單萜吲哚類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)修飾

1、單萜吲哚類(lèi)生物堿單萜吲哚類(lèi)生物堿結(jié)構(gòu)修飾結(jié)構(gòu)修飾n單萜吲哚類(lèi)單萜吲哚類(lèi)（monoterpenoid indolesmonoterpenoid indoles）生物堿）生物堿又稱(chēng)裂環(huán)環(huán)烯醚萜吲哚類(lèi)（又稱(chēng)裂環(huán)環(huán)烯醚萜吲哚類(lèi)（secoiridoid secoiridoid indolesindoles）生物堿，是最重要的來(lái)源于色氨酸的）生物堿，是最重要的來(lái)源于色氨酸的生物堿，已知堿約生物堿，已知堿約11001100多個(gè)。分子中具有一個(gè)多個(gè)。分子中具有一個(gè)吲哚和一個(gè)吲哚和一個(gè)C9C9或或C10C10的裂環(huán)番木鱉苷及其衍生物的裂環(huán)番木鱉苷及其衍生物的結(jié)構(gòu)單元。的結(jié)構(gòu)單元。n根據(jù)生源并結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)分成三類(lèi)

2、：根據(jù)生源并結(jié)合化學(xué)結(jié)構(gòu)分成三類(lèi)：?jiǎn)屋七胚釂屋七胚犷?lèi)堿類(lèi)堿（利血平利血平）、）、雙分子吲哚類(lèi)堿雙分子吲哚類(lèi)堿（長(zhǎng)春堿）（長(zhǎng)春堿）和和與單萜吲哚類(lèi)堿相關(guān)的生物堿與單萜吲哚類(lèi)堿相關(guān)的生物堿（喜樹(shù)堿喜樹(shù)堿）NHOCOHHNHOMeOMeOOMeOMeOMeOMeABCDE1361115211718NNOOOOHCH3ABCDE15791011141720喜樹(shù)堿喜樹(shù)堿 Camptothecin CPT抗腫瘤抗腫瘤利血平利血平Reserpine降血壓降血壓NCH2NH2HCOOHCH3O2CHHOGlcCHO共同生源共同生源色氨酸色氨酸裂環(huán)番木鱉苷裂環(huán)番木鱉苷一、喜樹(shù)堿的發(fā)展歷史一、喜樹(shù)堿的發(fā)展歷史二、

3、喜樹(shù)堿抗腫瘤作用機(jī)制二、喜樹(shù)堿抗腫瘤作用機(jī)制三、臨床研究的喜樹(shù)堿衍生物三、臨床研究的喜樹(shù)堿衍生物四、喜樹(shù)堿的全合成四、喜樹(shù)堿的全合成五、喜樹(shù)堿的生源途徑和仿生合成五、喜樹(shù)堿的生源途徑和仿生合成六、喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系六、喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系七、前景與展望七、前景與展望第一部分第一部分 喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾 p美國(guó)化學(xué)家美國(guó)化學(xué)家Wall ME和和Wani MC在在1966年首先從中年首先從中國(guó)珙桐科植物喜樹(shù)國(guó)珙桐科植物喜樹(shù)（Camptotheca acuminata）中提取出來(lái)的一種生物堿。中提取出來(lái)的一種生物堿。試驗(yàn)表明它有顯著抗腫瘤活試驗(yàn)表明它有顯著抗腫瘤活性。性。

4、一、喜樹(shù)堿的發(fā)展歷史一、喜樹(shù)堿的發(fā)展歷史NNOOOOHCH3ABCDE15791011141720p喜樹(shù)堿分子中有喜樹(shù)堿分子中有4 4個(gè)六元環(huán)和個(gè)六元環(huán)和1 1個(gè)五元環(huán)且在個(gè)五元環(huán)且在E E環(huán)有環(huán)有1 1個(gè)個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心（不對(duì)稱(chēng)中心（2020S S 構(gòu)型）。構(gòu)型）。p天然喜樹(shù)堿水溶性極差，因此早期臨床用喜樹(shù)堿的水天然喜樹(shù)堿水溶性極差，因此早期臨床用喜樹(shù)堿的水溶性鈉鹽，遺憾的是喜樹(shù)堿開(kāi)環(huán)形式產(chǎn)生毒性且抗癌溶性鈉鹽，遺憾的是喜樹(shù)堿開(kāi)環(huán)形式產(chǎn)生毒性且抗癌活性差，導(dǎo)致活性差，導(dǎo)致期臨床中斷。腫瘤學(xué)家對(duì)喜樹(shù)堿的再期臨床中斷。腫瘤學(xué)家對(duì)喜樹(shù)堿的再一次興趣是源于它的作用機(jī)制，一次興趣是源于它的作用機(jī)制，202

5、0世紀(jì)世紀(jì)8080年代后期的年代后期的研究發(fā)現(xiàn)，喜樹(shù)堿抗腫瘤活性是通過(guò)作用于拓?fù)洚悩?gòu)研究發(fā)現(xiàn)，喜樹(shù)堿抗腫瘤活性是通過(guò)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶酶（TopoTopo）抑制）抑制DNADNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而使喜樹(shù)堿的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而使喜樹(shù)堿的研究進(jìn)入了一個(gè)全新的階段。的研究進(jìn)入了一個(gè)全新的階段。p目前美國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、韓國(guó)和意大利的喜樹(shù)目前美國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、韓國(guó)和意大利的喜樹(shù)堿衍生物研究在世界上處于領(lǐng)先地位。堿衍生物研究在世界上處于領(lǐng)先地位。 NNOOOOHCH3ABCDE15791011141720二、喜樹(shù)堿抗腫瘤作用機(jī)制二、喜樹(shù)堿抗腫瘤作用機(jī)制 n拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶是生物體內(nèi)廣泛存在的核

6、酶，它催是生物體內(nèi)廣泛存在的核酶，它催化松弛超螺旋的化松弛超螺旋的DNA雙鏈，參與雙鏈，參與DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、重組和修復(fù)。錄、重組和修復(fù)。Topo先與先與DNA結(jié)合形成可裂結(jié)合形成可裂解復(fù)合物，在解復(fù)合物，在DNA磷酸二酯上形成一個(gè)單鏈缺口，磷酸二酯上形成一個(gè)單鏈缺口，讓未受損的單鏈從缺口中回轉(zhuǎn)，使讓未受損的單鏈從缺口中回轉(zhuǎn)，使DNA松弛，以松弛，以利于復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，隨后將缺口連接。利于復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，隨后將缺口連接。 多種腫瘤細(xì)多種腫瘤細(xì)胞中胞中Topo的含量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。的含量遠(yuǎn)高于正常細(xì)胞。 CPT-Topo-DNA三元復(fù)合物的形成，使其可裂解復(fù)三元復(fù)合物的形成，使其可裂解復(fù)合物

7、穩(wěn)定化，導(dǎo)致合物穩(wěn)定化，導(dǎo)致DNA單鏈斷裂，不能再度連接。單鏈斷裂，不能再度連接。 喜樹(shù)堿在體內(nèi)存在著關(guān)閉的內(nèi)酯形式和開(kāi)環(huán)的羧酸鹽形式之間的平衡，喜樹(shù)堿在體內(nèi)存在著關(guān)閉的內(nèi)酯形式和開(kāi)環(huán)的羧酸鹽形式之間的平衡，特別是人血漿白蛋白（特別是人血漿白蛋白（HSAHSA）優(yōu)先與喜樹(shù)堿的開(kāi)環(huán)形式結(jié)合，形成穩(wěn)）優(yōu)先與喜樹(shù)堿的開(kāi)環(huán)形式結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使平衡向開(kāi)環(huán)形式位移，使得體內(nèi)具有抗腫瘤活性的內(nèi)定的復(fù)合物，使平衡向開(kāi)環(huán)形式位移，使得體內(nèi)具有抗腫瘤活性的內(nèi)酯形式含量太低。酯形式含量太低。三、臨床研究的喜樹(shù)堿衍生物三、臨床研究的喜樹(shù)堿衍生物喜樹(shù)堿鈉鹽（喜樹(shù)堿鈉鹽（CPT-Na）：由于：由于喜樹(shù)堿的內(nèi)酯形

8、式難溶于水，故喜樹(shù)堿的內(nèi)酯形式難溶于水，故早期臨床試驗(yàn)用喜樹(shù)堿的開(kāi)環(huán)形早期臨床試驗(yàn)用喜樹(shù)堿的開(kāi)環(huán)形式式-鈉鹽。在鈉鹽。在20世紀(jì)世紀(jì)70年代初的年代初的期臨床試驗(yàn)中，觀察到期臨床試驗(yàn)中，觀察到CPT-Na 在人體內(nèi)抗腫瘤活性低，且產(chǎn)生在人體內(nèi)抗腫瘤活性低，且產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用如骨髓抑制、胃腸嚴(yán)重的副作用如骨髓抑制、胃腸毒性和出血性膀胱炎等。毒性和出血性膀胱炎等。NNOOONaOHOHExactecan(DX-8951f)：日本：日本Daiichi 公司開(kāi)發(fā)的一種水溶性全公司開(kāi)發(fā)的一種水溶性全合成衍生物。在體內(nèi)外抗腫瘤活合成衍生物。在體內(nèi)外抗腫瘤活性中，它不僅抗瘤譜廣，而且優(yōu)性中，它不僅抗瘤譜廣，

9、而且優(yōu)于伊立替康和拓?fù)涮婵?。目前正于伊立替康和拓?fù)涮婵?。目前正在進(jìn)行在進(jìn)行期臨床研究。期臨床研究。NNOOOCH3FNH2OH CH3SO3HLurtotecan：美國(guó)：美國(guó)Claxo-Smithkline 公司開(kāi)發(fā)的一種六環(huán)公司開(kāi)發(fā)的一種六環(huán)喜樹(shù)堿水溶性全合成衍生物。臨喜樹(shù)堿水溶性全合成衍生物。臨床前研究結(jié)果顯示，該化合物優(yōu)床前研究結(jié)果顯示，該化合物優(yōu)于拓?fù)涮婵?，目前正在進(jìn)行于拓?fù)涮婵担壳罢谶M(jìn)行期期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)。NNNNOOOOHOOCF3COOHCKD-602：韓國(guó)：韓國(guó)CKD-602 公司開(kāi)公司開(kāi)發(fā)的水溶性衍生物。目前正在進(jìn)發(fā)的水溶性衍生物。目前正在進(jìn)行行期臨床研究，主要針對(duì)結(jié)

10、腸期臨床研究，主要針對(duì)結(jié)腸癌、胃癌和卵巢癌。癌、胃癌和卵巢癌。NNOOOOHNHHCl9-硝基喜樹(shù)堿（硝基喜樹(shù)堿（Rubitecan, 9-NC）：美國(guó)：美國(guó)SuperGen公司開(kāi)發(fā)公司開(kāi)發(fā)的水不溶性半合成衍生物。目前的水不溶性半合成衍生物。目前已完成針對(duì)晚期胰腺癌的已完成針對(duì)晚期胰腺癌的 期臨期臨床研究，正向床研究，正向FDA 提出新藥申請(qǐng)。提出新藥申請(qǐng)。但該藥在體內(nèi)的內(nèi)酯半衰期較短，但該藥在體內(nèi)的內(nèi)酯半衰期較短，故用脂質(zhì)體來(lái)提高體內(nèi)內(nèi)酯穩(wěn)定故用脂質(zhì)體來(lái)提高體內(nèi)內(nèi)酯穩(wěn)定性。性。NNOOOOHNO29-氨基喜樹(shù)堿（氨基喜樹(shù)堿（9-AC）：美國(guó)：美國(guó)IDEC 公司開(kāi)發(fā)的水不溶性半合公司開(kāi)發(fā)的水不

11、溶性半合成衍生物，它是成衍生物，它是9-硝基喜樹(shù)堿在硝基喜樹(shù)堿在體內(nèi)代謝產(chǎn)物。由于它在體內(nèi)內(nèi)體內(nèi)代謝產(chǎn)物。由于它在體內(nèi)內(nèi)酯含量太低且毒性較大，酯含量太低且毒性較大，IDEC 公司已于公司已于1999 年底終止它的年底終止它的期期臨床研究。臨床研究。NNOOOOHNH2Gimatecan(ST1481)：美國(guó)：美國(guó)Sigma-Tau 公司開(kāi)發(fā)的水不溶性公司開(kāi)發(fā)的水不溶性全合成衍生物。目前正在進(jìn)行針全合成衍生物。目前正在進(jìn)行針對(duì)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其它實(shí)體瘤對(duì)惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤和其它實(shí)體瘤的的 、 期臨床研究。期臨床研究。NNOOOOHSiKarenitecin(BNP-1350)：美國(guó)：美國(guó)BioNum

12、erik 公司開(kāi)發(fā)的水不溶性半合公司開(kāi)發(fā)的水不溶性半合成衍生物。目前已完成成衍生物。目前已完成期臨床研究，期臨床研究，正在進(jìn)行針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、正在進(jìn)行針對(duì)非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤等腫瘤的乳腺癌、結(jié)腸癌和黑色素瘤等腫瘤的期臨床研究。期臨床研究。NNOOOOHNODiflornotecan(BN-80915)：法國(guó)：法國(guó)Biogeasure 公司公司開(kāi)發(fā)的水不溶性開(kāi)發(fā)的水不溶性羥基內(nèi)酯全合成衍生物。體內(nèi)羥基內(nèi)酯全合成衍生物。體內(nèi)外抗腫瘤活性顯示，它優(yōu)于伊立替康和拓?fù)涮婵?。外抗腫瘤活性顯示，它優(yōu)于伊立替康和拓?fù)涮婵怠Ｓ捎谠摶衔锱c由于該化合物與DNA-Topo 形成三

13、元不可裂解形成三元不可裂解復(fù)合物，因此體內(nèi)內(nèi)酯半衰期延長(zhǎng)，目前正在進(jìn)復(fù)合物，因此體內(nèi)內(nèi)酯半衰期延長(zhǎng)，目前正在進(jìn)行行期臨床研究。期臨床研究。NNOOHOOFF拓?fù)涮婵担ㄍ負(fù)涮婵担╰opotecan，TPT）是美國(guó)是美國(guó)Smithkline Beecham公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)喜樹(shù)堿衍生物，公司開(kāi)發(fā)的一個(gè)喜樹(shù)堿衍生物，1996年年5月月由由FDA批準(zhǔn)上市，用作卵巢癌病人的二線(xiàn)治療藥物。批準(zhǔn)上市，用作卵巢癌病人的二線(xiàn)治療藥物。1999年又批準(zhǔn)其用于小細(xì)胞肺癌（年又批準(zhǔn)其用于小細(xì)胞肺癌（SCLC）的二線(xiàn)治）的二線(xiàn)治療。療。臨床已上市藥臨床已上市藥NNOOOOHCH3OHN伊立替康（伊立替康（irinoteca

14、n, CPT-11）是日本是日本Yakult和和Painichi公司研制的水溶性好的喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物，對(duì)結(jié)公司研制的水溶性好的喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物，對(duì)結(jié)腸癌，小細(xì)胞肺癌和白血病療效顯著。腸癌，小細(xì)胞肺癌和白血病療效顯著。1994年在日本上年在日本上市。于市。于1996年得到年得到FDA批準(zhǔn)。批準(zhǔn)。NNNOOOHOC2H5OON四、喜樹(shù)堿的全合成四、喜樹(shù)堿的全合成最短的全合成路線(xiàn)最短的全合成路線(xiàn) Comins, D. L. Org. Lett. 2001, 3, 4255.A/B環(huán)環(huán)D/E環(huán)環(huán)六步六步原料：原料：2-甲氧基甲氧基-吡啶吡啶和和2-氯氯-喹啉喹啉-3-甲醛甲醛NNOOOOHCH3ONHOO

15、OHNClINOOINClCHO+1213456789五、喜樹(shù)堿的生源途徑和仿生合成五、喜樹(shù)堿的生源途徑和仿生合成喜樹(shù)堿是屬于單萜吲哚生物堿類(lèi)，由色胺和裂環(huán)番木鱉喜樹(shù)堿是屬于單萜吲哚生物堿類(lèi)，由色胺和裂環(huán)番木鱉苷苷secologanin衍生而來(lái)衍生而來(lái)NHNH2CH3O2CHHOGlcCHONHNHOHHHOGLcCH3O2CNHNHOHHOGLcHCO2CH3NHNOHHOGLcHONHNOHHOGLcHOONOHHOGLcHONHONOHHOGLcHONNOHOGLcHONNOOHONO+1997年，喜樹(shù)堿的仿生合成終于完成（年，喜樹(shù)堿的仿生合成終于完成（Brown，RTTetrahedr

16、on Lett2000，41，859）。喜果苷四乙酸酯）。喜果苷四乙酸酯1用高碘酸鈉氧化切斷用高碘酸鈉氧化切斷C(2)/C(7)雙鍵生成羰基內(nèi)酰雙鍵生成羰基內(nèi)酰胺胺2，接著用三乙胺環(huán)化，主要產(chǎn)物為喹啉酮，接著用三乙胺環(huán)化，主要產(chǎn)物為喹啉酮3，喹啉酮，喹啉酮3用亞磺酰氯處理得氯喹用亞磺酰氯處理得氯喹啉啉4，氯喹啉，氯喹啉4經(jīng)蘭尼鎳催化氫化得二氫喹啉經(jīng)蘭尼鎳催化氫化得二氫喹啉5，用，用DDQ氧化成吡啶酮氧化成吡啶酮66去掉保去掉保護(hù)后，接著用酶水解得環(huán)狀半縮醛，護(hù)后，接著用酶水解得環(huán)狀半縮醛，PCC氧化成內(nèi)酯氧化成內(nèi)酯7，接著氯化銅催化氧化得，接著氯化銅催化氧化得消旋的喜樹(shù)堿。消旋的喜樹(shù)堿。123

17、4567CPT六、喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系六、喜樹(shù)堿的結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系（一）拓?fù)涮婵担ㄒ唬┩負(fù)涮婵?Kingsbury, W. D.; J. Med. Chem. 1991, 34, 98-107.NNOOOOHCH3NOOOOHCH3NHNNOOOOHCH3OHNNOOOOHCH3OHNPt/C,H2DMSO,HOAcPhl(OAc)2HOAc/H2OCH2OMe2NH（二）伊立替康（二）伊立替康 Sawada, S.; Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446.NNOOOHONNOOOHOC2H5H2O2HOAcNNOOOHOC2H5FeSO4-H2O2Odi

18、oxaneH2SO4NNOOOHOC2H5OHin pyridineNNNOOOHOC2H5OONClNNOCH3CHO稀硫酸稀硫酸h h （三）高喜樹(shù)堿（三）高喜樹(shù)堿 Lavergne, O.; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2235.NNOOOOHCH3NONOCHONONOHCO2t-BuOHNONOOOH1.NaBH42.NaIO4ZnBrCH2CO2t-BuTFAhCPT細(xì)胞毒活性明顯高于細(xì)胞毒活性明顯高于CPT，體內(nèi)代謝穩(wěn)定性大大提，體內(nèi)代謝穩(wěn)定性大大提高，種屬差異小，毒性下降高，種屬差異小，毒性下降NNOOOOHCH3NNOOOOHCH3OH

19、NNOOOOHCH3NH2OSO2CH3NNOOOOHCH3NH2OHNNOOOOHCH3OHNH2NNOOOOHCH3NH2AcOH,H2O2hvH2SO4HNO3/H2SO4CH3SO2ClCH2Cl2Et3NDMAP+Pd(OAc)2HCOOH,Et3N（四）（四）9-硝基喜樹(shù)堿硝基喜樹(shù)堿 Cabri W, Tetrahedron Lett，l 99536(50)：9197（五）喜樹(shù)堿的構(gòu)效關(guān)系（五）喜樹(shù)堿的構(gòu)效關(guān)系（SAR）研究）研究結(jié)構(gòu)修飾的四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)構(gòu)修飾的四個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：Li Q Y. Current Medicinal chemistry, 2006, 13, 2021p(1) i

20、mproved water solubilityp(2) stability in bloodp(3) decreased cytotoxicityp(4) susceptibility to defined enzymatic cleavage1、喹啉環(huán)（、喹啉環(huán)（A/B環(huán)）修飾的衍生物環(huán)）修飾的衍生物p （1）在）在A 和和B環(huán)的環(huán)的7，9 和和10位，甚至位，甚至11位引入不同的取代基（氨基、硝位引入不同的取代基（氨基、硝基、甲氧基、羥基、甲基、已基、氯、溴以及取代的氨甲基），特別是基、甲氧基、羥基、甲基、已基、氯、溴以及取代的氨甲基），特別是7和和10位雙取代基，可干擾喜樹(shù)堿開(kāi)環(huán)形式與

21、人血漿白蛋白（位雙取代基，可干擾喜樹(shù)堿開(kāi)環(huán)形式與人血漿白蛋白（HAS）的結(jié)合，）的結(jié)合，從而提高內(nèi)酯形式在體內(nèi)的穩(wěn)定性，增大衍生物的抗腫瘤活性。從而提高內(nèi)酯形式在體內(nèi)的穩(wěn)定性，增大衍生物的抗腫瘤活性。A、B環(huán)環(huán)7、9、10、11位都在五環(huán)凹面之外，立體障礙小，且在形成三元復(fù)合物時(shí)，空位都在五環(huán)凹面之外，立體障礙小，且在形成三元復(fù)合物時(shí)，空間結(jié)構(gòu)允許，因此在這些位置取代的衍生物最多間結(jié)構(gòu)允許，因此在這些位置取代的衍生物最多 p （2）12位取代導(dǎo)致活性降低，一般認(rèn)為位取代導(dǎo)致活性降低，一般認(rèn)為A環(huán)環(huán)12位處在喜樹(shù)堿五個(gè)環(huán)形成位處在喜樹(shù)堿五個(gè)環(huán)形成的凹面，根據(jù)的凹面，根據(jù)“藥物堆積藥物堆積”模式，

22、在此位的任何取代都將阻礙模式，在此位的任何取代都將阻礙CPT與與Topo-DNA復(fù)合物的鍵合，產(chǎn)生立體位阻效應(yīng)。再加上可能由于喹啉上的復(fù)合物的鍵合，產(chǎn)生立體位阻效應(yīng)。再加上可能由于喹啉上的N原子產(chǎn)生的電子效應(yīng)，使原子產(chǎn)生的電子效應(yīng)，使C-12位取代衍生物活性顯著降低位取代衍生物活性顯著降低p （3）B環(huán)氮原子氧化生成氮氧化物也降低其活性環(huán)氮原子氧化生成氮氧化物也降低其活性2、C/D環(huán)修飾的衍生物環(huán)修飾的衍生物p（1）C環(huán)的環(huán)的5位較少有修飾，曾引入小分子的烷基，烷氧基，羥基和酰氧基，位較少有修飾，曾引入小分子的烷基，烷氧基，羥基和酰氧基，活性均降低或完全消失?；钚跃档突蛲耆А環(huán)的環(huán)的5

23、位鄰近位鄰近D環(huán)的酮羰基，而后者是保持活性的關(guān)鍵環(huán)的酮羰基，而后者是保持活性的關(guān)鍵位點(diǎn)，在位點(diǎn)，在C環(huán)環(huán)5位引入基團(tuán)有可能通過(guò)氫鍵作用或者空間位阻影響位引入基團(tuán)有可能通過(guò)氫鍵作用或者空間位阻影響D環(huán)羰基與酶相環(huán)羰基與酶相互作用，阻礙互作用，阻礙D 環(huán)與環(huán)與DNA酶復(fù)合物嵌合，從而降低活性。酶復(fù)合物嵌合，從而降低活性。p（2）D環(huán)是保持活性的關(guān)鍵部位，不作修飾環(huán)是保持活性的關(guān)鍵部位，不作修飾3、E環(huán)修飾衍生物環(huán)修飾衍生物喜樹(shù)堿的內(nèi)酯環(huán)是其抗腫瘤的活性的關(guān)鍵部位，喜樹(shù)堿的內(nèi)酯環(huán)是其抗腫瘤的活性的關(guān)鍵部位，E環(huán)開(kāi)環(huán)開(kāi)環(huán)形式的抗腫瘤活性?xún)H為內(nèi)酯形式的十分之一。而開(kāi)環(huán)環(huán)形式的抗腫瘤活性?xún)H為內(nèi)酯形式的十分

24、之一。而開(kāi)環(huán)形式是導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因所在，如引起骨髓抑制、嘔形式是導(dǎo)致不良反應(yīng)的原因所在，如引起骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和血尿等吐、腹瀉和血尿等p（1）20位羥基必須為位羥基必須為S構(gòu)型，若為構(gòu)型，若為R型則無(wú)活性。型則無(wú)活性。 與酶與酶-DNA形成氫鍵形成氫鍵 與羰基形成分子內(nèi)氫鍵與羰基形成分子內(nèi)氫鍵 增加羰基對(duì)親核基團(tuán)的敏感性增加羰基對(duì)親核基團(tuán)的敏感性O(shè)OHOenzODENup（2）喜樹(shù)堿的）喜樹(shù)堿的E環(huán)的氧原子被氮、硫取代，內(nèi)酯羰基還原環(huán)的氧原子被氮、硫取代，內(nèi)酯羰基還原為醇，使活性降低。為醇，使活性降低。p（3）喜樹(shù)堿的）喜樹(shù)堿的E環(huán)擴(kuò)環(huán)成環(huán)擴(kuò)環(huán)成7元環(huán)，破壞分子內(nèi)氫鍵，降低元環(huán)，破壞分子

25、內(nèi)氫鍵，降低羰基活性，且羰基活性，且hCPT-DNA-Topo為不可逆復(fù)合物，提為不可逆復(fù)合物，提高內(nèi)酯在體內(nèi)的半衰期；高內(nèi)酯在體內(nèi)的半衰期；p（4）喜樹(shù)堿）喜樹(shù)堿E環(huán)環(huán)20-羥基被氨基取代或被還原成氫活性顯著降低；被羥基被氨基取代或被還原成氫活性顯著降低；被氯或溴原子取代時(shí)，由于鹵素的可極化性，它可以和酶形成較穩(wěn)定的復(fù)氯或溴原子取代時(shí)，由于鹵素的可極化性，它可以和酶形成較穩(wěn)定的復(fù)合物，因此分子仍具有一定的抗腫瘤活性。合物，因此分子仍具有一定的抗腫瘤活性。p（5）喜樹(shù)堿）喜樹(shù)堿E環(huán)環(huán)20-羥基的酯化可增大羰基的位阻，破壞分子內(nèi)氫鍵，羥基的酯化可增大羰基的位阻，破壞分子內(nèi)氫鍵，也降低羰基的活性，

26、體內(nèi)試驗(yàn)表明，它的酯化可大大降低喜樹(shù)堿的毒性，也降低羰基的活性，體內(nèi)試驗(yàn)表明，它的酯化可大大降低喜樹(shù)堿的毒性，通過(guò)加大用量來(lái)維持它的抗腫瘤活性；通過(guò)加大用量來(lái)維持它的抗腫瘤活性；NNOOCH3OHOABCDE5791020取代后活性減少取代后活性減少取代后無(wú)活性取代后無(wú)活性未定義未定義羥基或羥基酯化羥基或羥基酯化要求要求S-構(gòu)型構(gòu)型要求為關(guān)閉要求為關(guān)閉的內(nèi)酯的內(nèi)酯吸電子取代基吸電子取代基活性增加活性增加極性或非極性極性或非極性小體積取代基小體積取代基活性增加活性增加極性或非極性極性或非極性取代基活性增強(qiáng)取代基活性增強(qiáng)喜樹(shù)堿的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：喜樹(shù)堿的構(gòu)效關(guān)系總結(jié)如下：（五）喜樹(shù)堿結(jié)合衍生物（五

27、）喜樹(shù)堿結(jié)合衍生物（Conjugated Analogs，有文獻(xiàn)也譯成軛和物）有文獻(xiàn)也譯成軛和物）p除去結(jié)構(gòu)修飾，結(jié)合是優(yōu)化喜樹(shù)堿活性的另一個(gè)策略。除去結(jié)構(gòu)修飾，結(jié)合是優(yōu)化喜樹(shù)堿活性的另一個(gè)策略。p結(jié)合物是喜樹(shù)堿的前藥，在體內(nèi)被特定的酯酶水解。增加結(jié)合物是喜樹(shù)堿的前藥，在體內(nèi)被特定的酯酶水解。增加內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性及改善內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性及改善CPT 藥物溶解性，同時(shí)提高藥物的藥物溶解性，同時(shí)提高藥物的活性，降低毒性?；钚裕档投拘?。p進(jìn)入進(jìn)入期臨床研究的期臨床研究的exatecan的生物可降解聚合物衍生物的生物可降解聚合物衍生物DE-310、進(jìn)入、進(jìn)入期臨床研究階段的期臨床研究階段的C20-氨基羧酸氨基

28、羧酸CPT糖糖結(jié)和物結(jié)和物afeletecan（Bay-38-3441）及聚乙二醇聚合物酯類(lèi)）及聚乙二醇聚合物酯類(lèi)的的Prothecan,DE-310 期期Bay-38-3441 期期Prothecan 期期p此外，還有不少活性強(qiáng)的前藥此外，還有不少活性強(qiáng)的前藥七、前景與展望七、前景與展望pDNA拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶作為重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，在生物體內(nèi)發(fā)揮重要的作作為重要的細(xì)胞核內(nèi)酶，在生物體內(nèi)發(fā)揮重要的作用。因此研究它的作用機(jī)制，對(duì)于深入理解生命進(jìn)程中的所有與用。因此研究它的作用機(jī)制，對(duì)于深入理解生命進(jìn)程中的所有與DNA有關(guān)的遺傳、復(fù)制、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程，探索生命奧秘具有重要的意義。實(shí)有關(guān)的遺傳、復(fù)制

29、、轉(zhuǎn)錄等過(guò)程，探索生命奧秘具有重要的意義。實(shí)踐表明以它作為靶酶設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物，不僅活性高，而且選擇性好，踐表明以它作為靶酶設(shè)計(jì)的抗腫瘤藥物，不僅活性高，而且選擇性好，對(duì)于癌癥化療具有重要的意義。喜樹(shù)堿是對(duì)于癌癥化療具有重要的意義。喜樹(shù)堿是Topo的特異性抑制劑，的特異性抑制劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的兩個(gè)喜樹(shù)堿衍生物新藥伊立替康和拓?fù)涮婵惦m在我國(guó)仿制批準(zhǔn)的兩個(gè)喜樹(shù)堿衍生物新藥伊立替康和拓?fù)涮婵惦m在我國(guó)仿制成功，但前者副作用較大，后者已在我國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利，限制了它們的應(yīng)成功，但前者副作用較大，后者已在我國(guó)申請(qǐng)專(zhuān)利，限制了它們的應(yīng)用。因此開(kāi)發(fā)高效低毒的喜樹(shù)堿抗腫瘤新藥是藥學(xué)工作者的當(dāng)務(wù)之急。用。因此開(kāi)發(fā)高效低毒

30、的喜樹(shù)堿抗腫瘤新藥是藥學(xué)工作者的當(dāng)務(wù)之急。目前針對(duì)喜樹(shù)堿目前針對(duì)喜樹(shù)堿E環(huán)的修飾已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。環(huán)的修飾已經(jīng)成為開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。20位上的羥基成氨基酸酯以及位上的羥基成氨基酸酯以及E環(huán)擴(kuò)環(huán)是尋找新藥前體的趨勢(shì)。近來(lái)環(huán)擴(kuò)環(huán)是尋找新藥前體的趨勢(shì)。近來(lái)已有文獻(xiàn)報(bào)道這類(lèi)化合物對(duì)已有文獻(xiàn)報(bào)道這類(lèi)化合物對(duì)HIV病毒有抑制作用，使人們對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)病毒有抑制作用，使人們對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)衍生物的研究方興未艾，呈現(xiàn)出廣闊的前景。衍生物的研究方興未艾，呈現(xiàn)出廣闊的前景。p我國(guó)西南部貴州、四川、云南、廣西等省盛產(chǎn)富含喜樹(shù)堿的植物；癌我國(guó)西南部貴州、四川、云南、廣西等省盛產(chǎn)富含喜樹(shù)堿的植物；

31、癌癥是我國(guó)死亡率第一大疾病，因此，開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新喜樹(shù)癥是我國(guó)死亡率第一大疾病，因此，開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新喜樹(shù)堿衍生物抗癌藥物，不僅是重大疾病治療的需要，也有利于西部農(nóng)業(yè)堿衍生物抗癌藥物，不僅是重大疾病治療的需要，也有利于西部農(nóng)業(yè)資源產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。資源產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。第二部分第二部分 利血平的結(jié)構(gòu)修飾利血平的結(jié)構(gòu)修飾p一、簡(jiǎn)介及藥理作用一、簡(jiǎn)介及藥理作用p二、利血平的生源途徑和生物合成二、利血平的生源途徑和生物合成p三、利血平的全合成三、利血平的全合成p四、利血平的結(jié)構(gòu)修飾四、利血平的結(jié)構(gòu)修飾NHOTMBHHNHOMeOMeOOMeABCDETMB=3,4,5-trimethoxyben

32、zoyl一、簡(jiǎn)介及藥理作用一、簡(jiǎn)介及藥理作用1952年從印度夾竹桃科植物蘿芙年從印度夾竹桃科植物蘿芙木木Rauwolfia serpentine Benth. 發(fā)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)C3-HC15-HC20-HNHOTMBHHNHOMeOMeOOHpseudoreserpine（偽利血平）（偽利血平） NHOTMBHHNHOMeOOMeMeOisoreserpine（異利血平）（異利血平） NHOTMBHHNHOMeOOMedeserpidine（地血平）（地血平） NHHHNHOMeOMeOOHOOOMeOMeMeOrescinnamine（利血胺）（利血胺） 從同屬植物中分到眾多類(lèi)似物從同屬植物中分到眾

33、多類(lèi)似物NHOTMBHHNHOMeOOHraunescine（蘿尼生）（蘿尼生） NHOHHHNHOMeOOTMBisoraunescine（異蘿尼生）（異蘿尼生） NHOHHHNHOMeOOTMBMeO raugustine（蘿古斯亭）（蘿古斯亭） u利血平利血平是影響交感神經(jīng)介質(zhì)的藥物是影響交感神經(jīng)介質(zhì)的藥物，能抑制去甲腎上腺，能抑制去甲腎上腺素、腎上腺素、多巴胺以及素、腎上腺素、多巴胺以及5-羥基色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊羥基色胺進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)囊泡中貯存，使其迅速地被神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的單胺氧化酶破壞，泡中貯存，使其迅速地被神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的單胺氧化酶破壞，最后導(dǎo)致神經(jīng)末梢介質(zhì)耗竭，引起溫和而持久的降壓作用

34、。最后導(dǎo)致神經(jīng)末梢介質(zhì)耗竭，引起溫和而持久的降壓作用。利血平用于治療高血壓病，作用緩慢，溫和而持久。因有利血平用于治療高血壓病，作用緩慢，溫和而持久。因有安定作用，故對(duì)老年和有精神病癥狀的患者尤為適用。安定作用，故對(duì)老年和有精神病癥狀的患者尤為適用。u降壓靈降壓靈（verticil）為國(guó)產(chǎn)蘿芙木提取的總生物堿制劑。）為國(guó)產(chǎn)蘿芙木提取的總生物堿制劑。主成分為利血平，但作用較利血平溫和，副作用小，適用主成分為利血平，但作用較利血平溫和，副作用小，適用于輕度高血壓。于輕度高血壓。主要研發(fā)工作由主要研發(fā)工作由黃量黃量院士完成，這項(xiàng)成果院士完成，這項(xiàng)成果是醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所向建國(guó)十周年獻(xiàn)禮的項(xiàng)目之一，

35、是醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所向建國(guó)十周年獻(xiàn)禮的項(xiàng)目之一，并獲并獲1978年全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng)。年全國(guó)科學(xué)大會(huì)獎(jiǎng)。 NHNH2CH3O2CHHOGlcCHONHNHOHHHOGLcCH3O2CNHNHOHHHCH3O2CHOHCNHN+OHHHCH3O2CHH+NHN+O HHCH3O2CHNHN HHCH3O2COH+NHN+HHCH3O2COHNHNHHCH3O2COHHNH HMeONHMeO2COTMBOMeH+二、利血平的生源途徑和生物合成二、利血平的生源途徑和生物合成生源途徑生源途徑HHOGlcCHOMeO2CNHNH2MeONHNHOHHHOGLcMeOMeO2CNH HMeONOHHMeO

36、2CNH HMeONOHHMeO2CNH HMeONOHHMeO2COHNH HMeONHMeO2COHOMeHNH HMeONHMeO2COTMBOMeH+裂環(huán)番木鱉苷裂環(huán)番木鱉苷6-甲氧基色氨甲氧基色氨生物合成生物合成 陳芬兒，陳芬兒，Chem.Rev., 2005, 105, 4671利血平由于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)（母核利血平由于其復(fù)雜的結(jié)構(gòu)（母核21個(gè)個(gè)C，6個(gè)手性個(gè)手性C，5個(gè)環(huán)）和顯著的生物活個(gè)環(huán)）和顯著的生物活性，使其全合成極具吸引力，迄今有十余條全合成路線(xiàn)。（性，使其全合成極具吸引力，迄今有十余條全合成路線(xiàn)。（陳芬兒，陳芬兒，Chem.Rev., 2005, 105, 4671）以以E

37、環(huán)為核心環(huán)為核心（迄今已有（迄今已有7條路線(xiàn)）條路線(xiàn)）以以D/E環(huán)為核心環(huán)為核心（3條）條）三、利血平的全合成三、利血平的全合成u1956年由年由Woodward小組第一次完成全合成，在有機(jī)合成界有里程碑小組第一次完成全合成，在有機(jī)合成界有里程碑式的意義（式的意義（Woodward R B, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78,2023; Tetrahedron, 1958, 2, 1） NHOTMBHHNHOMeOMeOOMeOOCOOHOOHHHOOCOOOHHOMeOAcCHOOMeMeO2CMeO2CNHNH2MeONNHOOAcMeOOMeMeO2CNOAcHHN

38、HMeOOMeMeO2C+benzenereflux5 steps5 stepsNaBH4MeOHPOCl3+6 stepsE環(huán)環(huán)(-)-Reserpine四、利血平的結(jié)構(gòu)修飾四、利血平的結(jié)構(gòu)修飾 利血平的構(gòu)效關(guān)系研究表明：利血平的構(gòu)效關(guān)系研究表明：16位、位、18位的酯基，位的酯基，17位的甲氧基對(duì)于其抗高血壓位的甲氧基對(duì)于其抗高血壓活性是至關(guān)重要的；將酯鍵水解或脫甲基，活性是至關(guān)重要的；將酯鍵水解或脫甲基，其活性均減弱或消失；如分子中的其活性均減弱或消失；如分子中的C、D環(huán)環(huán)芳構(gòu)化，活性也消失；將芳構(gòu)化，活性也消失；將11位甲氧基除去位甲氧基除去仍保持活性。仍保持活性。（藥物化學(xué)，主編：尤

39、啟東，（藥物化學(xué)，主編：尤啟東，2004年，北京工業(yè)出版社，年，北京工業(yè)出版社， 271）NHOTMBHHNHOMeOMeOOMeNHNHOHHOMeOOMeNHNHOHHOOHOMeNHNHOHHOOOMeSORONHNHOHHOOMeNHOHHHNHOMeOOMeNHOTMBHHNHOMeOOMeabAIPxyeneBBr3RSO2ClNi-RaneyH2MeONaTMBCOCl（一）（一）deserpidine（坎尼生）（坎尼生） J Nat Prod 2005, 68,1629在植物含量中遠(yuǎn)低于利血平在植物含量中遠(yuǎn)低于利血平，與利血平相似，具有降血壓、鎮(zhèn)靜和安定作用，與利血平相似，具有

40、降血壓、鎮(zhèn)靜和安定作用，但其作用較弱，不良反應(yīng)也較利血平少見(jiàn)。適用于輕度原發(fā)性高血壓及輕度但其作用較弱，不良反應(yīng)也較利血平少見(jiàn)。適用于輕度原發(fā)性高血壓及輕度焦慮。焦慮。 以利血平為原料，通過(guò)六步反應(yīng)得到以利血平為原料，通過(guò)六步反應(yīng)得到deserpidine，總產(chǎn)率，總產(chǎn)率41%利血平利血平 坎尼生坎尼生 NHOTMBHHNHOMeOOMeMeONHOTMBHHNOMeOOMeHHCH3MeOCH3NaBH3CNTFAHCHO-50C（二）（二）2，7-二氫利血平及二氫利血平及1，10位甲基衍生物位甲基衍生物 Royer D, Tetrahedron, 1996, 52(27):9069也可一鍋煮法得到也可一鍋煮法得到1，10-二甲氧基二甲氧基-2，7-二氫利血平二氫利血平NHOTMBHHNHOMeOOMeMeONHOTMBHHNHOMeOOMeHHMeONHOTMBHHNOMeOOMeHHCH3MeONHOTMBHHNOMeOOMeHHCH3MeOCH3NaBH3CNTFANaBH3CNNaBH3CNHCHOHCHOTFA（三）（三）18