維生素類藥物

1、第十七章 維生素類藥物維生素是維持人體正常代謝所必需的一類有機(jī)化合物。機(jī)體對(duì)其需要量雖然甚微，但它們卻能發(fā)揮重要的生理作用。若來(lái)源不足，吸收減少或需要量增加時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生維生素缺乏癥。維生素類藥物主要用于各種維生素缺乏癥的防治，但過(guò)量服用維生素，不但無(wú)益，有時(shí)可引起中毒，應(yīng)加以注意。自1911年從米糠中分離出抗腳氣病因子，將此命名為維生素后，迄今已發(fā)現(xiàn)的維生素有60余種。人體所需的維生素多數(shù)從食物中獲取，只有少數(shù)可以在體內(nèi)合成或由腸道細(xì)菌產(chǎn)生，此外，人工合成也是一個(gè)重要來(lái)源。通常根據(jù)維生素發(fā)現(xiàn)的先后，將其命名為維生素A、B、C、D、E、K等。隨著分離測(cè)試技術(shù)的進(jìn)步，有些早期發(fā)現(xiàn)的維生素又再分離為

2、幾種結(jié)構(gòu)相似的品種。如從維生素A又分出為維生素A1和維生素A2，從維生素D又分出維生素D2、維生素D3、維生素D4等。維生素種類繁多，生理功能各異，化學(xué)結(jié)構(gòu)又缺乏類緣關(guān)系。故一般多依據(jù)其溶解性，將其分為脂溶性和水溶性兩大類。第一節(jié) 脂溶性維生素脂溶性維生素包括維生素A、D、E、K等。它們?cè)谑澄镏信c脂類共存，并隨脂類一同被吸收。因脂溶性維生素排泄較慢，如攝取過(guò)多，可使其積蓄過(guò)量，引起中毒。一、維生素A維生素A存在于動(dòng)物的肝、奶、肉類及蛋黃中，尤其在魚肝油中含量最為豐富。植物中僅含維生素A原，如-胡羅卜素（18-1），理論上在體內(nèi)一分子可轉(zhuǎn)化為兩分子的維生素A，但實(shí)際上維生素A原的轉(zhuǎn)化率及吸收率均

3、較低。維生素A有維生素A1（18-2）和維生素A2（18-3）兩種，維生素A2結(jié)構(gòu)類似于維生素A1，只是環(huán)己烯的3位多了一個(gè)雙鍵，生物活性僅為維生素A1的20%50%。藥典收載的維生素A即為維生素A1的醋酸酯。維生素A Vitamin A Acetate本品為全反式-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基- 1-環(huán)己烯-1-基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯。本品為淡黃色油溶液或結(jié)晶與油的混合物（加熱至60應(yīng)為澄明溶液）；無(wú)敗油味。極易溶于、氯仿、乙醚、環(huán)己烷或石油醚，微溶于乙醇，不溶于水。本品為酯類化合物，水解后得維生素A，為淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)6364。不溶于水，可溶于油脂、無(wú)水乙醇

4、、丙酮、氯仿和苯等有機(jī)溶劑。維生素A分子中含有共軛多烯醇的側(cè)鏈，所以性質(zhì)不穩(wěn)定。易被空氣氧化。加熱或重金屬離子（如鐵離子等）存在時(shí)都可促進(jìn)氧化。氧化產(chǎn)物為無(wú)活性的環(huán)氧化合物，進(jìn)一步生成相應(yīng)的醛和酸。食物中的維生素A在熱狀態(tài)下不被破壞，可能是因?yàn)榕c極易氧化的維生素E同時(shí)存在之故。維生素A在油溶液中比在空氣中穩(wěn)定，故常制成油溶液制劑。本品的氯仿溶液，加入三氯化銻的氯仿溶液后，即顯藍(lán)色，逐漸變?yōu)樽霞t色。本品為維生素類藥。臨床用于防治維生素A 缺乏癥，如角膜軟化癥、干眼癥、夜盲癥等。本品應(yīng)裝于鋁制或其他適宜的容器內(nèi)，充氮?dú)?，密封，在涼暗處保存。二、維生素D維生素D是一類抗佝僂病維生素的總稱。維生素D主

5、要存在于魚肝油、肝臟、蛋黃和乳汁中。人體皮膚內(nèi)含維生素D3前體7-脫氫膽甾醇（18-4），經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3。植物和酵母中含有麥角醇（18-5），經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D2。維生素D2和D3經(jīng)過(guò)在肝臟和腎臟內(nèi)兩次羥化，代謝成生物活性較強(qiáng)的1，25-二羥基維生素D2和D3后，才具有促進(jìn)腸內(nèi)鈣磷的吸收，幫助骨骼鈣化的作用。維生素D類都是甾醇的衍生物（18-6），目前已知的至少有十種之多，其中最為重要的是維生素D2和維生素D3。維生素D2 VitaminD2本品為9，10-開(kāi)環(huán)麥角甾-5，7，10（19），22-四烯-3-醇。又名骨化醇。本品為無(wú)色針狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。極

6、易溶于氯仿，易溶于乙醇、乙醚、丙酮，略溶于植物油中，不溶于水。熔點(diǎn)115118（分解），比旋度為+102.5º至+107.5º（4%無(wú)水乙醇溶液）。本品分子中因含有較多的雙鍵，在空氣和日光下，遇酸或氧化劑，均能發(fā)生氧化而變質(zhì)，使療效降低，毒性增加。本品的氯仿溶液加入少許醋酐與硫酸，搖振后，初顯黃色，漸變紅色，很快呈紫色，最后變?yōu)榫G色。這是甾類化合物的共同反應(yīng)。本品為維生素類藥?？纱龠M(jìn)人體鈣和磷的吸收，幫助骨骼鈣化。臨床主要用于治療和預(yù)防軟骨病、佝僂病等。本品應(yīng)遮光、充氮、密封在冷處保存。維生素D3 VitaminD3本品為9，10-開(kāi)環(huán)膽甾-5，7，10（19）-三烯-3-

7、醇，又名膽骨化醇。本品為無(wú)色針狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味。極易溶于乙醇、丙酮、氯仿和乙醚，略溶于植物油中，不溶于水。熔點(diǎn)8488（分解），比旋度為+105º至+112º（0.5%無(wú)水乙醇溶液）。維生素D3因側(cè)鏈上無(wú)雙鍵，故穩(wěn)定性高于維生素D2，但在空氣中遇光仍易變質(zhì)。本品的氯仿溶液，加入醋酐硫酸溶液，搖振后，初顯黃色，漸變?yōu)榧t色，迅速變?yōu)樽仙?、藍(lán)綠色，最后變?yōu)榫G色。本品用途與維生素D2相同。本品應(yīng)遮光、充氮、密封在冷處保存。三、維生素E維生素E是一類與生育有關(guān)的維生素的總稱。它們大多存在于植物中，其中以麥胚油、豆類及蔬菜中含量最為豐富。1936年分離出維生素E，并于

8、1938年人工合成獲得成功。從化學(xué)結(jié)構(gòu)上看，它們都是苯并二氫吡喃類衍生物，因苯環(huán)上含有一個(gè)酚羥基，因此又稱生育酚。已知維生素E類有8種，各個(gè)異構(gòu)體顯示不同的生理活性，其中以-生育酚活性最強(qiáng)。天然生育酚均為右旋體，人工合成品則為消旋體，其生物活性為右旋體的40%。因維生素E易被空氣氧化，故藥典收載的維生素E為-生育酚醋酸酯。維生素E Vitamin E 本品為（±）-2，5，7，8-四甲基-2-（4，8，12-三甲基-十三烷基）-6-苯并二氫吡喃醇醋酸酯。本品為微黃色或黃色粘稠油狀透明液體；幾乎無(wú)臭；易溶于無(wú)水乙醇、丙酮、氯仿、乙醚或石油醚，不溶于水。折光率為1.4941.499。本品

9、系-生育酚酯，性質(zhì)比-生育酚穩(wěn)定，較不易被氧化。但本品與氫氧化鉀醇溶液加熱水解后所得的游離-生育酚（18-7）對(duì)紫外線和氧化劑很敏感，如遇弱氧化劑三氯化鐵或空氣中的氧則被氧化成黃色的-生育酚對(duì)苯醌（對(duì)-生育醌,18-8）在此反應(yīng)中高鐵離子被還原為亞鐵離子，若有2，2聯(lián)吡啶共存時(shí)，則亞鐵離子與之反應(yīng)，生成穩(wěn)定的血紅色配合物，可用于鑒別本品。-生育酚加無(wú)水乙醇溶解后，加硝酸微熱，生成生育紅，其溶液顯橙紅色。本品為維生素類藥。常用于不孕癥、習(xí)慣性流產(chǎn)等疾病；也可用于心血管疾患。因本品具有較強(qiáng)的還原性，常作為油溶液制劑的抗氧劑。本品應(yīng)遮光，密封保存。四、維生素K維生素K是一類具有凝血作用的維生素的總稱

10、。它廣泛存在于綠色植物中，在菠菜、白菜、蘿卜、卷心菜中含量最為豐富。此外瘦肉、牛肝、豬肝、蛋等含量也較高。已知維生素K1K7七種。其中維生素K1K4均屬于2-甲基-1，4-萘醌類衍生物，維生素K5K7均屬于萘胺類衍生物。維生素K1、K2主要存在于綠色植物中，維生素K3、K4為化學(xué)合成品。維生素K3的生物活性最強(qiáng)。維生素K1 Vitamin K1本品為2-甲基-3-（3，7，11，15-四甲基-2-十六碳烯基）-1，4-萘二酮的順、反異構(gòu)體的混合物。本品為黃色至橙色透明的黏稠液體；無(wú)臭或幾乎無(wú)臭。易溶于氯仿、乙醚或植物油中，略溶于乙醇，不溶于水。折光率為1.5251.528。本品在空氣中較穩(wěn)定，

11、受熱100120以上時(shí)發(fā)生分解，遇日光也會(huì)引起分解。本品的甲醇溶液，加入氫氧化鉀的甲醇溶液，顯綠色；置熱水浴中即變成深紫色；放置后，顯紅棕色。本品為維生素類藥?？芍委熌冈^(guò)低癥，新生兒出血癥等。本品作用快而強(qiáng)，并較持久。本品應(yīng)遮光，密封保存。維生素K3 Vitamin K3本品為1，2，3，4-四氫-2-甲基-1，4-二氧-2-萘磺酸鈉鹽三水合物。又名亞硫酸氫鈉甲萘醌。本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；幾乎無(wú)臭。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚和苯，有引濕性。本品水溶液遇光和熱，可部分發(fā)生異構(gòu)化，生成2-甲基-1，4-萘氫醌-3-磺酸鈉（18-9）和2-甲基-1，4-萘氫醌（18-10），活性降

12、低。2-甲基-1，4-萘氫醌-3-磺酸鈉與鄰二氮雜菲試液作用，產(chǎn)生紅色沉淀。而維生素K3不反應(yīng)?？捎么藱z查其雜質(zhì)限量。為防止這一反應(yīng)的發(fā)生，可將溶液的pH調(diào)至25，并加入穩(wěn)定劑亞硫酸氫鈉。本品的水溶液與甲萘醌、亞硫酸氫鈉間存在動(dòng)態(tài)平衡。遇酸、堿或空氣中氧時(shí)，亞硫酸氫鈉分解，平衡破壞，產(chǎn)生甲萘醌沉淀。光和熱加速上述變化。加入焦亞硫酸鈉并且通入惰性氣體，可增加本品穩(wěn)定性。本品水溶液遇氫氧化鈉溶液析出黃色甲萘醌沉淀；遇稀鹽酸析出甲萘醌沉淀，并放出二氧化硫氣體，可用于本品的鑒別。本品為維生素類藥。用途同維生素K1。本品應(yīng)遮光，密封在干燥處保存。第二節(jié) 水溶性維生素水溶性維生素有B族維生素和維生素C。B

13、族維生素包括許多化學(xué)結(jié)構(gòu)及生理作用完全不同的一類物質(zhì)，之所以將它們歸為一類，是因?yàn)樽畛跏菑耐粊?lái)源（如肝、酵母、米糠、麥麩等）中分離得到的。B族維生素主要有B1（硫胺）、B2（核黃素）、B6（吡多辛）、B12（氰鈷胺）、煙酸及煙酰胺等。維生素B1 Vitamin B1本品為氯化4-甲基-3-（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羥基乙基）噻唑 鹽酸鹽。又名鹽酸硫胺。本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；有微弱的特臭，味苦；干燥品在空氣中迅速吸收約4%水分。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。其水溶液顯酸性。本品干燥固體性質(zhì)穩(wěn)定，在密閉容器中長(zhǎng)期放置，或于100加熱24小時(shí)，均無(wú)明顯變化。但其水

14、溶液與空氣中的氧接觸，易被氧化成具熒光的硫色素而失效，光、金屬離子如銅、鐵等均能加速其氧化。本品在堿性條件下，噻唑環(huán)被氧化、破壞生成硫醇型化合物而失效。因此本品注射劑不能與堿性藥物如磺胺類鈉鹽、氨茶堿、碳酸氫鈉注射液配伍使用。本品溶于氫氧化鈉溶液中，生成硫醇化合物，繼續(xù)被鐵氰化鉀氧化成硫色素（18-11），產(chǎn)物溶于正丁醇中，顯藍(lán)色熒光，加酸呈酸性，熒光即消失，再加堿，熒光又復(fù)顯。本品分子中嘧啶亞甲基與噻唑氮之間的CN鍵缺電子，易受HCO3，HSO3等攻擊而斷裂。本品水溶液遇碳酸氫鈉，亞硫酸氫鈉均發(fā)生分解，故亞硫酸氫鈉不可作維生素B1的抗氧劑。本品分子中含有嘧啶環(huán)和噻唑環(huán)，能與某些生物堿沉淀試劑

15、作用生成沉淀。如與碘化汞鉀試劑生成黃色的沉淀（B· H2Hg2I4）；與碘試劑生成紅色沉淀（B·HI·I2）。本品為維生素類藥物。用于防治缺乏維生素B1所致的腳氣病，也用于多發(fā)性神經(jīng)炎及多種疾病的輔助治療。本品應(yīng)遮光，密封保存。維生素B2 Vitamin B2 本品為7，8-二甲基-10（2S，3S，4R）-2，3，4，5-四羥基戊基-3，10-二氫苯并蝶啶-2，4-二酮，又名核黃素。本品為橙黃色的結(jié)晶性粉末；微臭，味微苦。在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶，在稀氫氧化鈉溶液中溶解。比旋度-120º至-140º（0.5%的1%氫氧化鉀乙醇液）。本

16、品分子中的酰亞胺結(jié)構(gòu)顯酸性，易溶于氫氧化鈉稀溶液中N5位的叔胺結(jié)構(gòu)顯堿性，又溶于稀酸中，故本品為兩性化合物（Ka=6.3×10-12，Kb=0.5×10-12）。本品水溶液呈黃綠色熒光，熒光在pH為6.07.0時(shí)最強(qiáng)。但加入酸或堿，熒光立即消失。本品干燥時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定，其水溶液遇光極易分解，其分解速度隨溫度和pH升高而加快。在堿性溶液中分解為感光黃素（光化黃18-12）；在酸性或中性溶液中，則分解為光化色素（藍(lán)色熒光素18-13）。此外，在酸性或堿性溶液中還生成微量的核黃素-10-乙酸。（18-14）在避光條件下，本品的酸性水溶液較穩(wěn)定，但在堿性溶液中極易變質(zhì)。如本品在1%氫氧

17、化鈉中，24小時(shí)即可完全分解。本品對(duì)氧化劑如過(guò)氧化氫比較穩(wěn)定，但能被強(qiáng)氧化劑如鉻酸和高錳酸鉀所氧化而破壞。遇還原劑如連二亞硫酸鈉或維生素C等，又可被還原為無(wú)熒光的二氫核黃素并從水中析出，二氫核黃素懸濁液在空氣中振蕩能再被氧化成核黃素。這是由于異咯嗪母核中N1和N5之間共軛體系具有氧化性所致。本品為維生素類藥物，可防治唇炎、舌炎、結(jié)膜炎和脂溢性皮炎等。本品應(yīng)遮光，密封保存。維生素B6 Vitamin B6本品為6-甲基-5-羥基-3，4-吡啶二甲醇鹽酸鹽，又名鹽酸吡多辛。在自然界中存在的維生素B6除吡多辛外，還有吡多醛（18-15）和吡多胺（18-16）。它們?cè)隗w內(nèi)可相互轉(zhuǎn)化。由于最初分離得到的

18、是吡多辛，因此一般以其作為維生素B6的代表?，F(xiàn)主要由化學(xué)合成得到。本品為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味酸苦。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿和乙醚。熔點(diǎn)205209，熔融時(shí)同時(shí)分解。本品的干燥品對(duì)空氣和光較穩(wěn)定，由于分子中具有三個(gè)羥基，其水溶液遇空氣漸被氧化變色，隨pH升高，氧化加速。本品的酸性溶液較穩(wěn)定，但在中性或堿性溶液中遇光分解，如中性水溶液受熱約120左右，可發(fā)生兩分子聚合而失去活性。本品C3位上的烯醇型羥基可與三氯化鐵作用顯紅色。C4和C5位的醇羥基可被酯化。C6位的氫原子較活潑，能與2，6-二氯對(duì)苯醌氯亞胺作用生成藍(lán)色化合物，繼轉(zhuǎn)為紅色。此反應(yīng)是對(duì)位未取代的酚類所共有反應(yīng)

19、。本品能與硼酸生成配合物（18-17），此配合物不再與2，6-二氯對(duì)苯醌氯亞胺試劑生成藍(lán)色化合物。但吡多醛和吡多胺不與硼酸生成配合物，所以在硼酸存在下，仍與2，6-二氯對(duì)苯醌氯亞胺作用而呈色。以此反應(yīng)將吡哆辛與吡多醛、吡多胺相區(qū)別。本品在體內(nèi)與ATP經(jīng)過(guò)酶的作用，形成具有生物活性的5-磷酸吡多醛（18-18）和5-磷酸吡多胺（18-19）。它們是轉(zhuǎn)氨酶、氨基酸脫羥酶的輔酶，參與氨基酸和神經(jīng)遞質(zhì)的代謝。本品為維生素類藥物，用于防治異煙肼中毒，妊娠、放射病及抗癌藥所致的嘔吐、脂溢性皮炎等癥。本品應(yīng)遮光，密閉保存。維生素B12 Vitamin B12本品為Co-（5，6-二甲基苯并咪唑基）-Co氰鈷

20、酰胺，又名氰鈷胺。本品分子中含有磷元素和鈷元素，是結(jié)構(gòu)復(fù)雜的內(nèi)配合物，可分為兩大部分：第一部分是由四個(gè)吡咯環(huán)（、）結(jié)合而成的考啉環(huán)，鈷原子位于環(huán)的中心與四個(gè)吡咯環(huán)上的氮原子以一個(gè)共價(jià)鍵和三個(gè)配位鍵相結(jié)合，并與一個(gè)氰基相結(jié)合。第二部分是由苯并咪唑（、）、核氧五環(huán)糖基（）和磷酸組成。其中苯并咪唑環(huán)上的N1以苷的形式和糖相連，后者又與磷酸結(jié)合成酯。這兩大部分通過(guò)兩處相連，一處是第一部分的鈷原子與第二部分中苯并咪唑環(huán)上的N3相連接；另一處是第一部分的吡咯環(huán)（）側(cè)鏈上的酰胺基通過(guò)異丙醇與第二 部分的磷酸相連接。鈷原子的正電荷與磷酸根的負(fù)電荷相互中和，使整個(gè)分子保持中性。本品為深紅色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭

21、、無(wú)味；引濕性強(qiáng)。略溶于水或乙醇，不溶于丙酮、乙醚、氯仿。本品的干燥品較穩(wěn)定，在微酸溶液中（pH為4.56.0）也較穩(wěn)定。由于分子中酰胺鍵和酯鍵，在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿溶液（pH為2或912）中易被水解失效，加熱、光，或與重金屬、氧化物、還原物共存時(shí)，則促使分解更快，故不能與維生素C等配伍使用。本品與硫酸氫鉀加熱熔融時(shí)，其分子破裂，鈷變成三價(jià)的鈷離子，此離子與1-亞硝基-2-萘酚-3，6-二磺酸鈉溶液作用，即顯紅色或橙紅色。加鹽酸煮沸，顏色不消失。本品為抗貧血藥。主要用于治療惡性貧血和其它營(yíng)養(yǎng)性巨細(xì)胞型貧血等。本品應(yīng)遮光，密封保存。煙酸 Nicotinic Acid本品為吡啶-3-羧酸。本品為白色結(jié)晶或

22、結(jié)晶性粉末；無(wú)臭或有微臭，味微酸?？扇苡诜兴蚍幸掖?，略溶于水，幾乎不溶于乙醚，在碳酸納或氫氧化鈉溶液中易溶。熔點(diǎn)234238。本品水溶液加氫氧化鈉液，至溶液對(duì)石蕊試紙呈中性以后，再加硫酸銅試液，即析出淡藍(lán)色煙酸銅沉淀。本品受熱可分解，放出吡啶的特異臭；本品與2，4-二硝基氯苯共熔后，加乙醇制氫氧化鉀溶液顯紫紅色。吡啶及其衍生物均有此呈色反應(yīng)。本品為維生素類藥?？煞乐尾谄げ?。本品應(yīng)密封保存。維生素C VitaminC本品為L(zhǎng)-抗壞血酸。本品廣泛存在于檸檬、柑桔等水果、新鮮蔬菜及其他許多植物中。藥用品由化學(xué)合成得到。本品分子中含兩個(gè)手性碳原子，有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體。其中L（）-抗壞血酸活性最大。本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味酸；久置色漸變微黃。本品易溶于水，略溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。熔點(diǎn)190192，熔融時(shí)同時(shí)分解。本品水溶液顯酸性。因本品分子中含有連二烯醇的結(jié)構(gòu)，C2上的羥基可與C1的羰基形成分子內(nèi)氫鍵，故酸性較弱。C3上羥基的酸性較強(qiáng)（pK1=4.17，pK2=11.57），可與碳酸氫鈉或稀氫氧化鈉反應(yīng)，生