關(guān)于新型口服抗凝藥,這篇文章全說清楚了!

1、關(guān)于新型口服抗凝藥，這篇文章全說清楚了！ 本文將對(duì)NOACs的適用范圍、抗凝效果的評(píng)估、拮抗劑的作用機(jī)理等3個(gè)方面進(jìn)行歸納總結(jié)，值得收藏！作者丨一條錦鯉來源丨醫(yī)學(xué)界心血管頻道非維生素K拮抗的口服抗凝藥（NOACs）包括直接抑制II因子的達(dá)比加群和抑制Xa的沙班（-Xaban）類藥物（如利伐沙班）。盡管在現(xiàn)階段的臨床研究中NOACs還在沒有拮抗劑的狀態(tài)下“裸奔”，使用NOACs發(fā)生大出血的風(fēng)險(xiǎn)也并不大于使用維生素K拮抗劑（VKAs，華法林），但當(dāng)使用NOACs的患者出現(xiàn)了危及生命的出血或者需要行急診手術(shù)時(shí)，能迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用的NOACs的則更能保證患者的生命安全。1NOACs的使用指征目前NOA

2、Cs用于非瓣膜性房顫/房撲下的卒中預(yù)防、靜脈血栓治療、髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防、全身情況較差病人的靜脈血栓預(yù)防等4種情況。圖1：NOACs適應(yīng)證NOACs有3個(gè)固有屬性與嚴(yán)重出血或施行急診手術(shù)相關(guān)：起效快：NOACs的抗凝峰值在口服藥物后1-3小時(shí)，因此發(fā)生出血或施行急診手術(shù)時(shí)間與末次服用的時(shí)間間隔非常重要。半衰期短：與華法林相比，NOACs藥物半衰期更短（分別為36-42小時(shí)以及10-14小時(shí)），在不使用拮抗劑情況下，針對(duì)服用NOACs后出現(xiàn)出血的支持治療時(shí)間要短于華法林。手術(shù)方面，在服用NOACs后8-12小時(shí)即可進(jìn)行急診手術(shù)。經(jīng)腎排泄：所有NOACs的排泄都在一定程度上依賴腎臟，

3、評(píng)估腎清除率對(duì)于大出血及需要行急診手術(shù)的患者尤為重要，有效循環(huán)血量減少以及手術(shù)打擊都可能造成急性腎損傷，此時(shí)NOACs的清除率會(huì)相應(yīng)下降。因此，當(dāng)我們?cè)谔幚硎褂肗OACs發(fā)生出血或需要實(shí)施急診手術(shù)的患者時(shí)，需要格外注意：確定使用的具體藥物、劑量以及該患者存在的需要抗凝治療的適應(yīng)證；確定距離上一次服藥的時(shí)間；評(píng)估出血的嚴(yán)重性或急診手術(shù)的緊迫性；計(jì)算肌酐清除率以評(píng)估腎功能。2NOACs抗凝效果的評(píng)估使用NOACs時(shí)不常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血功能，然而評(píng)估凝血功能在一定程度上可以反映發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，幫助確定急診手術(shù)施行時(shí)機(jī)、確定發(fā)生急性腎損傷患者血液中NOACs的累積量。圖2：現(xiàn)階段評(píng)估NOACs抗凝效果的

4、試驗(yàn)匯總達(dá)比加群低劑量使用時(shí)以濃度依賴性延長(zhǎng)部分凝血活酶時(shí)間（aPTT），血藥濃度增加到一定水平后aPTT則進(jìn)入平臺(tái)，且結(jié)果的敏感性與試劑盒選擇有關(guān)。相比之下，凝血酶時(shí)間（TT）對(duì)于達(dá)比加群的定性更有意義，在僅有少量達(dá)比加群存在時(shí)，TT也有顯著的延長(zhǎng)。同時(shí)，稀釋的PT、蛇靜脈酶凝結(jié)顯色分析可以實(shí)現(xiàn)達(dá)比加群定量試驗(yàn)，兩種試驗(yàn)都可以在血藥濃度050 ng/ml范圍內(nèi)準(zhǔn)確測(cè)定出達(dá)比加群濃度。有研究表明使用旋轉(zhuǎn)彈性測(cè)量法進(jìn)行的粘彈性試驗(yàn)與血中達(dá)比加群水平也有相關(guān)性，或成另一潛在的定量試驗(yàn)方法。沙班類藥物對(duì)于TT影響要遠(yuǎn)大于aPTT，與達(dá)比加群相同，沙班類藥物對(duì)于TT延長(zhǎng)的程度也與試劑盒的選擇相關(guān)，且每

5、種藥物對(duì)于PT延長(zhǎng)的程度不同，其中以阿哌沙班最弱而利伐沙班最強(qiáng)。因而，TT只能定性檢測(cè)利伐沙班，而對(duì)其他的沙班類藥物無顯著意義。沙班類藥物的血藥濃度與抗凝效能的關(guān)系可以用特異性藥物標(biāo)定的抗Xa因子試驗(yàn)量化（比如低分子肝素），但目前還沒有廣泛應(yīng)用于臨床。3特異性拮抗劑及作用機(jī)理目前，有3種NOAC的拮抗劑處于研發(fā)狀態(tài)，分別是：已經(jīng)在多國(guó)上市的達(dá)比加群的特異性拮抗劑idarucizumab；在藥監(jiān)局審核中的抗Xa（沙班類藥物）的拮抗劑Andexanet ；仍處于III期評(píng)估但聲稱能拮抗所有NOACs的ciraparantag。鑒于抗Xa拮抗劑尚未上市，凝血酶原復(fù)合物現(xiàn)在還用于處理使用沙班類藥物并出

6、現(xiàn)致命出血病人的搶救。圖3：拮抗劑的特異性作用機(jī)理詳見下圖Idarucizumab是達(dá)比加群的人源單克隆抗體，其對(duì)達(dá)比加群的親和力是凝血酶的350倍，在腎功能正常人群中的半衰期約為45分鐘。在包含18-80歲腎功能正常或輕微受損志愿者的II期臨床研究中，idarucizumab可以清除血中的達(dá)比加群并迅速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用?，F(xiàn)idarucizumab已投入多國(guó)市場(chǎng)。Andexanet是一種重組的Xa因子，丙氨酸替代了Xa因子原本的絲氨酸活性位點(diǎn)以消除其催化活性，敲除的-羧基谷氨酸膜結(jié)合功能區(qū)可以防止其參與凝血酶原酶復(fù)合物的形成。Andexanet和Xa因子與沙班類藥物的親和力相似。同時(shí)An

7、dexanet也可以逆轉(zhuǎn)低分子肝素和普通肝素的抗凝作用。因Andexanet與Xa相似度高，還可以競(jìng)爭(zhēng)性與組織因子通路抑制物（TFPI）結(jié)合，形成沒有生物學(xué)作用的復(fù)合物，從而降低血液中TFPI活性。沒有TFPI調(diào)節(jié)VIIa-組織因子復(fù)合物，凝血酶原片段1.2，凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物，D-D二聚體會(huì)有一過性的上升，因沙班類藥物與TFPI競(jìng)爭(zhēng)性與Andexanet結(jié)合，上述一過性升高的程度會(huì)減輕。據(jù)報(bào)道，Ciraparantag(PER977; Perosphere)是一種分子量小的帶正電荷顆粒，可以以氫鍵和電荷間作用的方式與所有的NOACs以及肝素結(jié)合。同時(shí)可以與鈣離子螯合劑結(jié)合，比如枸櫞酸鈉。

8、其逆轉(zhuǎn)抗凝作用僅可通過測(cè)定全血凝血時(shí)間實(shí)現(xiàn)，這一檢測(cè)需要即時(shí)微流體裝置支持。Perosphere已經(jīng)研發(fā)出相應(yīng)的裝置，但尚未通過監(jiān)管部門審核。其他的逆轉(zhuǎn)抗凝策略：凝血酶原復(fù)合物（PCC）是最常用的促凝劑，離體和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證明其對(duì)于NOACs的抗凝效果有逆轉(zhuǎn)作用。多項(xiàng)研究表明包含3或4種因子的PCC可以在一定程度內(nèi)縮短PT至正?；蚪咏Ｋ?。有限的臨床數(shù)據(jù)提示，對(duì)于使用沙班類藥物發(fā)生嚴(yán)重出血的病人，可以使用包含4種因子的PCC以25-50 IU/kg的劑量逆轉(zhuǎn)出血。在PCC無效的情況下，推薦使用factor eight inhibitor bypassing activity（FEIBA）和重

9、組凝血因子VIIa（rFVIIa）。FEIBA是一種包含II、IX、X、激活的VII因子以及C、S蛋白和TFPI的凝血酶原復(fù)合物；rFVIIa是一種可以與組織因子在受損血管位置結(jié)合并誘導(dǎo)凝血酶生成的重組VII因子。兩種制劑在血友病和對(duì)VIII、IX因子有自身抗體的患者中均已被批準(zhǔn)使用，同時(shí)超適應(yīng)癥可也用在NOACs導(dǎo)致的威脅生命出血情況下。4解決方案多數(shù)發(fā)生抗凝劑相關(guān)出血的病人都可以采用支持治療方法，如擴(kuò)容、必要時(shí)輸注濃縮紅細(xì)胞、暫時(shí)停用抗凝藥物等。實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)該包括血常規(guī)、PT、aPTT、肌酐、肌酐清除率，在條件允許情況下可加測(cè)NOAC藥物濃度，醫(yī)生需要考慮末劑使用時(shí)間是否在過去的24小時(shí)內(nèi)

10、。末次使用NOACs時(shí)間非常重要，因?yàn)檗卓箘┖苌贂?huì)用于腎功能健或會(huì)輕度受損且末次時(shí)間>24小時(shí)的患者中。末次使用在2-4小時(shí)內(nèi)且過量使用抗凝劑的患者可應(yīng)用活性炭處理，以減少藥物吸收并降低血藥濃度。除此之外，聯(lián)合用藥也會(huì)影響治療，如長(zhǎng)期使用氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板藥物的病人需要同時(shí)輸注血小板。圖4：根據(jù)患者出血量的不同可以采取不同的臨床策略必須緊急應(yīng)用拮抗劑指征包括：當(dāng)病人出血伴有血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或重要部位（如顱內(nèi)、眼內(nèi)、心包）出血時(shí)；當(dāng)病人需要施行不能推遲的急診手術(shù)時(shí)。當(dāng)?shù)玫侥嚓P(guān)檢查結(jié)果后應(yīng)立即使用拮抗劑，以免延誤病情。圖5：其他應(yīng)用NOAC拮抗劑的指征見下表在使用達(dá)比加群的患者

11、中，急診手術(shù)可在使用idarucizumab后即刻進(jìn)行。拮抗劑能效可以通過aPTT評(píng)估，條件允許下可以采用稀釋的凝血酶時(shí)間蛇靜脈酶凝結(jié)顯色分析定量評(píng)估。若患者用藥后再發(fā)生出血，可以加頓idarucizumab；若實(shí)驗(yàn)室檢查提示達(dá)比加群濃度仍較高，可考慮idarucizumab加頓。使用達(dá)比加群并伴隨急性腎損傷的患者可以考慮采用透析。但因apixaban， edoxaban和rivaroxaban的蛋白結(jié)合性，透析法并不適用。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，可以抑制血凝塊溶解，被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)傷、心臟大手術(shù)以及骨科手術(shù)后?，F(xiàn)階段尚無氨甲環(huán)酸可用于NOACs相關(guān)出血的證據(jù)，但低劑量使用時(shí)，其副反應(yīng)較少。一

12、旦出現(xiàn)抗凝藥物相關(guān)性大出血，醫(yī)生則需要重新評(píng)估患者的抗凝治療。有證據(jù)顯示再評(píng)估可以減少中風(fēng)的發(fā)生和再次發(fā)生大出血的死亡率，且重新開始抗凝的時(shí)機(jī)應(yīng)根據(jù)病人發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)而個(gè)體化確定。多數(shù)發(fā)生胃腸出血的患者常在出血后的1-2周繼續(xù)抗凝治療，發(fā)生顱內(nèi)出血的患者在出血后的3-4周繼續(xù)抗凝治療。5總 結(jié)NOACs因不需監(jiān)控凝血功能且可以固定劑量服藥，在便利性上勝于以華法林為代表的VKAs。在中風(fēng)、房顫微小血栓生成、以及深靜脈血栓預(yù)防方面都不遜色于VKAs，且顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)要低于VKAs，但發(fā)生嚴(yán)重出血的可能性依然存在。在使用NOACs的患者發(fā)生嚴(yán)重出血或者需要施行急診手術(shù)時(shí)，idarucizumab和andexanet分別可以迅速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群和沙班類藥物的抗凝作用。在andexanet正式通過審核之前，PC