: 3036, 2960, 2935, 2832, 1750, 1683, 1639, 1545, 1428, 1371, 1235, 1220,

22、 1065, 1021; 1HNMR (400 MHz, CDCl3) ,: 6.997.26 (m, 4H, ArH), 5.41 (d, 1H, J=12.0 Hz, OCHO), 4.925.10 (m, 4H, 4OCH), 4.134.16 (m, 1H, PCH), 4.014.10 (m, 6H, 3OCH2), 2.052.31 (m, 12H, 4COCH3), 1.191.41 (m, 6H, 2CH3); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) ,: 170.5, 169.8, 129.6, 129.4, 128.9, 128.6, 127.7, 127.1, 1

23、27.5, 84.5, 72.6, 70.5, 68.0, 63.2, 63.1, 22.6, 22.5, 16.4, 16.3。1.3 生物活性測(cè)試采用MTT法15，以順鉑為對(duì)照，測(cè)定目標(biāo)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞A-549和SGC-7901的增殖抑制作用，兩點(diǎn)法 (Reed and Muench 法) 計(jì)算其IC50 值，結(jié)果見(jiàn)表4。2 結(jié)果與討論2.1反應(yīng)條件的考察2.1.1催化劑對(duì)反應(yīng)的影響以目標(biāo)化合物a的制備為例，考察不同堿性介質(zhì)對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。表1不同催化劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Table 1 Effects of different catalysts on the reaction

24、yieldNaOHK2CO3Et3NBmimOHEmimCl-AlCl3產(chǎn)率/%012.710.231.328.9由表1可以看出，無(wú)機(jī)堿NaOH由于堿性太強(qiáng)，不能促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行；在弱堿碳酸鉀、三乙胺、BmimOH、EmimCl-AlCl3參與反應(yīng)的條件下，能促進(jìn)該親電取代反應(yīng)的進(jìn)行，其中兩種堿性離子液體更是能提高目標(biāo)物的產(chǎn)率，尤以BmimOH催化，有更好的產(chǎn)率，達(dá)到31.3%，可能原因?yàn)锽mimOH作為一種接受質(zhì)子的Brnsted堿性離子液體更容易與氫結(jié)合，促進(jìn)該反應(yīng)的發(fā)生。因此，說(shuō)明堿性離子液體對(duì)該親電取代反應(yīng)有促進(jìn)作用，應(yīng)選用 BmimOH為催化劑。2.1.2離子液體摩爾分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)的影響

25、以化合物a的制備為例，考察堿性離子液體BmimOH摩爾分?jǐn)?shù)對(duì)反應(yīng)的影響，如表2所示。表2催化劑的用量對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響Table 2 Effects of amount of catalyst on the reaction yieldBmimOH/mol%2030405060產(chǎn)率/%20.331.339.142.741.0由表2可看出，當(dāng)BmimOH摩爾量從20 %增加至50 %，目標(biāo)物的產(chǎn)率從20.3 %提高到42.7 %，但當(dāng)其用量增至60 %，反應(yīng)收率反而有一定降低，原因可能是過(guò)多堿性離子液體的存在，影響了產(chǎn)物的純化，降低了產(chǎn)率。因此，雖然離子液體摩爾量可以改善其收率，但需要控制使用量在

26、一定范圍，催化劑的摩爾分?jǐn)?shù)在50%為最佳。2.1.3微波條件對(duì)反應(yīng)的影響為了進(jìn)一步優(yōu)化合成條件，提高反應(yīng)收率，以化合物a的制備為例，考察了在離子液體催化作用下，微波輻射時(shí)間、輻射功率、反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)品收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。表3 微波條件對(duì)產(chǎn)率的影響Table 3 Effects of microwave conditions on the reaction yield時(shí)間/min功率/ W溫度/ 產(chǎn)率/ %105002022.5205002029.0305002035.3405002042.6505002055.9605002058.1705002058.8606002060.46070020

27、64.0608002069.7609002073.36010002074.0609003080.2609004084.1609005021.580004024.7由表3可知，微波輔助合成能促進(jìn)該反應(yīng)的發(fā)生，使得目標(biāo)物的產(chǎn)率大幅提高，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間從10 min增加至60 min，產(chǎn)率由22.5 %提高到58.1 %，但是隨著反應(yīng)時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)至70min，產(chǎn)率無(wú)明顯提高，表明微波反應(yīng)時(shí)間的增加能提高產(chǎn)率，也需控制反應(yīng)在合理的時(shí)間范圍；其次，微波功率對(duì)反應(yīng)也有一定影響，隨著反應(yīng)功率從500 W上升到1000 W，產(chǎn)率從58.1 %提高到74.0%，由于從900W到1000W，產(chǎn)率變化較小，因此，選擇

28、900W為該反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)功率；最后，從表3中也可以看出，溫度對(duì)該反應(yīng)的發(fā)生也有影響，當(dāng)反應(yīng)溫度增加至40，產(chǎn)率能到達(dá)84.1%，但是，進(jìn)一步升高溫度至50，產(chǎn)率僅21.5%，TLC跟蹤顯示，較高的反應(yīng)溫度可能引起了更多副反應(yīng)的發(fā)生，具體副產(chǎn)物有待進(jìn)一步確認(rèn)。最優(yōu)微波條件為反應(yīng)溫度40、功率900W、時(shí)間60min。綜上，以堿性離子液體BmimOH為催化劑，控制其摩爾分?jǐn)?shù)為反應(yīng)物的50%，反應(yīng)溫度為40，反應(yīng)功率為900W，反應(yīng)時(shí)間為60min，是該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件。2.2波譜分析在IR 譜圖中，目標(biāo)化合物在1745 1765cm-1之間有強(qiáng)的C=O伸縮振動(dòng)峰，表明有糖基存在；在1500 c

29、m-1左右的中強(qiáng)峰則為苯環(huán)的C=C骨架振動(dòng)；在1200cm-1附近有較強(qiáng)的吸收峰，則說(shuō)明有P=O的存在。在1HNMR 譜圖中，化學(xué)位移在: 6.87 7.36左右出現(xiàn)了苯環(huán)氫的質(zhì)子峰，與一般苯取代的質(zhì)子吸收規(guī)律一致；在: 5.50附近出現(xiàn)的四重峰，則為糖基的端基CH質(zhì)子峰；: 2.00左右的則為乙?；募谆|(zhì)子峰。2.3抗腫瘤活性采用溴化噻唑藍(lán)四氮唑 (MTT) 法對(duì)目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測(cè)試。結(jié)果如表1所示。表4 目標(biāo)化合物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的IC50值 (mol/L)Table 4 IC50 (mol/L) values of target compounds for differen

30、t tumor cellsCompoundsIC50/ (mol/L)A-549SGC-7901a53.5±1.812.9±0.9b46.0±2.614.3±1.1c15.9±0.949.3±2.1d14.2.±1.355.8±2.3e30.3±0.727.8±1.2f順鉑28.1±1.05.6±0.722.6±0.95.2±0.8由表4可看出，目標(biāo)物對(duì)腫瘤細(xì)胞A-549、SGC-7901有一定的增殖抑制活性，略低于對(duì)照藥物順鉑。由葡萄糖基片段組合的目標(biāo)物

31、a和b對(duì)SGC-7901呈現(xiàn)較優(yōu)的抗腫瘤活性，IC50分別為12.9±0.9 mol/L、14.3±1.1 mol/L；化合物c和d結(jié)構(gòu)中含有半乳糖基片段，對(duì)A-549有較好的增殖抑制作用，IC50分別為15.9±0.9 mol/L、14.2±1.3 mol/L；而含甘露糖基片段的目標(biāo)物e和f對(duì)所測(cè)試腫瘤細(xì)胞A-549、SGC-7901的增殖抑制活性均不顯著。3 結(jié)論在前期研究基礎(chǔ)上，根據(jù)活性片段組合原理，在微波條件下，以堿性離子液體BmimOH為催化劑，設(shè)計(jì)合成了6個(gè)膦酸酯糖苷化合物；體外抗腫瘤活性篩選實(shí)驗(yàn)表明：目標(biāo)化合物對(duì)所測(cè)腫瘤細(xì)胞有一定增殖抑制活

32、性，其中含葡萄糖基片段的目標(biāo)物對(duì)SGC-7901的抗腫瘤活性較顯著，含半乳糖基片段的目標(biāo)物對(duì)A-549的增殖抑制活性較顯著。該類衍生物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與抗腫瘤作用有待進(jìn)一步深入研究。參考文獻(xiàn)：1 Zhao Yufen (趙玉芬), Yan Xiaomei (顏曉梅), Yang Chaoyong (楊朝勇), et al. Research progress in bioorganic phosphorus chemistry, bioanalysis and biosensing J. ,Journal of Xiamen University(Natural Science) 廈門(mén)大學(xué)學(xué)報(bào)(自然

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