免疫抑制劑治療甲狀腺眼病

1、免疫抑制劑治療甲狀腺眼病免疫抑制劑治療甲狀腺眼病顧明君顧明君 研究目的和方法研究目的和方法 目的：確定聯合療法的療效和安全性目的：確定聯合療法的療效和安全性 設計：設計：隨機對照隨機對照臨床試驗臨床試驗 對象：活動性中重度眼病對象：活動性中重度眼病 分組：配對隨機（聯合，單藥）分組：配對隨機（聯合，單藥） 樣本量：每組樣本量：每組200例，統(tǒng)計要求例，統(tǒng)計要求184例例 觀察時限：觀察時限：24周周聯合治療方案聯合治療方案 誘導緩解誘導緩解：大劑量甲強龍加環(huán)：大劑量甲強龍加環(huán)磷酰胺靜滴磷酰胺靜滴3-5周期，平均周期，平均4周周 聯合維持聯合維持：小劑量潑尼松、環(huán)：小劑量潑尼松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌

2、呤，聯合磷酰胺、硫唑嘌呤，聯合8周周 減量維持減量維持：小劑量潑尼松、環(huán)：小劑量潑尼松、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤，交替磷酰胺、硫唑嘌呤，交替12周周單藥療法方案單藥療法方案潑尼松口服，梯式遞減潑尼松口服，梯式遞減大劑量大劑量：4周周 60mg /d,40mg /d 各各2周周中劑量中劑量： 8周周 30mg /d,20mg /d 各各4周周小劑量小劑量：12周周 15mg /d 8周，周，10mg/d 4周周療效評定療效評定 顯效顯效 、有效、無效、惡化、有效、無效、惡化 顯效標準：顯效標準： 眼病分級減輕眼病分級減輕1級級 臨床活動性積分下降臨床活動性積分下降2分分 突眼回縮突眼回縮2mm 眼球運

3、動受限幅度減少眼球運動受限幅度減少5o 視力上升視力上升1行行 角膜受累減輕角膜受累減輕1級級結果和討論結果和討論試驗完成情況試驗完成情況觀察觀察時間時間實際實際受試者受試者累積累積有效例數有效例數 累積退出例數累積退出例數(無效惡化無效惡化/不良事件不良事件)單單藥藥 6w 12w 20013613613630 (18/12)64 (49/15)聯聯合合6w12w200184184 18416 (12/4)16 (12/4)兩組療效（）比較兩組療效（）比較(PP(PP分析集分析集) )363660603838343421215 56 62 20 01010202030304040505060

4、60顯效顯效有效有效無效無效惡化惡化單藥單藥聯合聯合兩組總有效率兩組總有效率68/9268/9274749494686892920 0101020203030404050506060707080809090100100總有效率(PP)總有效率(PP)總有效率(全分析集)總有效率(全分析集)單藥單藥聯合聯合不良反應及其導致退出試驗發(fā)生率不良反應及其導致退出試驗發(fā)生率353520207.57.52 20 05 5101015152020252530303535發(fā)生率（）發(fā)生率（）退出率(%)退出率(%)單藥單藥聯合聯合臨床活動性積分變化臨床活動性積分變化5.045.045.095.092.22.2

5、1.621.622.842.843.473.470 01 12 23 34 45 56 6治前治前治后治后下降值下降值單藥單藥聯合聯合突眼度變化突眼度變化22.122.1 22.1422.1420.4320.4319.9719.971.671.672.172.170 05 51010151520202525治前治前治后治后縮小值（毫米）縮小值（毫米）單藥單藥聯合聯合療后眼直肌縮小療后眼直肌縮小1.5-4mm1.5-4mm2.642.643.93.91.461.462.472.472.352.352.452.453.673.673.923.920 00.50.51 11.51.52 22.52.

6、53 33.53.54 4內內單單內內聯聯外外單單外外聯聯上上單 單 上上聯聯下下單單下下聯聯縮小值縮小值治前高眼壓者眼壓變化治前高眼壓者眼壓變化單單 藥藥聯聯 合合眼眼 數數142136眼壓眼壓 前前26.523.8426.54 3.75mm 后后 18.763.1418.593.01降降 停用停用7080眼眼 減少減少3650壓壓 不變不變306藥藥 增加增加60治前正常眼壓者眼壓變化治前正常眼壓者眼壓變化單單 藥藥聯聯 合合眼眼 數數258264眼壓眼壓 前前17.432.9416.453.18 后后17.473.9416.463.04眼壓暫時升高眼壓暫時升高9眼眼14眼眼眼壓持續(xù)升高眼

7、壓持續(xù)升高4眼眼0眼眼補鉀補鉀單藥單藥聯合聯合甲功亢進甲功亢進6w前前 8沖擊沖擊 106w后后 6維持維持 6甲功正常甲功正常6w前前 6沖擊沖擊 86w后后 3維持維持 0-3高血糖發(fā)生率高血糖發(fā)生率44446060222210102 20 00 0101020203030404050506060高血糖（6w）高血糖（6w）高血糖24w高血糖24w糖尿病24w糖尿病24w單藥單藥聯合聯合眼病反跳發(fā)生率眼病反跳發(fā)生率15%15%和和5%5%15155 50 02 24 46 68 81010121214141616反跳發(fā)生率反跳發(fā)生率單藥單藥聯合聯合血皮質醇（血皮質醇（nmol/Lnmol/

8、L）變化）變化6106106056052102104754750 0100100200200300300400400500500600600700700治前治前治后治后單藥單藥聯合聯合結論結論 聯合療法明顯優(yōu)于單藥組聯合療法明顯優(yōu)于單藥組 誘導緩解強而有力，誘導緩解強而有力，6周大多見分曉周大多見分曉 維持緩解不易反跳，對激素依賴小維持緩解不易反跳，對激素依賴小 短期間斷應用激素，負性作用短暫短期間斷應用激素，負性作用短暫 高眼壓鉀代謝紊亂可抵消療效高眼壓鉀代謝紊亂可抵消療效 內分泌科全體醫(yī)護人員內分泌科全體醫(yī)護人員 風濕免疫風濕免疫科：張立斌、周凌科：張立斌、周凌 眼科：虞恩琪、韓志明、李由

9、、朱煌眼科：虞恩琪、韓志明、李由、朱煌 超聲科：陳臘梅、王志英、姜紅超聲科：陳臘梅、王志英、姜紅 放射科：王晨光、王儉放射科：王晨光、王儉 統(tǒng)計教研室：陸健、賀佳統(tǒng)計教研室：陸健、賀佳致謝致謝研究對象 400例確診的Graves病 活動性評分3分(七分) 中重度TED TED活動性平分 自發(fā)性眼痛 1 活動時眼痛 1 眼瞼充血 1 眼瞼腫脹 1 結膜充血 1 結膜水腫 1 淚阜水中 1 單藥療法(潑尼松) 60mg,40mg/d 各2周 30mg,20mg/d 各4周 15mg/d 8周 10mg2.5mg/d至10個月 TEDTED嚴重度指標嚴重度指標突眼突眼(mm)復視復視視力損害視力損害

10、輕輕1920偶有偶有亞臨床亞臨床中中2123經常經常0.50.8重重23持續(xù)持續(xù)35mmHg或伴杯/盤比增大 視野損害 視力0.3 角膜穿孔 高度近視 妊娠、哺乳婦女 其他嚴重疾病療效評定時間 6周中期評估,無效惡化退出 12周評估 24周評估 隨訪總12個月不良反應不良反應單藥單藥聯合聯合發(fā)生率發(fā)生率35%(70/200)20%(40/200)導致退出率導致退出率2%(4/200)7.5%(15/200)不良反應暴露性角膜炎及視力變化暴露性角膜炎及視力變化單單 藥藥聯聯 合合角膜炎角膜炎 (眼數眼數)224236 治愈治愈 (眼數眼數)204220 好轉好轉 (眼數眼數)2016視力改善視力改善0.130.08 (208眼眼)0.180.12(196眼眼)角膜炎甲狀腺及脛前粘液腫變化甲狀腺及脛前粘液腫變化單單 藥藥聯聯 合合甲甲 狀狀 腺腺 腫腫縮小縮小縮小縮小甲功正常者甲功正常者ATDATDTPOAb 前前46.912.846.810.9 (%) 后后25.811.422.58.4TRAb 前前55.69.456.911.8 (%) 后后