臨床者研究手冊

1、臨床研究者手冊一、研究概況痛經(jīng)分為原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)， 前者指生殖器官沒有器質(zhì)性病變的痛經(jīng)， 多見于青春期少女、未焙及已焙而未生育者；后者指由于盆腔器質(zhì)性病變?nèi)缱訉m內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌病、子宮過度后傾、子宮頸口狹窄等疾病引起的痛經(jīng)，多在行經(jīng)數(shù)年后出現(xiàn)經(jīng)期腹痛。原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生與月經(jīng)期子宮內(nèi)膜釋放的前列腺素有關(guān)。前列腺素引起子宮平滑肌收縮，導(dǎo)致下腹痙攣性絞痛。繼發(fā)性痛經(jīng)則由不同的盆腔器官器質(zhì)性病變導(dǎo)致經(jīng)血排出不暢，引起痛經(jīng)。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性痛經(jīng)，其腹痛均表現(xiàn)有以下特點：腹痛可出現(xiàn)在經(jīng)前，但多數(shù)在月經(jīng)來潮后開始，在月經(jīng)第二三天達高峰，隨月經(jīng)結(jié)束而消失。腹痛時患者常伴有惡心、嘔吐、腹瀉、頭

2、暈、乏力等癥狀，嚴重者會面色蒼白，手足冰冷，甚至昏厥。痛經(jīng)病因不同，相應(yīng)的治療方法也就不同。原發(fā)性痛經(jīng)表現(xiàn)為自初潮開始即有明顯的痛經(jīng)，多見于青春期少女、未焙及已焙未育者。疼痛劇烈者臥床不起，婦科檢查及超聲波檢查均無明顯異常，此種痛經(jīng)在正常分娩后疼痛多可緩解或消失。痛經(jīng)嚴重者可給予止痛藥、解痙藥、解熱鎮(zhèn)痛藥或中藥治療。對于青春期少女的痛經(jīng)，要特別注意排除生殖道畸形。引起經(jīng)期腹痛的生殖道畸形有殘角子宮、雙子宮雙陰道伴一側(cè)陰道閉鎖兩種畸形。這類患者一般通過婦檢、超聲波檢查即可診斷。原發(fā)性痛經(jīng)是指婦女月經(jīng)期疼痛。常呈痙攣性，集中在下腹部，一般在月經(jīng)來潮 12 天疼痛嚴重，大部分月經(jīng)排除后緩解，有時伴有

3、頭痛、頭暈、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹、腰鼾部痛。痛經(jīng)原因不明，無盆腔器質(zhì)性病變，即功能性痛經(jīng)。是年輕女性常見病癥，無特效藥物，治療方法繁多，現(xiàn)報道如下。1、做好心理護理，積極鍛煉身體首先對痛經(jīng)患者解釋月經(jīng)生理，尤其是青春期少女，幫助其找出可能引起痛經(jīng)的原因，加以預(yù)防。比如避免精神過度緊張及寒冷刺激，月經(jīng)期不宜進食生、冷、涼、辣食物，不參加劇烈運動等。讓患者了解月經(jīng)生理，注意經(jīng)期保健，生活中樹立健康快樂的人生觀，減少焦慮和抑郁，平日注意生活規(guī)律，勞逸結(jié)合，適當(dāng)營養(yǎng)及充足睡眠，多參加適宜的體育運動，如散步、慢跑、跳舞、健身操等，以增強體質(zhì)。運動能降低交感神經(jīng)張力，松弛平滑肌，增加子宮供血量和血

4、流速度，有利于子宮代謝產(chǎn)物的排泄，緩解痛經(jīng)。2、前列腺素合成酶抑制劑該類藥物能抑制前列腺素合成，使子宮張力和收縮性下降，達到治療痛經(jīng)的目的。由于效果顯著（有效率 60%-90%、服用簡單（經(jīng)期用藥 13 天），自上世紀 70 年代起已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性痛經(jīng)的治療。該類藥物的副作用有消化道反應(yīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，極少引起支氣管痙攣和暫時腎功能損害。一般于月經(jīng)來潮痛經(jīng)開始前連續(xù)服藥 23 天，因為前列腺素在經(jīng)期初的 48h 釋放量最多，早期用藥可糾正月經(jīng)期血中前列腺素合成釋放過多。如果不是在前 48h 連續(xù)給藥， 而是痛時臨時給藥， 難以達到止痛效果。 常用該類藥物： 消炎痛 25mg每日 3 次；

5、甲滅酸 250mg每日 4 次；布羅芬 400mg每日 3 次;炎痛喜康 20mg 每日 1 次；奈普生 200mg每日 2 次;雙氯酚酸 25mg每日 3 次。3、鈣離子通道阻滯劑該類藥物干擾鈣離子透過細胞膜，并阻止鈣離子由細胞內(nèi)庫存中釋出從而松弛平滑肌，解除子宮痙攣性收縮，擴張血管，改善子宮供血，故能治療痛經(jīng)。心痛定 2040mg 給藥1030min 子宮收縮減弱或消失，肌肉收縮的振幅、頻率、持續(xù)時間均下降，基礎(chǔ)張力減少，同時疼痛減輕，藥效持續(xù) 5h,無副作用。4、解痙鎮(zhèn)靜劑常選用阿司匹林類、阿托品、654-2、氯丙嗪等，痛經(jīng)出現(xiàn)時開始使用，可取得較好的止痛效果。若出現(xiàn)疼痛性休克者，可選用

6、嗎啡或度冷丁肌肉注射，應(yīng)盡量避免重復(fù)使用，以免導(dǎo)致成癮性。5、口服避孕藥口服避孕藥可抑制卵巢排卵，抑制子宮內(nèi)膜生長，降低月經(jīng)時血中前列腺素水平，抑制子宮活動?？诜绦П茉兴幹委熢l(fā)性痛經(jīng)效果好（有效率 90%。給藥方法：月經(jīng)周期第 5天開始，每日 1 片共服 22 天，特別適用于同時需要避孕的痛經(jīng)婦女。6、B 受體激動劑該類藥物能興奮 B 受體引起子宮平滑肌舒張，緩解子宮痙攣性疼痛。常用舒喘靈每日 3次，連服 23 天。對原發(fā)性痛經(jīng)有一定療效，但易引起心悸應(yīng)注意。7、維生素類維生素 E 能促進生殖器官發(fā)育成熟，適用于青春期原發(fā)性痛經(jīng)患者，每日給維生素 E100mg每月連用 20 天，可緩解痛經(jīng)

7、。維生素 B 能促進鎂離子透過細胞膜，增加細胞內(nèi)鎂離子濃度，抑制子宮平滑肌收縮，緩解痛經(jīng)。每日給維生素 B200mg4 周后可見紅細胞內(nèi)鎂離子顯著增加，治療 46 周痛經(jīng)可緩解或減輕。8、中醫(yī)中藥和針灸治療祖國醫(yī)學(xué)對原發(fā)性痛經(jīng)的辨證施治：氣滯血瘀者，給以活血化瘀，疏肝理氣；寒凝瘀滯者，以溫經(jīng)散寒，理氣逐瘀；氣血不足者，以十全大補湯益氣養(yǎng)血，補肝益脾。針灸治療，主穴：氣海、合谷、三陰交；配穴：關(guān)元、子宮、足三里。痛經(jīng)發(fā)作時先針主穴，強刺激，痛不止加配穴關(guān)元，一般針 23 次可緩解。9、腹腔鏡下子宮神經(jīng)部分切除術(shù)對藥物治療頑固無效者，可選用既前神經(jīng)節(jié)切除術(shù)。10、經(jīng)皮電刺激神經(jīng)經(jīng)皮電刺激神經(jīng)的機制

8、為大面積連續(xù)刺激皮區(qū)內(nèi)的感覺神經(jīng)纖維釋放內(nèi)啡吠，使后角神經(jīng)細胞處于飽和狀態(tài)，自此阻斷疼痛。二、本品特點當(dāng)歸芍藥散出自金匱要略，全方由當(dāng)歸、芍藥、扶苓、白術(shù)、澤瀉、川茸 6 味藥組成,用量為當(dāng)歸三兩、芍藥一斤、扶苓四兩、白術(shù)四兩、澤瀉半斤、川茸半斤，原為治療婦女妊娠病而設(shè)。當(dāng)歸芍藥散已有上千年的應(yīng)用歷史，該方經(jīng)歷代的發(fā)展，在不同醫(yī)籍中的組成劑量、功能主治均有差異，臨床運用十分廣泛，臨床新用也很多，可用于 40 余種疾病的治療，可養(yǎng)血疏肝，健脾利濕，活血調(diào)經(jīng)，用于血虛、肝郁、脾虛型的原發(fā)性痛經(jīng)。1-重用芍藥一一入肝脾兩經(jīng)，養(yǎng)血柔肝，通脾絡(luò)以止腹痛：當(dāng)歸助芍藥養(yǎng)血和血兼以活血；川茸行血中之氣滯以疏肝

9、，又可防芍藥酸收滋膩，三藥共以調(diào)肝。2、澤瀉用量亦較重，意在滲利濕濁，白術(shù)、扶苓健脾除濕，三藥合以治脾。提示：病在肝脾，治血當(dāng)注意治水（濕、飲），即“血不利則為水”之意血不利則為水”。諸藥合用則肝血足而肝氣條達，脾運健而濕邪自除，肝脾同調(diào)，氣血兩和，血水同治，虛實兼顧，故可謂調(diào)和肝脾類方之祖，又有氣血水同治之妙。3、無致突變作用；對胎兒無影響。大鼠服用本品 800mg 慶，共 2 年未發(fā)現(xiàn)良性及惡性贅生物。4、口服吸收迅速完全，吸收率大于 90%但肝臟彳 t 謝率達 95%首過效應(yīng)為 25%-60%故生物利用度（F）僅為 40%-75%食物可增加口服本品的血藥濃度達空腹時的一倍。口服血漿濃度高

10、峰時間一般在小時，最大作用時間為 12 小時。血壓的降低與血藥濃度不平行，而心率的降低則與血藥濃度呈直線關(guān)系。血漿蛋白結(jié)合率約 12%可透過血腦屏障和胎盤，美托洛爾口服 200mg/日，腦中濃度為 pg/g。也可從乳汁分泌。主要在肝臟中被代謝為羥基美托洛爾，其在體內(nèi)的代謝受遺傳因素的影響?？齑x型者的半衰期（t1/2）為 34 小時；慢代謝型者的半衰期（t1/2）可達小時。血漿高峰濃度的個體差異可達20 倍。腎功能不全時無明顯改變。在肝內(nèi)代謝，經(jīng)腎排泄，尿內(nèi)以代謝物為主，僅少量（5%為原形物。不能經(jīng)透析排出。三、處方當(dāng)歸 12g、川茸 8g、白芍 15g、茯苓 15g、白術(shù) 10g、澤瀉 10

11、g隨癥加味：肝癥狀明顯者加香附 12g、柴胡 8g；經(jīng)行血塊較多者加路路通 15g、川牛膝 15g；腹痛喜溫者加小茴香 6g、桂枝 10g；血虛癥狀明顯者加雞血藤 15g、丹參 15g；每日 1 齊水煎分早晚服。四、生產(chǎn)工藝1、羥丙甲基纖維素、羥內(nèi)纖維素粉碎過 80 目篩，硬脂酸鎂粉碎過 120 目篩備用；制備 80%L醇 10kg：量取純水 2L,加入 8L 乙醇混合均勻備用；2、按處方量稱取羥丙甲基纖維素、羥內(nèi)基纖維素倒入攪拌機內(nèi)干混 15 分鐘；再投入處方量的灑石酸美托洛爾干混 15 分鐘；3、加入上述配制的 80%乙醇適量，濕混 10 分鐘，制成適宜軟材用 18 目篩制粒；4、烘干：將

12、濕顆粒置烘干盤中，放入干燥箱中，5565c 干燥；5、整粒與總混：將干燥好的顆粒用 16 目篩整粒，然后加入處方量的硬脂酸鎂總混 15 分鐘，取樣化驗顆粒水分及主藥含量；6、壓片：根據(jù)所測顆粒含量計算所壓片重進行壓片；7、包裝：鋁塑包裝。五、質(zhì)量標準經(jīng)過對有限公司生產(chǎn)的酒石酸美托洛爾緩釋片與江西南昌濟生制藥廠生產(chǎn)的灑石酸美托洛爾緩釋片（商品名：恒得）在性狀、鑒別、重量差異、釋放度、含量等方面進行對比考察，發(fā)現(xiàn)兩種產(chǎn)品在各方面均無明顯差異，質(zhì)量可靠。六、穩(wěn)定性考察將市售包裝的樣品，置于下部放有飽和氯化鈉溶液的干燥器中，干燥器放入 40。叵溫箱中，在此條件下（40C2C,相對濕度 75%5%放置 6 個月，于試驗的第 0、1、2、3 和 6 個月取樣分別按灑石酸美托洛爾緩釋片質(zhì)量標準要求，進行項目的檢驗，各項質(zhì)量指標與0 月比