多中心協(xié)作研究常用臨床科研設計方案

1、多中心協(xié)作研究定義：多中心協(xié)作研究，指的是對某一重大的研究課題，有著多個單位和專業(yè)的研究人員，在同一的組織和領導下，執(zhí)行同一研究方案，為著共同的目標，于相對短的時間內(nèi)，力求獲得滿意研究結果的一種形式。它即可克服個體化研究認識上可能產(chǎn)生的偏差，也可能克服個別研究結果代表的局限性。必要性及其特點：鑒于多中心、多學科對同一問題的廣泛協(xié)作研究，能夠充分發(fā)揮學術優(yōu)勢，促進醫(yī)學科學的發(fā)展，實屬必要。具體特點有以下幾個方面：1、能在相對短時間內(nèi)，提供足夠研究對象。2、研究的結果具有較為廣泛的代表性。3、能充分發(fā)揮學術力量的優(yōu)勢。4、任務龐大，工作復雜。組織根據(jù)研究課題的性質及其任務大小，則組織相應規(guī)模的多中

2、心和研究人員參加，它的嚴密組織和科學的管理是十分重要的。在組織確立協(xié)作單位時，必須抓住三個基本要素：1、在健全組織領導下，參與協(xié)作的單位，要具備條件保證能收集到高質量的、可比性好的研究資料；2、被確立的研究中心 ，要能保證對從多協(xié)作單位收集的研究資料，具有科學的整理能力，并對研究工作提供所需要的完整資料；3、協(xié)作中心應具有較高的學術水平，對回答主要研究問題的資料，能夠進行嚴格的審查以保證所獲資料的真實性多中心研究質量評價的標準:1、研究課題回答的問題, 是否很重要。2、對研究問題的回答，是否具有多、快、好的特點?！岸唷毖芯坎±?；“快”完成任務快； “好”研究質量高。3、研究的可行性是否良好。

3、4、參與研究的領導和技術骨干是否穩(wěn)定。急性心梗的危險因素和預后因素之間的差別 危險因素 預后因素 年齡 年齡 男性 女性 吸煙 吸煙 高血壓 低血壓 高脂血癥 梗死部位 糖尿病 充血性心力衰竭 缺乏鍛煉 室性心律紊亂 常用臨床科研設計方案我國的科技論文和發(fā)達國家的差距主要表現(xiàn)在以下方面:1.論文數(shù)量與先進國家相比相差較大2.論文質量有待提高3.我國科技期刊的影響力較小4.高等院校論文差距不小常用臨床科研設計方案 在開展臨床科研活動中，能否合理抉擇科學正確的設計方案是影響臨床科研成敗的關鍵所在。因此，我們必須學習、掌握和應用臨床流行病學的方法，抉擇合理的研究設計方案，了解掌握臨床常用的各種科研設

4、計方案的原理、特點、優(yōu)缺點及適用范圍，對于確保能夠高質量地完成臨床科研工作具有重要意義。常用的臨床科研設計方案有以下幾種：隨機對照試驗(RCT) 前瞻性研究: 交叉對照試驗 一級設計方案 前-后對照研究 隊列研究 二級設計方案回顧性研究： 病例對照研究 描述性研究： 橫斷面研究 三級設計方案 病例分析 敘述性研究 病例報告 四級設計方案 專家評述一、 隨機對照試驗（一）概述 隨機對照試驗(randomized control trial，RCT)是將符合要求的研究對象按隨機化的方法分為實驗組與對照組，然后實驗組給予欲評價的措施，對照組不給予欲評價的措施，在相同的實驗條件下，同步地進行研究和觀察

5、試驗效應，并應用客觀的效應指標，對試驗結果進行測量和評價的一種試驗設計。隨機對照試驗既是一種臨床研究的最佳方法，也是評判一項臨床研究質量好壞的金標準，同時也是近幾十年來臨床研究的重要進展之一。隨機對照試驗用于臨床醫(yī)學研究已有50多年的歷史。在臨床科研方法的發(fā)展過程中，采用過各種有對照性的研究，例如歷史對照、非隨機化對照等等。但由于研究對象的病情、診治條件和標準、分配、分析和衡量的方法等等都不能做到一致，因而就不可避免地受到多種偏倚因素的干擾，易導致錯誤的結論。而RCT的精髓就在于盡可能地避免和消除一些人為的、已知的或未知的各類偏差因素的影響，使研究的結果更加符合客觀實際，獲得的研究結論具有良好

6、的真實性，使有益、可信的防治措施引用于臨床實踐，能真正為病人帶來好處，而不致對患者造成危害。二）試驗設計1、設計模式 按事先規(guī)定的診斷標準(入選標準、排除標準)，選擇合格的研究對象，將研究對象按照隨機化的方法分為試驗組(又稱干預組)和對照組，然后分別給予兩組不同的處理措施，在一致的條件和環(huán)境下，同步觀察試驗效應，并用客觀的標準，對試驗結果進行科學的衡量和評價，并比較兩組療效的差異。2 、 資料整理模式及效果評價 結 果 合計 試驗組 a b a+b 對照組 c d c+d 合計 a+ c b+ d a+b + c+d求相對危險比：a/（ab）/c/（cd）， 求X2 觀察結果的指向 前瞻性3、

7、RCT設計的主要內(nèi)容和步驟1）研究目的的確立 （2）研究對象的選擇 臨床試驗選擇的研究對象根據(jù)不同的研究目的而不同： 某種藥物或療法的療效評價：研究對象應是患有某種疾病的病人； 疫苗的效果評價：研究對象應是易感的健康人群；驗證病因：研究對象應是動物（施加病因因素）或高危人群（去除高危因素）。 3）樣本含量的確定 （4）隨機化分組 它可使每一個研究對象均有完全均等的機會分配到試驗組或對照組，可使除研究因素以外的其他非研究因素在兩組間均衡，增強兩組的可比性，以避免各種偏倚的產(chǎn)生。 （5）盲法設計(blind design) 盲法設計的目的是為了避免來自受試者及研究者任何一方產(chǎn)生的觀察偏倚。（6）觀

8、察內(nèi)容干預措施：試驗的干預措施要設計清楚。例如，試驗藥物的劑型、用量、用法、療程等等；在盲法試驗時，對照組使用的藥物或安慰劑，應與試驗藥物在劑型、外觀、劑量、用法與療程上保持一致。在試驗中如果出現(xiàn)了藥物不良反應，應規(guī)定是否減低劑量或停藥的明確指證。觀測指標：應盡量選用計量指標，與終點指標一致，要明確無誤（如痊愈、死亡、病殘、有效、無效等）。為避免測量性偏倚，兩組在診斷標準方面要一致，對兩組的訪視應同樣重視，在詢問癥狀、體征檢查及實驗室檢查方面要同等對待。觀察期限：可以根據(jù)試驗干預措施的效能和被研究疾病的性質，以及試驗治療可預測的效果，規(guī)定試驗的觀察期限。通常不宜過長、過短，過長可能會造成人力與

9、物力的浪費，而且受非研究因素干擾的概率有增大的風險；過短對有價值的試驗治療，可能得到假陰性的結論。但是，也不能忽視對于某些慢性病的遠期療效的觀察與評價?？傊?，要依具體的病種和具體的治療試驗情況而定。7）依從性(compliance) 每一受試者遵從治療方案而接受干預的程度，稱為受試者的依從性。為保證獲得良好的試驗效果及達到研究的目的，試驗設計中要采取措施，確保研究的參與人員和被研究對象具有對試驗措施的良好依從性。3、常用的統(tǒng)計學方法在RCT設計中，往往根據(jù)研究目的、觀察指標以及有關的影響因素，以選擇相應的統(tǒng)計學方法。（1）.資料的收集和整理 按研究設計規(guī)定的項目如實地完成而不能有任何遺漏，更不

10、能任意取舍。真實的資料是統(tǒng)計學分析的物質基礎，更決定著研究結果的真實性（2）.計數(shù)資料 是指將觀察對象按兩種屬性分類，如生存、死亡，治愈、未治愈，有效、無效等，最后清點的是研究對象的個數(shù)，且結局只有兩種情況。RCT試驗中，有關計數(shù)資料的比較分析，通常轉化為率。如果是兩組間率的比較，則將資料整理成四格表形式（見表一），采用四格表2檢驗或四格表2檢驗的校正公式；如果是多組間率的比較，則要采用行列表資料2檢驗，但行列表資料2檢驗只能得出總的結論。如果得出的結論是有差異的，只能說明多個組中至少有兩個組彼此之間有差別。若要進一步分析每組間的差別，還要把行列表進行分割，使之成為非獨立的四格表，再進行兩兩比

11、較的2檢驗。在RCT試驗中，進行多個率的比較時，常不只滿足于總體有差異的結論，往往需要知道兩兩之間到底有無差異。（3）.計量資料 是指對某一個研究對象用定量的方法測定某項指標所得到的資料，一般均有計量單位。RCT試驗中，兩組間計量資料的比較，常用兩組間均數(shù)比較的t檢驗；多組間均數(shù)比較常用方差分析及q檢驗。當然，如果資料不呈正態(tài)分布或方差不齊時，也可用秩和檢驗等非參數(shù)檢驗法。（4）.等級資料 是指研究對象按多種屬性(至少三種)分類，彼此之間互相排斥，如血型(A型、AB型、B型、O型)，或彼此間有一定的等級關系，如療效觀察可分為：治愈、顯效、好轉、無效等，某些臨床檢驗的結果分為-、+、+、+、+等

12、。在RCT試驗中，等級資料的分析可采用Ridit分析及秩和檢驗。（5）.生存資料 生存資料可選擇生存率及時序檢驗等。（6）.如果療效的發(fā)生與某種因素有關，如療效與藥物的劑量、療效與療程的長短，療效與患者年齡的大小等有關，對這情況作分析時，可采用線性相關分析。（7）.如果療效與多種因素有關，如患者的病情、病程、藥物的劑量、療程、有無合并癥等，可作多因素分析。（三）、適用范圍 1.應用RCT最多的還是臨床治療性或預防性的研究，有以下幾種情況：探討某一新藥或新的治療措施是否優(yōu)于傳統(tǒng)的治療措施，是否能提高對疾病治療和預防的效果，從而為正確的選擇治療決策提供科學依據(jù)。應用的前提是目前不能肯定新療法比舊療

13、法好，進入治療組的患者接受新療法治療，對照組接受傳統(tǒng)療法治療。例如新的抗高血壓藥(鈣拮抗劑或轉換酶抑制劑)與舊的抗高血壓藥(利尿劑或-阻滯劑)長期抗高血壓治療效果比較的臨床試驗探討某一新藥或新的治療措施與安慰劑對照的比較：用于暫時不予治療不影響預后的疾病。大樣本隨機臨床試驗：根據(jù)目前的信息，雖然現(xiàn)有的小樣本RCT研究提示某種療法對某種疾病可能有益，但還不能肯定這種療法確實有效，以及對患者的預后影響如何。這就需要進行大樣本的RCT。不適于RCT的臨床研究：創(chuàng)傷較大的外科手術不適于進行RCT試驗；有些療法雖未經(jīng)RCT證實，但長期的臨床實踐經(jīng)驗已肯定了其療效，無需再進行RCT試驗驗證其療效，如闌尾炎

14、手術治療；青霉素治療細菌性感染等；某些少見病也無法進行RCT，因為病例來源有限，不能積累足夠數(shù)量的患者；不少致死性急性疾病也不宜作RCT。2.RCT還可應用于疾病的預防和群體干預性研究中 從方法學角度來看，RCT是前瞻性研究的一個特例，是群體研究方法中的一種科學性很強的試驗性研究。3.在特定的條件下，隨機對照試驗也可以用于病因學因果關系的研究 應用的前提是：擬研究的可能致病因素，對人體尚無確切的危險性證據(jù)，但它又不能排除與疾病的發(fā)生有關。如果從實驗中證明了某一因素對人體有害的話，就不能允許將該因素做人體致病效應的隨機對照試驗。（四）、主要優(yōu)缺點1、優(yōu)點（1）.由于采用了隨機分組和同期對照，可以

15、避免與時間變化有關的許多偏倚，可以消除、控制或平衡許多已知或未知的偏倚。（2）.在有一定樣本量的基礎上，隨機分配樣本，特別是在某些情況下，將樣本分層之后再隨機分配，就能作到兩組（或多組間）重要研究基線狀況的相對一致性，保證了試驗組與對照組的可比性，從而使研究結果有一定的真實性。（3）.研究設計中應用盲法觀察和分析方法，有利于臨床和統(tǒng)計學分析，試驗結果的比較能夠客觀和真實。特別是設計嚴格完善的大型多中心隨機對照試驗，其結論的真實性包括內(nèi)在真實性(internal validity)及外在真實性(external validity)，都將是有保障和可靠的。（4）.RCT一般均有嚴格的診斷標準，對研

16、究對象的納入和排除都有嚴格的規(guī)定。 2、缺點：（1）. 病例的選擇有時會有一定局限性，不能代表某些疾病的全體。因此，對于整個疾病的規(guī)律而言，其代表性及外在的真實性有局限性。（2）.安慰劑使用不當，或研究某種有害致病危險因子若主動暴露于人體，則會違背醫(yī)德的原則。（3）.隨訪時間較長，研究對象容易流失，就會影響結果的真實性。復雜，耗費人力、物力；但總的來說，RCT的優(yōu)點是主要的，遠遠超過它的某些缺陷，也正是如此，才被譽為臨床試驗的標準金方案。其對提高臨床醫(yī)學治療水平和科研水平的作用是無法估量的注意事項 1、試驗組與對照組執(zhí)行觀察的同步性 2、試驗觀察指標與判斷標準的同一性 3、試驗期限的一致性 4

17、、試驗期間的確定要合適試驗觀察指標與判斷標準的同一性 需要注意四個問題： A.統(tǒng)一觀察指標與判斷標準 B.觀察者與研究者的科學態(tài)度，排除任何有意無意的傾向性 C.設計判斷標準與觀察指標時要注意其客觀性、可重復性及可操作性 D.盲法測量二、交叉試驗（一）、概述 臨床試驗常用的RCT試驗是選用兩組病例，使用兩種不同的處理措施，然后在兩組病例之間進行療效的比較，每一個病例只接受一種處理措施，這屬于患者間的比較(between patients comparison)。但是，在某些情況下，為了更確切地進行處理措施的比較，而又不增加樣本數(shù)量，可對同一患者分別使用兩種或兩種以上的處理措施，除了有患者間的比

18、較外，還讓患者作自身比較，這就是交叉對照(intersection control)的基本出發(fā)點。 交叉試驗(cross-over design，COD)，是RCT的一種特殊類型，是將合格的研究對象分成兩組（如A、B組），使用兩種不同的處理措施，如第一階段A組為試驗組，B組為對照組，第二階段兩組交替，B組為試驗組，A組為對照組，兩個階段之間要間隔一個洗脫期，最后將結果進行對比分析。 交叉試驗因為是在同一個體內(nèi)進行兩種藥物的效果比較，所以容易保持一致性，消除個體差異，而且一個受試者被用兩次，病例數(shù)量也不需過多，即“一人頂倆”?？墒峭琑CT試驗比較，交叉試驗的試驗期至少延長一倍，各個體偶發(fā)事件產(chǎn)生

19、干擾的危險性增高或導致依從性下降，甚至失訪，均可能發(fā)生。（二）、試驗設計1、交叉試驗的設計模式 交叉試驗設計根據(jù)決定受試者進入試驗組或對照組的先后順序的方法，分為兩種類型，一種是采用隨機的方法對受試者入組的先后順序進行安排，稱為隨機交叉試驗；另一種由研究者安排（非隨機），稱為非隨機交叉試驗。前者可減少人為的偏倚以及藥物的順序效應。但是，不論分組方法如何，每組病例都必須接受兩種不同的治療措施，甲組先執(zhí)行方案A，乙組先執(zhí)行方案B，兩組同期進行，然后交換進行觀察各個時期的效果。研究中即保證了有組間對照，同時又有自身對照。2、交叉試驗的主要內(nèi)容和注意事項RCT試驗的內(nèi)容和步驟都適用于交叉試驗，即制訂嚴

20、格的診斷、納入和排除標準，選擇合格的研究對象，盲法的應用等等。以下僅列出與RCT不同之處。（1）.樣本含量 仍然可用上述的計算公式計算，因為樣本節(jié)約了一半，計算所得的n應減半，即n/2。（2）.兩階段處理措施的實施方式、時間、觀察指標與判斷標準和觀察期限均應完全相同，以保證兩階段試驗結果的可比性，使結果真實可靠。（3）.交叉試驗在兩個試驗階段之間有一個洗脫期(wash out period)，使第一階段的處理措施的效應完全消失，然后再進行第二階段的處理，否則第一階段的處理措施的效應必然會對第二階段初期的效應發(fā)生影響，另一方面也可避免患者的心理效應。洗脫期的長短可根據(jù)不同的處理措施而定，要廣泛的

21、查閱有關文獻或進行預試驗后確定。如果是藥物療效試驗，則需結合試驗藥物的半衰期，一般來講至少需要5個半衰期的時間，理論上此時體內(nèi)殘留的藥物只有給藥時的3.125%，但由于患者的體質、肝腎功能的影響，每個人不盡相同。有時要作血中藥物濃度監(jiān)測來決定，或者適當延長洗脫期，以免第一階段未排除的藥物影響第二階段，誤認為第二階段療效較好。（4）.結果統(tǒng)計分析分類資料的分析：因為一個受試者要先后接受兩種處理措施，所以雖然是一個受試者，卻可得到兩種結果，自身就是一個“對子”，故在統(tǒng)計處理時采用配對卡方檢驗。如表2所示，凡方案A及方案B都有效的病例列入a格，方案A有效，用方案B無效者列入b格，方案A無效，方案B有

22、效者列入c格，方案A及方案B均無效者列入d格。定量資料分析：交叉試驗所取得的數(shù)據(jù)多是定量資料，如血壓值的改變，血糖值的變化等。此時可采用差值的t-檢驗、方差分析或秩和檢驗等方法進行比較。三）、適用范圍1.交叉試驗設計適用臨床治療性研究，尤其適用于慢性疾病的治療效果的觀察，特別適合癥狀或體征在病程中反復出現(xiàn)的慢性病，如潰瘍病、支氣管哮喘或抗高血壓藥物的篩選等。臨床上主要用于對癥治療藥物效果的研究，也可用于預防藥物的效果觀察。2.并非所有疾病都能進行交叉試驗研究，某些疾病可能一生只發(fā)生一次，如敗血癥、大葉肺炎等，病人患病后，要想在同一病例身上使用兩治療方法的對比，顯然是不可能的。因而也限制了交叉試

23、驗的應用范圍。（四）、主要優(yōu)缺點1.優(yōu)點每個受試者都先后接受兩種方案的處理，得到兩種結果，所需樣本量小，且有同期對照?；颊咦陨砬昂蟊容^，可消除個體間的差異，增加兩組間的可比性。隨機分組可避免人為的選擇性偏倚。2.缺點臨床上只能用于慢性復發(fā)性疾病的對癥治療的研究，應用范圍受限。兩階段處理措施之間需要一定的洗脫期，過短則難以避免治療的重疊作用，過長則使病人長期得不到治療，影響病情（如高血壓、糖尿病等）。試驗觀察期限較長，患者失訪、退出、依從性降低等事件概率增加。受試者在第二階段治療前的情況很難完全與第一階段治療前的一樣。如果受試者病情不復發(fā)，如潰瘍病或哮喘，則第二階段開始時間可能遠遠超過洗脫期所需

24、的時間，拖延了研究周期。三、 自身前-后對照試驗（一）、概述 自身前-后對照研究(before-after study)也是RCT試驗的一種特殊類型，它是將同一受試對象在應用處理措施前后的觀察指標進行對比研究。在試驗過程中，病人不分組，而是將試驗過程分為前后時期相等的兩個階段，第一階段，使用對照措施，第二階段，應用試驗性措施。試驗結束時，將前后兩階段的觀察指標進行對照比較，進而分析處理因素所產(chǎn)生的效應。一般來講選用該方案時，至少要有兩種或兩種以上的處理措施，待每種措施依次分別使用數(shù)日或數(shù)星期后，將兩種措施使用后的結果進行比較分析。兩種措施之間，由于疾病性質與藥物性能各不相同，因此可以不間隔或為

25、期數(shù)日的間隔（洗脫期），完全依照藥物的性能和患者機體情況而定，不可能有統(tǒng)一的時間間隔（二）、試驗設計1、設計模式2、自身前-后對照研究的注意事項（1）.在試驗的前、后兩個階段病例不需再行分層，但第一階段與第二階段的觀察期或用藥期必須相等。（2）.兩階段之間有洗脫期(wash-out period)，其時間的長短或是否必要，應根據(jù)處理措施的效應與研究的目的而定。如果是藥物療效試驗則與交叉試驗的洗脫期確定方法一致，洗脫期應規(guī)定在藥物的5個半衰期以上。（3）.結果分析分類資料的分析：自身前-后對照分類資料的統(tǒng)計分析類似于交叉試驗，因為同一受試對象先后接受兩種處理措施，自身就是一個“對子”，故對其數(shù)據(jù)

26、的分析應用配對2檢驗。對第一種措施及第二種措施均有效者為a，對兩種措施的處理均無效者為d，只有一種措施有效者分別為b及c?？偛±龜?shù)為N。定量資料的分析：可采用配對t檢驗方差分析或秩和檢驗等方法進行統(tǒng)計分析。（三）、適用范圍1.前-后對照研究多應用于治療性研究，比較兩種不同治療方案的效果。在前-后對照研究中，通常有兩個時間相等的治療階段，在前一個階段內(nèi)，可以使用一般治療措施（備擇方案）或安慰劑，但不能不作處理而只作臨床觀察；在后一階段則應使用新的研究措施（主研方案），治療的時間應與前一階段相同，等待前、后兩個階段的試驗結束時，才算完成了治療性試驗的全過程。如受試者僅接受前、后兩個階段的一種治療，則作退出處理，不宜統(tǒng)計分析它的結果2.由于同病例前、后對照研究中，每個病例必須要經(jīng)過兩個階段不同的兩種處理措施，因此，這種病例必須是慢性疾病，其病程較長，或是慢性復發(fā)性疾病，如風濕病、潰瘍病、支氣管哮喘、高血壓等。3.僅有一種治療措施，觀察治療前后的效