國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范

1、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)技術(shù)規(guī)范第一章 總則第一條 為保證國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量，規(guī)范藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制工作，根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理辦法，制定本技術(shù)規(guī)范。第二條 本技術(shù)規(guī)范適用于中國食品藥品檢定研究院（以下簡稱中檢院）研究、制備、標(biāo)定、審核、供應(yīng)的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。第三條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指供藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中理化測試及生物方法試驗用，具有確定特性，用以校準(zhǔn)設(shè)備、評價測量方法或給供試藥品定性或賦值的物質(zhì)。（一）理化檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指用于藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中物理和化學(xué)測試用，具有確定特性，用以鑒別、檢查、含量測定、校準(zhǔn)設(shè)備的對照品，按用途分為下列四類： 1. 含量測定用化學(xué)對照品：系指具有確定的量值，

2、用于測定藥品中特定成分含量的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。2. 鑒別或雜質(zhì)檢查用化學(xué)對照品：系指具有特定化學(xué)性質(zhì)，用于鑒別或確定藥品某些特定成分的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。3. 對照藥材/對照提取物：系指用于鑒別中藥材或中成藥中某一類成分或組分的對照物質(zhì)。4. 校正儀器/系統(tǒng)適用性試驗用對照品：系指具有特定化學(xué)性質(zhì)用于校正檢測儀器或供系統(tǒng)適用性實驗用的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。（二）生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)系指用于生物制品效價、活性、含量測定或其特性鑒別、檢查的生物標(biāo)準(zhǔn)品或生物參考物質(zhì)，可分為生物標(biāo)準(zhǔn)品和生物參考品。1.生物標(biāo)準(zhǔn)品系指用國際生物標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定的，或由我國自行研制的(尚無國際生物標(biāo)準(zhǔn)品者)用于定量測定某一制品效價或毒性的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，其

3、生物學(xué)活性以國際單位(IU)或以單位(U)表示。2.生物參考品系指用國際生物參考品標(biāo)定的，或由我國自行研制的(尚無國際生物參考品者)用于微生物(或其產(chǎn)物)的定性鑒定或疾病診斷的生物試劑、生物材料或特異性抗血清；或指用于定量檢測某些制品的生物效價的參考物質(zhì)，如用于麻疹活疫苗滴度或類毒素絮狀單位測定的參考品，其效價以特定活性單位表示，不以國際單位(IU)表示。第二章 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的制備第四條 在建立新的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)時，研制部門應(yīng)提交研制申請，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處負(fù)責(zé)評估研制的必要性。新增標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)遵循適用性、代表性與易獲得性的原則，研制申請獲得批準(zhǔn)后研制部門方可進行制備與標(biāo)定。第五條 除特殊情況

4、外，理化檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的特性應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用要求相一致，原料的均勻性、穩(wěn)定性以及特性量值范圍應(yīng)適合該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的用途，每批原料應(yīng)有足夠的數(shù)量，以滿足供應(yīng)的需要。生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原材料需經(jīng)實驗室進行確證性檢定，應(yīng)與供試品同質(zhì)、不含有干擾性雜質(zhì)、有足夠的穩(wěn)定性和高度的特異性、有足夠的數(shù)量。第六條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原料的收集主要通過以下三種途徑：（一）對于新增藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，申請人申請新藥報生產(chǎn)時，應(yīng)向我院標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處報備該品種檢驗用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的原(材)料，并報送有關(guān)的研究資料。（二）通過國內(nèi)或國外有生產(chǎn)能力的企業(yè)或機構(gòu)，購買或委托制備原材料，供應(yīng)者應(yīng)提供如下相關(guān)技術(shù)資料：1.

5、原（材）料的檢驗報告（包括試驗方法、試驗數(shù)值、試驗重復(fù)次數(shù)、光譜和色譜圖等有關(guān)資料）2. 原（材）料穩(wěn)定性的實驗數(shù)據(jù)或研究資料3. 原（材）料引濕性研究結(jié)果或引濕性說明4. 原（材）料有關(guān)的安全性資料（三）對于特殊的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，由中檢院自行制備或收集原（材）料。第七條 對于原(材)料供應(yīng)不足或難以獲得的品種，研制部門應(yīng)說明原因并提交標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處匯總后報送相關(guān)單位。第八條 分裝候選原（材）料前應(yīng)按照相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并運用多種分析方法進行檢測，符合要求后方可進行分裝。（一）理化檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分裝前應(yīng)進行下列檢測：1.化學(xué)結(jié)構(gòu)確證或組分的確認(rèn)。對于已知結(jié)構(gòu)的化合物應(yīng)與權(quán)威文獻值或

6、圖譜一致，如無權(quán)威文獻記載，應(yīng)采用元素分析、紅外光譜、紫外光譜、核磁共振譜、質(zhì)譜等手段進行結(jié)構(gòu)確證。對于非單體化合物、與化學(xué)結(jié)構(gòu)不相關(guān)或不能用精確的物理和化學(xué)測量方法確定的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，應(yīng)選用適當(dāng)?shù)姆椒▽ζ浣M份或特性進行確證。2.理化性質(zhì)檢查。應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性和具體情況確定理化性質(zhì)檢驗項目，如性狀、熔點、比旋度、晶型以及干燥失重、引濕性、熾灼殘渣、灰分、重金屬等。3.純度與雜質(zhì)檢查。應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用要求確定純檢測項目，可采用色譜分離技術(shù)（液相色譜法、氣相色譜法、毛細(xì)管電泳法、薄層色譜法等）對反應(yīng)中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物或殘留溶劑等進行分離測定。（二）生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)分裝前應(yīng)進行如

7、下項目的檢測：1.生物學(xué)特征的確證。生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)原材料應(yīng)遵循與供試品同質(zhì)的原則，涉及生產(chǎn)用菌毒種應(yīng)符合“生物制品生產(chǎn)用菌毒種管理規(guī)定”，有條件的應(yīng)向國際生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)溯源。采用相應(yīng)的生物學(xué)、免疫學(xué)或化學(xué)技術(shù)進行確證檢測，如生物學(xué)方法鑒別、抗原性分析、免疫原性分析，生化分析、基因序列測定、肽圖、效價（效力）試驗等。以確定其符合制備預(yù)期用途的生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的條件。2.理化性質(zhì)檢查。應(yīng)根據(jù)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性和具體情況確定理化性質(zhì)檢驗項目，如pH值、等電點、分子量、遷移率測定、細(xì)菌形態(tài)、細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌等。3.純度與有關(guān)物質(zhì)含量的檢查。應(yīng)根據(jù)生物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的使用要求確定純度與有關(guān)物質(zhì)的檢查項目。如：含量測定

8、、牛血清白蛋白殘留量、外源DNA殘留量、宿主蛋白殘留量、殘余抗生素活性等；不同試驗方法的主成分的純度檢查。第九條 實驗室將符合要求的原（材）料提交標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)制備室，填寫分包裝報表和分裝卡，藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分裝條件必須符其相關(guān)特性的要求。需要院外單位進行分、包裝的品種，標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)管理處、制備室組織相應(yīng)的審核、批準(zhǔn)。第十條 理化檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包裝容器必須保證能夠保證內(nèi)容物的穩(wěn)定性。玻璃（塑料）安瓿主要用于易氧化及液體原料，常規(guī)品種可采用西林瓶包裝。對于易于氧化或潮解的品種，必須控制分裝間的濕度并在氮（氬）氣氛圍下分裝。理化檢測用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)最小包裝單元的實際裝量與標(biāo)示的裝量應(yīng)符合規(guī)定的允差要求，固

9、體原料的裝量一般為標(biāo)示量的10%。 第十一條 生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的配制、分裝、凍干和熔封根據(jù)品種的要求進行配制、稀釋。須加保護劑等物質(zhì)者，該類物質(zhì)應(yīng)對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的活性、穩(wěn)定性和試驗操作過程無影響，并且其本身在干燥時不揮發(fā)。生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的分裝精確度應(yīng)在土1以內(nèi)。需要干燥保存者應(yīng)在分裝后立即進行凍干和熔封。凍干者水分含量應(yīng)不高于3.0。整個分裝、凍干和熔封過程，必須密切注意各安瓿間效價和穩(wěn)定性的一致性。第十二條 凡成批制備并分裝成最小包裝單元的藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，原則上應(yīng)進行均勻性檢驗。第三章 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值第十三條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方法應(yīng)在理論上和實踐上經(jīng)檢驗證明是準(zhǔn)

10、確可靠的方法。應(yīng)先研究測量方法、樣品處理和測量過程所固有的系統(tǒng)誤差和隨機誤差，如溶解、分離等過程中被測樣品的沾污和損失，對測量儀器要定期進行校準(zhǔn)，選用具有可溯源的基準(zhǔn)物，要有可行的質(zhì)量保證體系，以保證測量結(jié)果的溯源性。第十四條 理化檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)定值原則上采用質(zhì)量平衡原理，即一個化學(xué)對照品的主成分、水分、有機溶劑、無機雜質(zhì)、有機雜質(zhì)含量的總和應(yīng)為100.0%。必要時可對定值進行不確定度的評定。第十五條 理化檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)量值測定選擇的定值方法應(yīng)考慮到其相關(guān)藥品標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)期的用途，可選用下列方式對特性量值進行測定：（一）用高準(zhǔn)確度的絕對或權(quán)威測量方法定值。絕對（或權(quán)威）測量方法的系

11、統(tǒng)誤差是可估計的，相對隨機誤差的水平可忽略不計。測量時，要求有兩個或兩個以上分析者獨立地進行操作，并盡可能使用不同的實驗裝置。（二）用兩種以上不同原理的已知準(zhǔn)確度的可靠方法定值。研究不同原理的測量方法的精密度，對方法的系統(tǒng)誤差進行估計，采取必要的手段對方法的準(zhǔn)確度進行驗證。（三）多個實驗室協(xié)作標(biāo)定。參加協(xié)作標(biāo)定的實驗室應(yīng)具有檢測藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的必備條件，每個實驗室采用統(tǒng)一的測量方法。協(xié)作實驗室的數(shù)目或獨立定值組數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)的要求，負(fù)責(zé)定值的實驗室必須對其他參加實驗室進行質(zhì)量控制和制定明確的指導(dǎo)原則。第十六條 生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值首先應(yīng)確定是否有國際標(biāo)準(zhǔn)品或參考品，如有，以其為標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)

12、定待制備的生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)；如沒有，則依據(jù)中國藥典、國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或其它經(jīng)過驗證的方法來制定該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方案和方法。第十七條 生物檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的定值方法如下：（一） 協(xié)作標(biāo)定。新建標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研制或標(biāo)定，一般需經(jīng)3個有經(jīng)驗的實驗室協(xié)作進行。參加單位應(yīng)采用統(tǒng)一的設(shè)計方案、統(tǒng)一的方法和統(tǒng)一的記錄格式，標(biāo)定結(jié)果須經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理(標(biāo)定結(jié)果至少需取得5次獨立的有效結(jié)果)。（二）活性值(效價單位或毒性單位)的確定。收集各協(xié)作單位的標(biāo)定結(jié)果，整理統(tǒng)計，一般用各協(xié)作單位結(jié)果的均值表示。第十八條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的換批制備，應(yīng)保證原（材）料特性的一致性和穩(wěn)定性。第四章 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的審批第

13、十九條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)研制報告應(yīng)包括以下內(nèi)容：藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)綜述報告、原始實驗記錄、協(xié)作單位提供協(xié)作標(biāo)定原始記錄、相關(guān)制備資料、標(biāo)簽與使用說明書底稿、相關(guān)技術(shù)文件。 第二十條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)確定品種編號與批號，一種標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)對應(yīng)一個編號。當(dāng)該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)停止生產(chǎn)或停止使用時，該編號不可用于其它標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)恢復(fù)生產(chǎn)和使用時仍啟用原編號。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)一次制備（同批原料、同批精制、同批標(biāo)定）作為一個批號。國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)更換批號、停止使用及撤銷的品種，應(yīng)及時向社會公布。更換新批次后，根據(jù)品種監(jiān)測情況，一般對上一批次設(shè)置3-6個月仍可使用的緩沖期。第二十一條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)附有標(biāo)簽或說明書，標(biāo)明

14、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)編號、批號、名稱、制備日期、用途、使用方法、制備單位、量值、貯存條件、裝量、使用中注意事項等。如果超出規(guī)定的用途時，使用者應(yīng)對標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的適用性負(fù)責(zé)。第二十二條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委員會對藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)報告從研制計劃、原（材料）選擇、制備方法、標(biāo)定方法、標(biāo)定結(jié)果、數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析、定值準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性等方面進行審核，并做出可否作為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的結(jié)論。中檢院標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)主管領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)后，方可進行外包裝、供應(yīng)與使用。第五章 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的包裝、貯存和穩(wěn)定性研究第二十三條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)包裝過程中的各個階段都應(yīng)有明確規(guī)定和控制程序。第二十四條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的貯存條件應(yīng)適合該標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的要求和有利于

15、特性及特性量值的穩(wěn)定。一般應(yīng)貯存于干燥、陰涼、潔凈的環(huán)境中。某些有特殊貯存要求的，應(yīng)有特殊的貯存措施，并應(yīng)在標(biāo)簽與使用說明書中注明。第二十五條 國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)應(yīng)定期穩(wěn)定性監(jiān)測。（一）理化檢測用國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)穩(wěn)定性核查原則如下：1.穩(wěn)定性檢驗的時間間隔可以按先密后疏的原則安排。在使用期間內(nèi)應(yīng)有多個時間間隔的監(jiān)測數(shù)據(jù)。2.當(dāng)藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)有多個特性量值時，應(yīng)選擇易變的和有代表性的待定特性量值進行監(jiān)測。3.選擇不低于定值方法精密度和具有足夠靈敏度的測量方法進行穩(wěn)定性檢驗，并注意操作及實驗條件的一致。4.考察穩(wěn)定性所用樣品應(yīng)從分裝成最小包裝單元的樣品中隨機抽取，抽取的樣品數(shù)對于總體樣品有足夠的代表性。5.按時間順序進行的測量結(jié)果在測量方法的隨機不確定度范圍內(nèi)波動，則該特性量值在試驗的時間間隔內(nèi)是穩(wěn)定的。該試驗間