從羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)談腸易激綜合征的治療

1、從羅馬IV標(biāo)準(zhǔn)角度分析腸易激綜合征的藥物治療現(xiàn)狀鄒多武第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科討論的問題u羅馬IV對(duì)IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的修訂及其意義u根據(jù)IBS主要癥狀及其潛在機(jī)制的治療策略功能性腸?。‵BD） Irritable bowel syndrome (IBS) Functional constipation (FC) Functional diarrhea (FDr) Functional abdominal bloating/distention (FAB/D) Unspecified functional bowel disorder (U-FBD) Opioid induced consti

2、pation (OIC)Lacy, Mearin et al., Gastroenterology 2016腸易激綜合征(IBS) 是臨床常見的功能性腸道疾病1.中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組。中華消化雜志，2008，28（1）：38-40。2. 何宛蓉，等。胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2012，21（1）：83-88。 全球總患病率在5%25% 之間，大部分亞洲國家患病率在5%10%之間患病率 患病女性高于男性，男女性別比在1:11:2 之間性別 多見于30 40歲的中青年年齡 反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量癥狀I(lǐng)BS的羅馬IV診斷標(biāo)準(zhǔn)Lacy BE et al. Gastroenterol

3、ogy,2016;150:13931407.反復(fù)發(fā)作的腹痛，過去3個(gè)月內(nèi)每周發(fā)作至少1天, 伴有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上：與排便有關(guān)發(fā)作伴隨排便頻率的改變發(fā)作伴隨大便性狀的改變?cè)谠\斷之前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月，且近3個(gè)月癥狀必須符合診斷標(biāo)準(zhǔn)腹痛與腹部不適疼痛不痛不適?腹部不適的含義是什么?腹部不適 = 腹痛?只是性質(zhì)與程度的差異?腹部不適 不同文化背景理解不同容易造成混亂非特異性Spiegel et. al. Al Pharm Ther 2010123例 IBS 患者調(diào)查:腹部不適 腹痛腹部不適 = 腹脹/腹部膨隆, 飽脹, 腸鳴 排便不盡感, 排便急迫, 腹部不適的含義是什么?Rome III 及 R

4、ome IV標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS的差異Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)02468101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 UK, US and Canada)Palsson et al. DDW 2016 IBS prevalence (%)02468101214Rome IVRome III11.15.8(N= 3600 UK, US and Canada)?FCFDrFAB/DUFBDRome III 及 Rome IV標(biāo)準(zhǔn)診斷IBS的差異IBS Rome IV分型% BM hard or lumpy% BM l

5、oose or watery02550751000255075100IBS-UIBS-CIBS-MIBS-DBristol types 1 or 21 and 2Bristol types 6 or 7Type 1Type 2Type 3Type 4Type 5Type 6Type 7plus6 and 7IBS with constipation (IBS-C)IBS with diarrhea (IBS-D)IBS with constipation/diarrhea (IBS-M)IBS unclassifiable (IBS-U)Based only on days with abno

6、rmal bowel habitsRome IIIRome IV100906050403020108070017%21%60%2%28%34%33%5%IBS-CIBS-DIBS-MIBS-U羅馬IV對(duì)羅馬 III IBS分型的影響 Palsson et al. DDW 2016 “Few tests are required for patients who have typical IBS symptoms and no alarm features”.“IBS is often properly diagnosed without testing”.羅馬III對(duì)IBS診斷“Fulfill

7、ing diagnostic criteria is mandatory to make the diagnosis of IBS but it is not enough. Some organic diseases may also meet these criteria.”羅馬IV對(duì)IBS診斷IBS常與FC 及FD重疊Ford et al. Aliment Pharmacol Ther 2013功能性便秘N=513IBS-CN=17310518.1%6811.7%40870.2%功能性腹瀉N=615IBS-DN=38021527.6%16521.1%40051.3%FBDs為一組疾病相互

8、重疊便秘腹瀉腹痛IBSMCDFCFDrMearin & Lacy Neurogastroenterol 2012FBD相互轉(zhuǎn)換隨自然病程、治療反應(yīng)或兩者共同作用轉(zhuǎn)換IBSFDrFCFAB/DCD12 months folow-upIBS-C(n=142)FC: 39%IBS-C: 13%IBS-M: 5%Normal: 41%FC: 26%IBS-C: 36%IBS-M: 16%Normal: 21%Wong et al. Am J Gastroenterol 2010FC與IBS-C隨病程轉(zhuǎn)換FC(n=195)飲食習(xí)慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細(xì)菌腸道微生物腸道感染過度

9、增殖(SIBO)菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細(xì)胞/介質(zhì)通透性增高腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣胃腸蠕動(dòng)波食物傳輸 - 平滑肌痙攣精神因素緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素痛覺敏感性增高腦腸軸排便習(xí)慣改變腹痛腹脹腹部不適Maura Corsetti et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016,18:1-9.IBS的病理生理羅馬IV中IBS的診治目的和原則IBS的治療目的 消除患者的顧慮 改善其癥狀 提高生命質(zhì)量IBS的治療原則 建立良好醫(yī)患關(guān)系 根據(jù)主要癥狀類型和癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)治療 注意治療措施的個(gè)體化和綜合應(yīng)用羅馬IV中IBS的治療策略羅馬I

10、V：功能性胃腸病.第二卷：原書第4版/(美)德羅斯曼主編；方秀才等譯。北京：科學(xué)出版社，2016IBS癥狀識(shí)別主要癥狀建立良好的醫(yī)患關(guān)系，調(diào)整飲食和生活方式的建議作用于外周的藥物作用于全身的藥物微生態(tài)/免疫調(diào)節(jié)補(bǔ)充和替代治療IBS-C補(bǔ)充膳食纖維非處方緩瀉劑滲透性瀉劑促分泌劑IBS-D-阿片受體拮抗劑膽汁酸結(jié)合樹脂IBS-C5-HT4受體激動(dòng)劑IBS-D5-HT3受體拮抗劑疼痛解痙劑抗抑郁藥益生菌抗生素可考慮益生元特殊飲食行為療法催眠療法心理動(dòng)力學(xué)療法放松療法飲食習(xí)慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細(xì)菌腸道微生物腸道感染過度增殖(SIBO)菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細(xì)胞/

11、介質(zhì)通透性增高腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣胃腸蠕動(dòng)波食物傳輸 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-飲食治療措施： 低碳水化合物 低果糖/果聚糖 低麩質(zhì) 低FODMAP可能機(jī)制： 結(jié)腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)物/產(chǎn)氣腸腔膨脹/腸動(dòng)力改變 改變小腸內(nèi)的滲透性(乳糖不耐受)Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9FODMAPs食物的作用 可發(fā)酵的橄欖油、單糖、雙糖、多元醇 果糖含量超過

12、葡萄糖的水果 蘋果, 桃子, 西瓜 含有果聚糖的食物 洋蔥, 小蔥, 蘆筍, 洋薊 小麥制品 面包, 面條, 麥片, 餅, 餅干 含山梨醇、乳糖的食物 含棉籽糖的食物 豆類, 小扁豆, 卷心菜,抱子甘藍(lán) Eswaran & Chey, GI Cl North Am 2011;40:141Shepherd, et al, Clin Gastro Hepatol 2008;6:765Gibson & Shepherd. J Gastro Hepatol 2010;25:252 Staudacher HM et al. J Hum Nutr Diet. 2011;24(5):487-

13、495低FODMAP飲食改善IBS癥狀癥狀改善的患者百分比%8649498261855087低FODMAP飲食有效緩解IBS腹脹/腹痛癥狀Halmos et al Gastroenterology 2014; 146:67-75腹脹腹痛飲食習(xí)慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細(xì)菌腸道微生物腸道感染過度增殖(SIBO)菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細(xì)胞/介質(zhì)通透性增高腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣胃腸蠕動(dòng)/傳送 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-胃腸動(dòng)力治療措施： 糾正胃腸動(dòng)力 解痙劑 5HT受體拮抗劑 鳥甘酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑可能機(jī)制： 胃腸動(dòng)力改變，蠕動(dòng)/食物傳送加快

14、(腹瀉)或減慢(便秘) 平滑肌痙攣，腹痛Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9解痙劑類藥物u解痙劑包括抗膽堿能制劑及鈣通道阻斷劑，通過松弛腸道平滑肌而改善IBS癥狀u2011 Cochrane結(jié)果表明：相比安慰劑，解痙劑可顯著改善IBS患者腹痛及總體癥狀u一些IBS患者的胃腸返流可能由膽堿能介導(dǎo)，因此膽堿能藥物更適合這類餐后腹部痙攣及大便稀軟的IBS患者JAMA Marc

15、h 3, 2015 Volume 313, Number 9Ruepert L, et al. Bulking agents,antispasmodics and antidepressants for the treatment of irritable bowel syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(8):CD003460. )71解痙劑類藥物抗膽堿能制劑/抗毒蕈鹼 雙環(huán)胺 東莨菪堿 西托溴胺 奧替溴銨直接平滑肌松弛劑 美貝維林 薄荷油鈣通道阻斷劑 奧替溴銨 匹維溴銨速激肽拮抗劑 奧替溴銨奧替溴銨：同時(shí)具有三重作用機(jī)制拮抗NK2受體, 降

16、低內(nèi)臟高敏感性阻斷鈣通道，減少鈣內(nèi)流，松弛平滑肌M2/3受體NK2受體T-Type鈣通道L-Type鈣通道抑制膽堿能受體，降低胞內(nèi)鈣離子Jakub Rychter, Francisco Espn, Diana Gallego et al. Colonic smooth muscle cells and colonic motility patterns as a target for irritable bowel syndrome therapy: mechanisms of action of otilonium bromide . Ther Adv Gastroenterol 2014,

17、 Vol. 7(4) 156-166奧替溴銨拮抗速激肽與NK2受體，改善腸道動(dòng)力異常及降低腸道敏感性奧替溴銨可升高IBS患者直腸感覺閾值最大耐受壓力（Hgmm）最大耐受體積（mL）Czimmer J, et al. J Physiol Paris. 2001 Jan-Dec;95(1-6):153-6.15例IBS患者，接受奧替溴銨40mg tid 口服7天TreatmentControlStudyn/Nn/NMebeverineSubtotal (95% CI)63/12244/119Chi-squared 14.96 (d.f.=3) P=0.00 Z=2.43 P=0.01Cimetro

18、piumSubtotal (95% CI)62/9438/94Chi-squared 16.96 (d.f.=4) P=0.00 Z=3.56 P=0.0004TrimebutineSubtotal (95% CI)62/11928/116Chi-squared 21.65 (d.f.=3) P=0.00 Z=4.59 P0.0001OtiloniumSubtotal (95% CI)122/22679/231Chi-squared 3.38 (d.f.=2) P=0.34 Z=4.38 P=0.0001HyoscineSubtotal (95% CI)166/314130/310Chi-sq

19、uared 1.38 (d.f.=2) P=0.71 Z=2.74 P=0.006PinaveriumSubtotal (95% CI)43/5534/55Chi-squared 0.65 (d.f.=1) P=0.72 Z=1.86 P=0.06Total (95% CI)518/927353/925Chi-squared 67.10 (d.f.=20) P=0.00 Z=7.86 P0.00001Peto odds ratio(95% CI Fixed)Peto odds ratio(95% CI Fixed)2.04 1.15. 3.632.87 1.61. 5.133.45 2.03.

20、 5.862.33 1.60. 3.401.56 1.14. 2.152.15 0.96. 4.832.13 1.77. 2.58Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 355-361Favour placeboFavour treatment0.10.25101解痙劑治療IBS薈萃分析治療IBS-C 利那洛肽(linaclotide） -腺苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑 魯比前列酮(lubiprostone）-2型氯離子通道激活劑 Plecanatide（研發(fā)中）-腺苷酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑 Elobixibat（研發(fā)中） -回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 普盧卡必利（Prucalopride

21、）-5TH4受體激動(dòng)劑治療IBS-D 阿洛司瓊（Alosetron）-5TH3受體拮抗劑 昂丹司瓊（Ondansetron） -5TH3受體拮抗劑 雷莫司瓊（Ramosetron） -選擇性5TH3受體拮抗 洛哌丁胺（Loperamide） -阿片受體阻滯劑 阿片受體藥物用于治療IBS的胃腸動(dòng)力藥利那洛肽（Linaclotide）u利那洛肽被FDA及EMA批準(zhǔn)用于IBS-C的治療u利那洛肽是一種鳥甘酸環(huán)化酶C激動(dòng)劑，可刺激胃腸分泌及傳送u在動(dòng)物試驗(yàn)中，利那洛肽還具有調(diào)節(jié)內(nèi)臟敏感性的作用 FDA 標(biāo)準(zhǔn)的IBS-C終點(diǎn): 腹痛下降 30 %，同一周內(nèi)相比基線CSBM 1次或1次以上，且12周內(nèi)至少

22、維持6周 CSBM:完全自發(fā)排便P 0.0001利那洛肽治療IBS-C的療效Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24 利那洛肽組 （n405） 290ug ，1次/日

23、12w 安慰劑組 n395利那洛肽：增加IBS-C排便次數(shù)Rao S et al. A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24排便次數(shù)改變利那洛肽：緩解IBS-C腹痛癥狀Rao S et al.

24、 A 12-week, randomized, controlled trial with a 4-week randomized withdrawal period to evaluate the efficacy and safety of linaclotide in irritable bowel syndrome with constipation.Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1714-24腹痛加重幾率魯比前列酮（ Lubiprostone ）l魯比前列酮是一種2型氯離子通道激活劑，可促進(jìn)胃腸道氯離子分泌l還可通過前列腺E1受體促進(jìn)平滑肌

25、收縮，促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)l通過促進(jìn)胃腸分泌和平滑肌運(yùn)動(dòng)，加快腸內(nèi)容物的傳送，緩解便秘癥狀Drossman DA et al. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41魯比前列酮改善IBS-C各種癥狀Drossman DA et al. Clinical

26、trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome-results of two randomized, placebo-controlled studies.Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41相對(duì)基線的平均改變值阿洛司瓊（Alosetron）u體內(nèi)95的5羥色胺(5HT)分布于胃腸道，廣泛參與胃腸運(yùn)動(dòng)及內(nèi)臟敏感性調(diào)節(jié)；u阿洛司瓊是5-HT3受體拮抗劑，2000年獲批用于IBS-D的治療（1mg），可緩解腹痛、不適等

27、IBS癥狀；后因缺血性結(jié)腸炎廣受爭(zhēng)議；u2002重新獲批用于中重度IBS或其他藥物治療無效的IBS患者（劑量 0.5mg）u上市后評(píng)估（ 28084例患者）：缺血性結(jié)腸炎發(fā)生率為1.03/1000病人.年；無致死病例阿洛司瓊治療IBS-D的療效飲食習(xí)慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細(xì)菌腸道微生物腸道微生態(tài)過度增殖(SIBO)菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細(xì)胞/介質(zhì)通透性增高腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣胃腸蠕動(dòng)波食物傳輸 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-腸道微生物治療措施： 非吸收抗生素 微生態(tài)制劑/益生菌可能機(jī)制： 腸道微生物及其產(chǎn)物與腸壁中的免疫及神經(jīng)末梢有

28、密切聯(lián)系 通過腦腸軸及免疫激活導(dǎo)致滲透性、神經(jīng)敏感性及胃腸動(dòng)力改變Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9益生菌/抗生素制劑治療IBS療效 益生菌u23個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，2575例病例u匯總結(jié)果顯示：益生菌制劑的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.79（ 95%CI, 0.70-0.89 ） NNT7（ 95%CI, 4-12.5）非吸收抗生素u6個(gè)RCT試驗(yàn)，1916例病例u

29、匯總分析結(jié)果：利福昔明(n=1805)的療效顯著優(yōu)于安慰劑，RR=0.84( 95%CI 0.78 0.90)NNT=9 (95%CI6 12.5)Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al; Task Force on the Management of Functional Bowel Disorders. American College of Gastroenterology monograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idiopathic constipation.

30、 Am J Gastroenterol. 2014;109(suppl 1):S2-S26.)59Rifaximin治療IBSN Engl J Med 2011;364:22-32.Rifaximin治療IBSN Engl J Med 2011;364:22-32.利福昔明（Rifaximin）u廣譜抗生素，靶向腸道，無系統(tǒng)吸收u獲FDA批準(zhǔn)（2015），用于治療IBS-Du劑量：400mg bid-550mg tidu治療2周后，可顯著改善IBS的各種癥狀（尤其是腹脹），即便停藥，療效仍可持續(xù)數(shù)周u安全性高，不良反應(yīng)與安慰劑相當(dāng)Pimentel M et al . TARGET Study

31、Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22-32.飲食習(xí)慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細(xì)菌腸道微生物腸道微生態(tài)過度增殖(SIBO)菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道炎癥/免疫激活炎性細(xì)胞/介質(zhì)通透性增高腸道高敏感性腸道動(dòng)力/痙攣胃腸蠕動(dòng)波食物傳輸 - 平滑肌痙攣腦腸軸IBS的病理生理與治療策略-炎癥/免疫治療措施： 抗炎治療 穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜 細(xì)胞因子制劑可能機(jī)制： 由于腸內(nèi)容物（菌群、感染、

32、食物）等改變及免疫激活，導(dǎo)致腸道炎癥 浸潤(rùn)炎性細(xì)胞及釋放的介質(zhì)可導(dǎo)致通透性增高及腸道高敏感性Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowel syndrome.Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2016 Mar 18:1-9有效患者百分比治療有效；患者腹痛或腹部不適滿意緩解美沙拉嗪的療效與安慰劑相當(dāng)Barbara G, et al.Randomised controlled trial of mesalazine in IBS. Gut 2016;65:8290.

33、美沙拉嗪 800mg tid 12周 n185美沙拉嗪降低IBS炎癥級(jí)別類胰蛋白酶類胰蛋白酶*Corinaldesi et al., Aliment Pharmacol Ther 2009;30:245-252蛋白水解酶活性蛋白水解酶活性Andrews et al., Gastroenterology 2008 (Abstr.)*酮替芬（肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑）改善內(nèi)臟高敏感性及IBS腹痛05101520253035安慰劑酮替芬mmHg基線8 周直腸不適的閾值內(nèi)臟高敏感性IBS患者*P=0.015 vs baseline 05101520253035安慰劑酮替芬%基線8周IBS嚴(yán)重腹痛的患者比例P=0

34、.031 vs baseline *Klooker et al. Gut 2010;59:1213-21 相比安慰劑，酮替芬還可改善生活質(zhì)量 但其作用機(jī)制不清楚(中樞鎮(zhèn)靜作用?)飲食習(xí)慣FODMAP乳糖不耐受食物消化吸收 腸道細(xì)菌腸道微生物腸道感染過度增殖(SIBO)菌群構(gòu)成改變/紊亂腸道動(dòng)力/痙攣胃腸蠕動(dòng)波食物傳輸 - 平滑肌痙攣精神因素緊張、焦慮、抑郁神經(jīng)因素痛覺敏感性增高腦腸軸IBS的病理生理與治療策略精神心理治療措施： 抗抑郁制劑 催眠療法可能機(jī)制： 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)疼痛感受、情感都有作用 通過腦腸軸，神經(jīng)系統(tǒng)直接或間接調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力Maura Corsetti et al. Novel pharmacological therapies for irritable bowe