對乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查

1、對乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查畢業(yè)設(shè)計對乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查 對乙酰氨基酚分散片的制備及質(zhì)量檢查【摘要】 目的：考察制備對乙酰氨基酚分散片的最佳處方及工藝并進(jìn)行藥物質(zhì)量檢查。方法：通過單因素實驗篩選對乙酰氨基酚最佳崩解劑，然后通過正交試驗得到涉及黏合劑用量，崩解劑用量和加入方法的最佳制備工藝。結(jié)果：最優(yōu)崩解劑為交聯(lián)聚維酮（PVPP）,用量7%，采用內(nèi)外加法；黏合劑為PVP，用量2%；硬度控制在2kg左右。結(jié)論：用本法制備對乙酰氨基酚分散片可操作性強(qiáng)，但多數(shù)質(zhì)量檢查不符合要求。 【關(guān)鍵詞】對乙酰氨基酚；分散片；正交試【Abstract】Object: To&#

2、160;determine the optimum prescription and preparation process of Acetaminophen dispersible tablets. Methods: Optimum disintegrating agent is determined by single experiment. Optimum preparation&

3、#160;process mainly concerning dosage of adhesive and, dosage and adding method of disintegrating agent is optimized by orthogonal experimental design. Results: The optimum disintegrant

4、 is PPVP, dosage of which is 7%, using inside-outside method; adhesive is PVP,dosage of which is 2%; hardness is controlled around 2kg. Conclusions: This method has 

5、the advantages of applicability, but cannot meet most quality demands.  【Key words:】Acetaminophen; dispersible tablets; orthogonal experimental design  引 言分散片指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑（在21±1下水中3分鐘即可崩解分散，并通過180m孔徑的篩

6、網(wǎng)）。1分散片可以迅速釋放藥物從而提高藥物的生物利用度，另外它具有易生產(chǎn)、便攜等特點。一般需要對分散片進(jìn)行崩解時限，混懸性或分散均勻度和溶出度的檢查。國內(nèi)外廣泛用于分散片中的崩解劑主要有羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(CMC-Na)、低取代羧丙纖維素(L-HPC)等。分散片質(zhì)量檢查的項目是：崩解時限、溶出度檢查、分散均勻性檢查等。 對乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名撲熱息痛(paracetamolum APAP)，屬苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，臨床上用于發(fā)熱、頭痛、風(fēng)濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等，適于對阿司匹林過敏的患者。對乙酰氨基

7、酚目前已有片劑(膠囊型)、注射劑、膠囊、咀嚼片、混懸液、滴劑等多種劑型，其中片劑膠、囊劑為常用2。由于該藥物在水中溶解度較小且在水溶液存在穩(wěn)定性問題,同時該藥物吸收血藥達(dá)峰時為1060min。由對硝基酚鈉經(jīng)還原成對氨基酚，再酰化制得。本論文研究的對乙酰氨基酚分散片可以滿足一些特殊用藥需求，并為工業(yè)生產(chǎn)提供一定理論依據(jù)。  III目 錄 一、儀器與試藥 - 1 -1.1儀器： - 1 -1.2試藥： - 2 -二、方法與結(jié)果 - 2 -2.1 處方與工藝- 2 -2.1.1 藥物處方設(shè)計 - 2 -2.1.

8、2 制片方法 - 2 -2.2崩解劑篩選 - 3 -2.3制備工藝的優(yōu)化 - 3 -2.4成品制備及質(zhì)量檢驗 - 5 -2.4.1經(jīng)優(yōu)化的分散片處方 - 5 -2.4.2外觀 - 5 -2.4.3硬度 - 5 -2.4.4分散均勻度 - 5 -2.4.5脆碎度 - 6 -2.4.6崩解時限 - 6 -2.4.7溶出度 - 6 -三、討論 - 7 -3.1 正交實驗- 7 -3.2 關(guān)于正交結(jié)果 - 7 -3.3 關(guān)于質(zhì)量檢查 

9、- 7 -3.3.1崩解時間不合格原因討論： - 7 -3.3.2 溶出度結(jié)果討論： - 7 -四、結(jié)論 - 8 -參考文獻(xiàn) - 8 -致謝- 8 -一、儀器與試藥 11儀器： 乳缽，托盤天平，片劑四用檢測儀；尼龍篩（十六目），單沖壓片機(jī)，RCZ-8A智能溶出儀（天津大學(xué)精密儀器廠），WFZ UV-2000紫外分光光度計（龍尼柯上海儀器有限公司），F(xiàn)T-2000A脆碎度檢查儀（天津大學(xué)無線電廠），LB-2B崩解時限測定儀（上海黃海藥檢儀器廠），LIBROR-1600TP分析天平，101-4AB電熱鼓風(fēng)干燥箱（北京中

10、興偉業(yè)儀器有限公司）。 1.2試藥： 對乙酰氨基酚原料藥，可壓性淀粉，硫脲，硬脂酸鎂，羧甲基淀粉鈉（CMS-Na），交聯(lián)聚吡咯烷酮（PVPP），低取代羥丙級纖維素（L-HPC），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。 二、方法與結(jié)果 2.1 處方與工藝2.1.1 藥物處方設(shè)計 根據(jù)文獻(xiàn)34選用以下處方：  對乙酰氨基酚              

11、;5.0g  待篩選崩解劑              適量  15% PVP醇溶液          2ml   可壓性淀粉              

12、;   13.2g          硬脂酸鎂              適量（0.5%）             硫脲         &

13、#160;  適量（0.1%）    制成50片 注釋：固定主藥用量60%，稀釋劑用量34%，崩解劑用量為3%，15%PVP醇溶液用量5ml，硬脂酸鎂用量0.5%，硫脲用量0.1%事先加在粘合劑中，片重固定為0.4g，制成50片。 2.1.2 制片方法 采用濕法制粒。將研碎的主藥、與稀釋劑、崩解劑（若為內(nèi)外加法加入一半）混勻，混入粘合劑（若為內(nèi)外加法加入崩解劑另一半）制成軟材后過16目尼龍篩。于50-60干燥約 40min后整粒后于硬脂酸鎂混合均勻，壓片?？刂破?.4g,硬度控制57kg。 2

14、.2崩解劑篩選 以崩解時限為指標(biāo)篩選崩解劑，根據(jù)文獻(xiàn)5備選CMS-Na，PVPP，L-HPC，CMC-Na做崩解劑分別制片，用量為0.6g。根據(jù)中國藥典做崩解時限試驗結(jié)果記入表1。  由結(jié)果可知PVPP為最優(yōu)崩解劑，因此選用它做接下來的工藝優(yōu)化。 2.3制備工藝的優(yōu)化 根據(jù)文獻(xiàn)56考察崩解劑用量和加入方式，黏合劑用量對制備工藝的影響。按照表2中三因素三水平采用L9（34）進(jìn)行正交設(shè)計。以崩解時限作為衡量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果如表3以及表4。   表3 實驗結(jié)果的直觀分析 編號  崩解劑用量  黏合劑用量&#

15、160; 崩解劑加入方式 崩解時限   （A） （B）   （C）  （min） 1  A1  B1  C1  3.5  2  A1  B2  C2  2.5  3  A1  B3  C3  2.7  4  A2  B1  C2  1.0 5  A2  B2  C3  5.0  6  A2  B3

16、 C1  3.0  7  A3  B1  C3  2.0  8  A3  B2  C1  2.5  9  A3  B3  C2  3.0  K1  2.900  2.167  3.000   K2  3.000  3.333  2.167   K3  2.500  2.900  3.233

17、   R  0.500  1.166  1.066    表4 實驗結(jié)果的方差分析 因 素 偏差平方和  自由度  F比  F臨界值  顯著性 崩解劑用量   0.420  2 0.287   5.140  無黏合劑用量  2.087  2 1.425  5.140  無崩解劑加入方式  1.887  2 1.288

18、 5.140  無誤 差  4.39  6    結(jié)果表明A3B1C2為最優(yōu)工藝。因此采用制備成品。  2.4 成品制備及質(zhì)量檢驗 按照下面處方制備成品，對其進(jìn)行質(zhì)量檢驗7。檢查的項目包括硬度，分散均勻度，脆碎度，崩解時限與溶出度。 2.4.1經(jīng)優(yōu)化的分散片處方  對乙酰氨基酚             5.0g  交聯(lián)聚吡咯烷酮

19、         1.4g 聚乙烯吡咯烷酮        0.2g(2ml)  可壓性淀粉                13.2g  硫脲          

20、            0.02g(隨黏合劑加入)  硬脂酸鎂                  0.2g                 

21、          制成50片 2.4.2外觀 取壓好的分散片，用吹風(fēng)機(jī)吹去粉末，觀察其外觀：完整光潔，色澤均勻，邊緣整齊。 2.4.3硬度 用四用儀測定，結(jié)果從7kg到8kg不等，硬度合格。 2.4.4分散均勻度 取分散片置250ml 錐形瓶中，加20±1的水100ml，振搖3 分鐘，應(yīng)全部崩解并通過二號篩。結(jié)果證明符合標(biāo)準(zhǔn)。 2.4.5脆碎度 將16片分散片用吹風(fēng)機(jī)吹去粉末，用分析天平精密稱重

22、6.87g，置于脆碎度檢查儀圓筒中，轉(zhuǎn)4min（25r/min），分散片出現(xiàn)發(fā)生碎裂稱重6.86g，減失重量=（6.87g6.86g）÷6.87×100%=0.15%，故脆碎度合格。 2.4.6崩解時限 取分散片置崩解時限測定儀中，開動儀器測定分散片的崩解時限，之全部崩解過篩，記錄時間超過4分28秒完全崩解，故崩解度不合格。 2.4.7溶出度 取分散片20片，用分析天平精密稱定，計算平均片重。將20片分散片置于研缽中研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于平均片重的片粉置于1000ml容量瓶中，加0.1mol/l HCL溶液適量，振搖溶解，定容

23、至1000ml，搖勻，取5ml過濾，初濾液棄去，取續(xù)濾液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，搖勻，以溶劑做參比，用紫外分光光度計在257nm處測吸收度。 量取1000ml 0.1mol/l HCL溶液放入介質(zhì)杯中，取6片分散片精密稱定，分別投入六個轉(zhuǎn)籃中，計時30min，分別取樣5ml過濾，初濾液棄去，取續(xù)濾液1.5ml置于25ml容量瓶中，用0.4g/lNaOH溶液定容，搖勻，以溶劑做參比，用紫外分光光度計在257nm處測吸收度。結(jié)果見表5。 計算公式:溶出量%=(A/W)/(A*/W平均)×100% 

24、表5 溶出度測試結(jié)果 編號   W（g）  A 溶出度 （%）  實驗結(jié)果對照  0.4567   0.456  100  1  0.4450  0.472  106.23  合格  2  0.4499  0.503  111.97  合格  3  0.4626   0.487 105.43  合格 4  0.4539   0.459&#

25、160; 101.28   合格  5   0.4369   0.430  98.57  合格  6   0.4455  0.441 99.14  合格 平均溶出量%=（106.23%+111.97%+105.43%+101.28%+98.57%+99.14%）/6=103.77% 三、討論 3.1正交實驗實驗本應(yīng)由一人獨立完成，但是由于各方面原因，實際需要大家配合完成。在這個過程中，每一個人對軟材濕度，粒度大小，壓片的硬度以及振搖的力度與速度等的判斷與把

26、握均不同，從而造成系統(tǒng)誤差。 3.2 關(guān)于正交結(jié)果     正交實驗設(shè)計不全面不充分：本實驗中正交實驗確定影響因素較少，只做了單因素崩解劑篩選，單因素實驗對于相關(guān)因素篩選不夠全面充分，故對于實驗結(jié)果的影響性不夠顯著，而且最后實驗設(shè)置的因素水平差距未拉開，使結(jié)果變化不大。 3.3 關(guān)于質(zhì)量檢查 3.3.1崩解時間不合格原因討論： 1.）粘合劑的粘性太強(qiáng)或用量太多，致使壓片后形成的固體橋難以被溶解，而使崩解不合格。在實際生產(chǎn)中粘合劑的制備工藝多是定性的予以描述，因此操作人員的不同、所用物料

27、的不同等均可造成粘合劑粘性的差異和用量的差異，而致使壓出的片劑崩解不合格。2.）制軟材時攪拌時間過長或攪拌機(jī)速度過高，會造成所制顆粒的硬度過硬過粗，從而降低了顆粒內(nèi)的孔隙率使水難以透入，造成崩解不合格；同樣制濕粒的過程也可視為一個軟材再攪拌過程，它也會使所制顆粒過硬過粗。3.）總混時間不適宜：總混時間不足，可使疏水性的潤滑劑分布、包裹不均勻，包裹潤滑劑較多的顆粒由于疏水性增強(qiáng)而在壓成片子后崩解不合格。4.）壓片機(jī)壓力太大，使壓出片劑過于堅硬，減少了片劑內(nèi)部的孔隙率和片子的表面積，從而使水分不易透入片子內(nèi)部，使片劑的崩解不合格。 3.3.2 溶出度結(jié)果討論： 

28、60;溶出度數(shù)據(jù)之所以較大，是因為儀器操作失誤：溶出時間未設(shè)定。屬于操作人員操作不合理的問題。  其他項目檢測正常無誤，不做討論。 四、結(jié)論 通過單因素實驗選出PVPP為最佳崩解劑；通過正交實驗篩選出最佳制備工藝為崩解劑用量7%，黏合劑用量1%，崩解劑宜用內(nèi)外加法加入；且質(zhì)量檢查項目基本符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。 參考文獻(xiàn) 1崔福德，藥劑學(xué)M，第六版，2008. 2鄭虎，藥物化學(xué)M，第六版，2009. 3王玉玲，分散片中的崩解劑J.食品與藥品，2005,7(3A). 4陸錦芳，戴葉軍，劉曉華，等，對乙酰氨基酚分散片的研制J上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1999，26(1). 5姚新成,楊