醫(yī)學(xué)專題—GIST診治現(xiàn)狀課件

1、醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的綜合的綜合(zngh)治療治療 第一頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀G I S T Gastrointestinal stromal tumors 胃腸道間質(zhì)瘤胃腸道間質(zhì)瘤第二頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀胃腸間質(zhì)瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)：是一組來自(li z)胃腸間質(zhì)組織的惡性腫瘤, 與消化道上皮性腫瘤相比, 間質(zhì)腫瘤占比例很少, 但在消化道間葉性腫瘤中, GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤。這類腫瘤由突變的KIT和PDGFRA基因所驅(qū)動(dòng)，鏡下為梭形細(xì)胞或類上皮細(xì)胞，并且大部分（90-

2、95）表達(dá)KIT受體酪氨酸激酶（CD117） 全球發(fā)病率大概為14.5例/100萬人，患病率129例/100萬人胃腸間質(zhì)瘤胃腸間質(zhì)瘤第三頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀臨床臨床(ln chun)特點(diǎn)特點(diǎn)發(fā)病年齡: 平均約40-80歲癥狀(zhngzhung):非特異性腹痛腹痛 (2050%)消化道出血消化道出血 (2050%)消化道梗阻消化道梗阻 (10%)許多間質(zhì)瘤是沒有癥狀的許多間質(zhì)瘤是沒有癥狀的 (20%)小腸GIST的惡性度超過胃GIST第四頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀原發(fā)部位原發(fā)部位(bwi)食道食道 5%胃胃: 65 %小腸小腸(xiochng): 25%大腸大

3、腸: 5-15%網(wǎng)膜網(wǎng)膜,腸系膜腸系膜: 5% 其他（腸系膜，腹膜后） 8%食管 2%結(jié)/直腸 5%小腸 25%胃 65%第五頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)移(zhuny)部位部位肝肝: 54 - 65 %腹膜腹膜(fm): 20 - 21 %肺、骨肺、骨: 2-6 %淋巴結(jié)淋巴結(jié): 罕見罕見第六頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀原發(fā)GIST中度高度風(fēng)險(xiǎn)原發(fā)GIST的大體(dt)病理學(xué)特征腫 瘤胃粘膜Image reprinted with permission of C. Corless, MD, PhD.第七頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀復(fù)發(fā)(f f)或轉(zhuǎn)移

4、GIST位于(wiy)腹膜的轉(zhuǎn)移性GIST（術(shù)中）Image reproduced with permission of C. Corless. MD. PhD.第八頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀發(fā)生(fshng)于胃的GIST第九頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀發(fā)生(fshng)于小腸的GIST第十頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的發(fā)病(f bng)機(jī)制 原癌基因C-kit功能突變及PDGFRA（血小板源性生長因子受體）的突變，使酪氨酸激酶(jmi)活化，持續(xù)激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促使細(xì)胞增殖分化失控，最終形成腫瘤。 C-kit原癌基因和血小板源性生長因子

5、受體(PDGFRA)基因突變是GIST發(fā)生的關(guān)鍵因素，并且是對伊馬替尼臨床治療反應(yīng)的最佳(zu ji)預(yù)測指標(biāo)第十一頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的臨床表現(xiàn)通常無癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)體征/癥狀與腫瘤的位置和大小相關(guān)(xinggun)可觸及的腹部腫塊(38%),胃腸道出血(30%),不明胃腸道疼痛或不適(40%)貧血食欲減退，體重減輕，惡心，乏力和其他胃腸道主訴急性腹膜內(nèi)出血或穿孔1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220.2. Nowain A et al. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20

6、:818-824.第十二頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的診斷(zhndun)1、輔助檢查：消化道內(nèi)鏡、CT、MRI、PET-CT等2、確診：GIST的確診依靠病理表現(xiàn)(bioxin)和免疫組織化學(xué)。 組織學(xué)上構(gòu)成(guchng)GIST細(xì)胞主要有兩種形態(tài)，梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞。 GIST最具特征性的免疫標(biāo)志物為CD117，是原癌基因C-kit的表達(dá)產(chǎn)物,其陽性率可達(dá)98%100%，其次還有CD34等。第十三頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn)腫瘤位于胃腸道或胃腸道外腹腔內(nèi)(網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后)。病理形態(tài)有梭形或上皮樣細(xì)胞(xbo)特征。

7、CD117(). 以上三項(xiàng)均符合者可確診。 第十四頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的惡性程度(chngd)評價(jià)GIST潛在惡性，目前暫未確定有完全良性的GIST約30%左右的GIST是明確(mngqu)惡性復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性GIST明顯浸潤性生長的GIST原發(fā)局限性GIST術(shù)后，常以惡性危險(xiǎn)度去評價(jià)腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)第十五頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀2008年改良(giling)的NIH危險(xiǎn)度評估危險(xiǎn)度分級腫瘤大?。–M）核分裂數(shù)/ 50HPF原發(fā)腫瘤部位極低 5胃5.1-10.05胃高任意任意腫瘤破裂10任意任意部位任意10任意部位55任意部位2.1-5.05非胃5.1-1

8、0.05非胃第十六頁，共五十三頁。GIST的治療的治療(zhlio)策略策略第十七頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的治療(zhlio)情況GIST是近十年診治進(jìn)展(jnzhn)最快的實(shí)體瘤之一治療上經(jīng)歷了單純手術(shù)(shush)治療靶向藥物治療綜合治療個(gè)體化治療第十八頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的治療(zhlio)策略手術(shù)(shush)放化療？ 放化療分子(fnz)靶向藥物？腫瘤的綜合治療第十九頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀外科切除被認(rèn)為(rnwi)是治療GIST的最主要手段, 適用于原發(fā)、較局限者。GIST的外科(wik)治療因?yàn)槟[瘤起源于間質(zhì),

9、所以轉(zhuǎn)移方式與肉瘤相似, 以局部浸潤和血行轉(zhuǎn)移為主, 血行轉(zhuǎn)移多見于肝和肺, 而淋巴(ln b)轉(zhuǎn)移不常見,除非確實(shí)有證據(jù)表明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,否則沒有必要進(jìn)行常規(guī)淋巴結(jié)清掃。第二十頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀首次完整切除腫瘤是提高療效的關(guān)鍵, 完整與否直接與預(yù)后相關(guān)。 “完整”的概念, 一般認(rèn)為至少應(yīng)距腫瘤邊緣2cm以上(yshng), 單純剜出或局部切除是不夠的, 如有周圍組織及臟器受累應(yīng)一并切除, 5 年生存率可達(dá)65.2%。GIST的外科(wik)治療第二十一頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的治療(zhlio)策略手術(shù)(shush)？放、化療(hu lio)分

10、子靶向藥物？GIST治療放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR10%，未延長OS.第二十二頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀惡性( xng)GIST傳統(tǒng)治療方法結(jié)局手術(shù)切除是關(guān)鍵，但復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高(55%-90%)。放射治療不敏感，RR5%.傳統(tǒng)全身化療：無效或RR10%，未延長OS.支持治療不能控制病情(bngqng)進(jìn)展。第二十三頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST的治療(zhlio)策略手術(shù)(shush)？放化療？分子(fnz)靶向治療GIST治療第二十四頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼格列衛(wèi)第一個(gè)治療(zhlio)GIST的有效藥物分子靶向，

11、人類(rnli)突破第二十五頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼(Imatinib)結(jié)構(gòu)(jigu)：是一種2-苯胺嘧啶衍生物，屬小分子化合物。機(jī)理：選擇性酪氨酸激酶抑制劑。 抑制BCR-ABL治療CML。 抑制KIT治療GIST,使KIT激酶失活，抑制細(xì)胞生 長，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或/和細(xì)胞死亡。 抑制PDGFRA(血小板生長因子受體)，GIST有 PDGFRA突變者有效。生物利用度：與治療CML同，胃腸道已切除者仍可達(dá)治 療血藥濃度。 第二十六頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀PPP PATP表達(dá)伊馬替尼激酶區(qū)Savage and Antman. N Engl J Med. 2

12、002;346:683.Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.伊馬替尼抑制KIT信號(xnho)通路KIT激酶的ATP結(jié)合 口袋被伊馬替尼占據(jù)(zhnj)底物磷酸化被阻斷和 信號通路被抑制伴隨著信號抑制，增殖 和存活被阻斷1. Savage DG et al. N Engl J Med. 2002;346:683-693.2. Scheijen B et al. Oncogene. 2002;21:3314-3333.第二十七頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼術(shù)前治療伊馬替尼術(shù)前治療(zhlio) 適應(yīng)證：不能手術(shù)切除的局限性G

13、IST可能難以獲得陰性切緣可能需要多臟器聯(lián)合切除術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高估計(jì)術(shù)后會(huì)嚴(yán)重影響相關(guān)臟器功能（如人造(rnzo)肛門等） 第二十八頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀I(lǐng)M術(shù)前治療術(shù)前治療(zhlio)的手術(shù)時(shí)機(jī)的手術(shù)時(shí)機(jī) 伊馬替尼最大反應(yīng)時(shí)進(jìn)行手術(shù)，通常這一時(shí)間是6個(gè)月左右 治療期間(qjin)密切的影像學(xué)監(jiān)測十分重要，在治療最大效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)切除腫瘤 術(shù)前停用伊馬替尼，使腸道水腫減輕，造血功能恢復(fù) 術(shù)后只要患者能耐受口服藥，應(yīng)盡早恢復(fù)伊馬替尼治療第二十九頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST患者原發(fā)腫瘤切除（尤其是高危GIST患者）后復(fù)發(fā)率高1,2伊馬替尼在晚期GIS

14、T中證實(shí)(zhngsh)其高效、低毒、服用方便2伊馬替尼輔助治療研究1原發(fā)GIST切除3cm：ACOSOG Z9001 III期研究3高危患者：ACOSOG Z9000 II期研究 SSGXVIII/AIO III期研究（IM輔助治療1年 vs 3年）EORTC 62024 III期研究（IM輔助治療0年 vs 2年）正在進(jìn)行的研究：PERSIST-5 II期研究（單組，IM輔助治療5年）ACOSOG，美國(mi u)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤學(xué)研究組；EORTC，歐洲癌癥研究與治療組織；IM，伊馬替尼；SSG，斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組。1. Eisenberg BL et al. Ann Surg On

15、col. 2004;11:465475.2. Eisenberg BL et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:869874. 3. DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:10971104. 伊馬替尼輔助伊馬替尼輔助(fzh)治療理論依據(jù)治療理論依據(jù)第三十頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼用法(yn f)伊馬替尼治療反應(yīng)中位時(shí)間為12 15周, 400 mg /d。若無毒副反應(yīng), 增加至600 mg /d, 不應(yīng)在早期未觀察到效果即放棄用藥; 不應(yīng)在治療獲益的情況下中斷治療;進(jìn)展期患者應(yīng)連續(xù)服用, 無時(shí)限限

16、制?？赡?knng)的毒副反應(yīng)為: 水腫、白細(xì)胞減少、乏力、腹痛、惡心、嘔吐、肌肉痙攣、皮疹、肝腎功能損害、出血等。伊馬替尼治療GIST的成功已經(jīng)成為分子靶向藥物治療腫瘤的典范。第三十一頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀面臨(minlng)的問題盡管GIST患者對伊馬替尼有較高的反應(yīng)率及良好(lingho)耐受性， 但仍有20%的患者對伊馬替尼原發(fā)耐藥。而繼發(fā)耐藥出現(xiàn)于用藥1年后，主要是由于C-kit或者PDGFR激酶發(fā)生了再次突變、基因擴(kuò)增或靶點(diǎn)酪氨酸激酶表達(dá)缺失等原因。患者對伊馬替尼耐藥比例也不斷提高, 成為臨床治療G IST 一個(gè)棘手的問題。第三十二頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST

17、診治現(xiàn)狀舒尼替尼舒尼替尼（ Sunitinib ）的問世一定程度解決了這一難題(nnt)。舒尼替尼是一種新型多受體酪氨酸激酶抑制劑, 可以通過抑制KIT、血小板衍生生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、集落刺激因子1受體等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤和抗血管生成的效應(yīng)。第三十三頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀舒尼替尼的臨床(ln chun)研究 在隨機(jī)對照雙盲研究NCT00075218中評價(jià)了舒尼替尼治療和伊馬替尼治療失敗或不能耐受的GIST 患者療效, 結(jié)果顯示, 接受舒尼替尼治療的G IST患者的腫瘤緩解、腫瘤控制率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間均優(yōu)于對照組, 顯示舒尼替尼可作為(zuwi)對伊馬替尼

18、耐藥的GIST 患者的二線治療用藥。第三十四頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)(f f)或轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移GIST患者的患者的治療原則治療原則第三十五頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移GIST患者(hunzh)的治療原則原發(fā)疾病(jbng)復(fù)發(fā)(f f)疾病未轉(zhuǎn)移手術(shù)？手術(shù)后伊馬替尼（輔助）轉(zhuǎn)移性或不可切除的伊馬替尼緩解或疾病穩(wěn)定進(jìn)展手術(shù)？Sunitinib或手術(shù)或其他療法臨床試驗(yàn)：伊馬替尼+Nilotinib伊馬替尼+RAD001伊馬替尼+PKC412 臨床試驗(yàn)： NilotinibAdapted from van der Zwan SM et al. Cancer.

19、 2005;104:1781-1788National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice guidelines in oncology.Soft tissue sarcoma. V.2.2007.第三十六頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀總體有67%的GIST患者(hunzh)會(huì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移20-30在初次診斷時(shí)即已轉(zhuǎn)移，5年生存率大約50%Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromaltumors of the small int

20、estine: a review of 50 cases from a prospectivedatabase. Ann Surg Oncol. 2001;8:50 59第三十七頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀所有GIST都表現(xiàn)為惡性行為，只有(zhyu)1cm的GIST，根據(jù)臨床病理特征，可以定為良性。Miettinen M, El-Rifai WE, Leslie HS, et al. Evaluation of malignancyand prognosis of gastrointestinal stromal tumors: a review. Hum Pathol.2002

21、;33:478483.第三十八頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀小腸(xiochng)GIST的惡性度超過胃GIST第三十九頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST大多數(shù)都在3-5年內(nèi)復(fù)發(fā)，所以這段時(shí)間對患者要加強(qiáng)監(jiān)測(jin c)（定期CT檢查），尤其是中高?；颊逩IST中位復(fù)發(fā)時(shí)間為19-25個(gè)月（1年半到2年）第四十頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀復(fù)發(fā)患者(hunzh)涉及肝臟的大約65%（必須輔助治療）當(dāng)患者轉(zhuǎn)移到肝臟，傾向于多灶，分散，不易切除。肝臟即使能夠部分切除，全部會(huì)復(fù)發(fā)，如果不用格列衛(wèi)，5年生存率大約只有30%DeMatteo RP, Shah A, F

22、ong Y, et al. Results of hepatic resection for sarcoma metastatic to liver. Ann Surg. 2001;234:540 547; discussion 547548.Crosby JA, Catton CN, Davis A, et al. Malignant gastrointestinal stromal tumors of the small intestine: a review of 50 cases from a prospective database. Ann Surg Oncol. 2001;8:5

23、0 59.第四十一頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀GIST術(shù)后復(fù)發(fā)(f f)GIST術(shù)后復(fù)發(fā)(f f)很常見1-5大多數(shù)高風(fēng)險(xiǎn)患者都會(huì)復(fù)發(fā)中位復(fù)發(fā)時(shí)間為2年延長隨訪后只有10%的患者仍保持無疾病狀態(tài)4,5無病生存率在第一年時(shí)為80%，第二年為67%，第5年為45% 2,4,5復(fù)發(fā)疾病應(yīng)按照轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)行治療6DFS,disease-free survival 無病生存(shngcn)1. DeMatteo RP et al. Hum Pathol. 2002;33:466-477.2. Pierie JP et al. Arch Surg. 2001;136:383-389.3. Ros

24、si CR et al. Int J Cancer. 2003;107:171-176.4. DeMatteo RP et al. Ann Surg. 2000;231:51-58. 5. Ng EH et al. Cancer. 1992;69:1334-1341. 第四十二頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀84%的患者(hunzh)臨床獲益中位生存(shngcn)時(shí)間57個(gè)月SD患者與OR患者的生存相似Blanke CD et al. J Clin Oncol. 2008 ;26 :626-632 伊馬替尼治療(zhlio)晚期GIST伊馬替尼是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)GIST的一線治療第四十三頁，

25、共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀伊馬替尼治療轉(zhuǎn)移(zhuny)復(fù)發(fā)GIST治療期間，應(yīng)評估治療期間，應(yīng)評估(pn )(pn )患者的依從性患者的依從性 患者依從性問題被首次納入患者依從性問題被首次納入NCCN中中(2010V2)影響患者依從性的因素有影響患者依從性的因素有 (患者情緒患者情緒)抑郁抑郁,疾病無癥狀疾病無癥狀, 藥物藥物副作用副作用, 隨訪次數(shù)少隨訪次數(shù)少, 治療的復(fù)雜和藥物價(jià)格問題等治療的復(fù)雜和藥物價(jià)格問題等注意有無其他合并用藥，與注意有無其他合并用藥，與IM或或SU相互作用相互作用第四十四頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀二線(r xin)治療：舒尼替尼(索坦,SU

26、)用于IM耐藥或不耐受的GIST患者(hunzh)總體有效率：65Demetri et al. Lancet, 2006;368:1329-38第四十五頁，共五十三頁。手術(shù)手術(shù)(shush)在晚期在晚期GIST治療中的應(yīng)治療中的應(yīng)用用第四十六頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀手術(shù)在晚期(wnq)GIST治療中的應(yīng)用NCCN2010 V2首次總結(jié)了GIST的手術(shù)原則，包括原發(fā)局限的GIST和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移(zhuny)GIST的切除問題僅建議系統(tǒng)治療下局限性進(jìn)展的病例以及(yj)局限進(jìn)展期患者經(jīng)過術(shù)前IM治療降期后的病例適用手術(shù)第四十七頁，共五十三頁。醫(yī)學(xué)專題GIST診治現(xiàn)狀手術(shù)(shush)在晚期GIST治療中的應(yīng)用晚期晚期GIST靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除是否優(yōu)于單純靶向靶向治療聯(lián)合手術(shù)切除是否優(yōu)于單純靶向治療，目前仍未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持治療，目前仍未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持然而，在基于以下推測，手術(shù)在晚期GIST的作用應(yīng)該得到重視靶向治療有效或穩(wěn)定后，適時(shí)手術(shù)切除病灶達(dá)到減瘤，可能對患者有益 靶向治療下大部分病灶被控制良好(lingho)，僅孤立病灶的進(jìn)展，手術(shù)可能延緩伊馬替尼的耐藥時(shí)間，延長PFS 在某些緊急狀況下