甲磺酸艾日布林

1、FDA批準(zhǔn)甲磺酸艾日布林用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌FDA批準(zhǔn)甲磺酸艾日布林用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，用于治療至少已接受過(guò)兩次晚期疾病化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。藥品監(jiān)管部門(mén)提示：如發(fā)現(xiàn)本網(wǎng)站有任何直接或變相銷(xiāo)售處方藥行為，請(qǐng)保留證據(jù)，撥打12331舉報(bào)，舉報(bào)查實(shí)給予獎(jiǎng)勵(lì)。11月15日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)Halaven(甲磺酸艾日布林)用于治療至少已接受過(guò)兩次晚期疾病化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的用于治療晚期難治性乳腺癌的藥物包括：Xeloda（卡培他濱），用于治療對(duì)紫杉醇和含蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方法具有耐藥的乳腺癌；Ixempra(依沙匹隆)，用于治療使用蒽環(huán)類(lèi)藥物、紫杉醇和卡培他濱治療無(wú)效的

2、晚期乳腺癌；聯(lián)用依沙匹隆和卡培他濱，治療使用基于蒽環(huán)類(lèi)藥物和紫杉醇的化療無(wú)效的晚期乳腺癌患者。 甲磺酸艾日布林是一種從海洋生物海綿Halichondriaokadai中提取的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物halichondrinB的衍生物，是一種具有化學(xué)活性的物質(zhì)。其作用機(jī)理可能是通過(guò)直接與微管蛋白結(jié)合抑制有絲分裂，通過(guò)抑制微管生長(zhǎng)，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)而發(fā)揮治療作用。在接受甲磺酸艾日布林治療之前，患者應(yīng)首先接受蒽環(huán)類(lèi)以及針對(duì)早期或晚期乳腺癌的基于紫杉烷的化學(xué)療法。一項(xiàng)有762名已發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者參加的臨床試驗(yàn)，證明了甲磺酸艾日布林的安全性和有效性。這些患者均已接受過(guò)至少兩次針對(duì)晚期乳腺癌的化療。該研究將入選

3、患者隨機(jī)分為兩組，一組接受甲磺酸艾日布林治療，另一組接受另外一種單一成分的藥物治療。該研究的設(shè)計(jì)目的是測(cè)量患者自開(kāi)始治療至死亡的時(shí)間長(zhǎng)度（總生存時(shí)間）。接受甲磺酸艾日布林治療的患者總生存時(shí)間中位值為13.1個(gè)月，接受另一種單藥治療的患者總存活時(shí)間中位值為10.6個(gè)月。FDA藥品審評(píng)與研究中心腫瘤藥物辦公室主任、醫(yī)學(xué)博士RichardPazdur說(shuō)：“已經(jīng)接受其他療法的晚期乳腺癌患者很少有可供選擇的其他治療措施。甲磺酸艾日布林顯示出了明顯的延長(zhǎng)生存時(shí)間的效果，對(duì)于患乳腺癌者是一種十分重要的治療新選擇?！比橄侔┗颊呤褂眉谆撬岚詹剂值某Ｒ?jiàn)不良反應(yīng)包括白細(xì)胞減少（嗜中性白細(xì)胞減少癥）、貧血、白細(xì)胞減

4、少（白細(xì)胞減少癥）、脫發(fā)（禿頭癥）、疲勞、虛弱（無(wú)力）、神經(jīng)損失（外周神經(jīng)病變）和便秘。甲磺酸艾日布林由美國(guó)Eisai公司上市銷(xiāo)售。 基本信息英文名Eribulin mesylate別名Halaven產(chǎn)品名稱(chēng)甲磺酸艾日布林分子結(jié)構(gòu)分子式C40H59NO11.CH4O3S分子量826.00CAS 登錄號(hào)441045-17-6Eisai的抗癌藥物Halaven（eribulin甲磺酸酯），就需要62個(gè)步去合成。一、概 述 1.1 乳腺癌- 現(xiàn)代女性的“頭號(hào)殺 手” 據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球每年有約 1,200,000婦女被確診罹患乳腺癌 700,000 婦女因乳腺癌死亡乳腺癌-現(xiàn)代女性的“頭號(hào)殺手”

5、美國(guó)女性相關(guān)腫瘤疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)致癌幾率分布皮膚癌 口腔癌 3%估計(jì)致死幾率分布1% 皮膚癌 1% 口腔癌 18% 乳腺癌 23% 肺癌 5% 胰腺癌 11% 結(jié)直腸癌2%乳腺癌 32%肺癌 13% 胰腺癌 2% 結(jié)直腸癌 13% 卵巢癌 子宮癌 泌尿系統(tǒng)腫瘤 白血病和淋巴癌 其他 總計(jì) 4% 8% 4% 6% 13% 100%5% 卵巢癌4% 子宮癌 3% 泌尿系統(tǒng)腫瘤 8% 白血病和淋巴癌21% 其他100% 總計(jì)1.2 乳腺癌的主要治療途徑手術(shù)切除腫瘤或姑息，減瘤荷乳腺癌放療殺滅迅速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞藥物治療化療 殺滅迅速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞1.3 halaven 簡(jiǎn)介英文名：Eribullinl

6、商品名：halaven lMesylate曾用名：E7389/ER-086526結(jié)l中文名：甲磺酸艾日布林 構(gòu)：軟海綿素B (halichondrin B)經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化后 得到的一個(gè)大環(huán)酮類(lèi)似物已上市國(guó)家：2010年11月15日在美國(guó)批準(zhǔn)上市，隨后在新加坡、 歐盟、瑞士、日本等國(guó)家陸續(xù)上 市二、Halichondrin 族化合物2.1 Halichondrin 族化合物的發(fā)現(xiàn)1985年Uemura首次報(bào)道了日本太平洋沿岸的大田軟海綿中具有強(qiáng)烈抗腫瘤活性的化合物 norhalichordrin A。Uemura D, Takahashi K, et al. 1985. J Am Chem Soc,

7、 107: 4796-47891986年,從這種海綿中又分離得到其它 7 種 halichondrin 族化合物Halicondrin B 對(duì)接種 B16 黑色素瘤細(xì)胞及 P388 白血病 的小鼠，能延長(zhǎng)壽命分別為 244%和236% 。Hirata Y, Uemura D. 1986. Pure Appl Chem, 58:701-710.Raspalia agminata 1987年 新西蘭黑海綿Lissodendoryx sp. 1987年 新西蘭亮黃色海綿Axinella sp. 1991年 西太平洋海綿1993年，化合物 halichondrin B 在美國(guó) 國(guó)家癌癥研究所（NCI）

8、 進(jìn)行了體外抗腫瘤活性 測(cè)試Phakellia careri 1993年 東印度洋海綿 Axinella cf. carteri Denty 1993年 西印度洋海綿2.2 Halichondrin 族化合物的結(jié)構(gòu)特征包括一個(gè)2,6,9-三氧雜三環(huán) 包括一個(gè)二十二元內(nèi)酯環(huán) 包括兩個(gè)環(huán)外雙鍵 包括多個(gè)吡喃環(huán)和呋喃環(huán)三、Halichondrin B 藥源解決方案 3.1 從自然資源中獲得新西蘭的南島東岸半島水深80-100 m 處發(fā)現(xiàn)該種海綿 Lissodendoryx sp.1993年展開(kāi)系統(tǒng)的海洋環(huán)境調(diào)查，確定了該種海綿僅分 布于不足5平方千米的海域范 圍內(nèi)，要獲得足夠的化合物 進(jìn)行臨床研究至

9、少需要15噸 海綿。結(jié)果：造成自然資源的過(guò)度開(kāi)發(fā)，使生態(tài)失去平衡，不可行。 3.2 海水養(yǎng)殖新西蘭海洋與大氣國(guó)家研究所一直在進(jìn)行海綿的養(yǎng)殖試驗(yàn)， 并取得了一定得成功。優(yōu)點(diǎn)：小規(guī)模的養(yǎng)殖非常成功，化合物總含量約為野生的30%60%。缺點(diǎn)：由于人工養(yǎng)殖對(duì)溫度等條件要求苛刻，不易實(shí)現(xiàn)大 規(guī)模的發(fā)展。 結(jié)果：海綿養(yǎng)殖是獲得藥用生物資源的可行性之一，但 如何擴(kuò)展到商業(yè)規(guī)模仍在探索之中。3.3 細(xì)胞組織培養(yǎng)海綿組織細(xì)胞培養(yǎng)是lHalichondrin 來(lái)源的考慮之一。但有人指出所謂的長(zhǎng)期培養(yǎng)l海綿細(xì)胞可能是贗品，實(shí)際的 生產(chǎn)者可能是其共附生微生物。結(jié)果：構(gòu)建長(zhǎng)期連續(xù)的海綿細(xì)胞體系仍處于探索階段。 3.4

10、基因的克隆與表達(dá)以基因組學(xué)為代表的基因工程技術(shù)，在海洋藥用生物功能基因的 開(kāi)發(fā)利用中發(fā)揮了重要的作用。特點(diǎn)：該技術(shù)仍處于發(fā)展的初級(jí)階段，目前通過(guò)基因工程技術(shù)克隆 表達(dá)的產(chǎn)物幾乎都為初級(jí)代謝產(chǎn)物。結(jié)果：克隆技術(shù)目前仍處于探索之中，但是隨著基因工 程技術(shù)的進(jìn)一步發(fā) 展，通過(guò)基因重組技術(shù)表達(dá)次級(jí)代謝 產(chǎn)物是可行的。 3.5 化學(xué)合成進(jìn)行全合成獲得大量的halichondrin 族化合物是一條可 選擇的途徑，但這不是一項(xiàng)簡(jiǎn)單 的工作。 研究小組首次 報(bào)道了化合物 halichondrinB 的 全合成，但卻要經(jīng)過(guò)100多步反 應(yīng)。1992年，Kishi結(jié)果：利用全合成途徑提供化合物 halichond

11、rin B 用于 商業(yè)用途是不可能的。構(gòu)效關(guān)系研究表l明化合物的右半邊 分子其主要作用。關(guān)鍵步驟通常是以ER-076349 為原料 經(jīng)過(guò)甲磺化再氨解得到Thomas D A, et al. 1992. J Am Chem Soc, 114: 3162-3164 四、臨床研究步驟2. 期 臨床 3. 期 臨床1.臨床前 研究4. 期 臨床4.1 臨床前研究給大鼠單劑量靜脈注射eribulin(910 mg/m2 ) 后, 其和相半衰期短(分別為0.03和0.36 h) ,相半衰期長(zhǎng)( 1.14 h) 。該藥的穩(wěn)態(tài)分布 容積為109.7 L /m2 。給犬單劑量靜脈滴注 eribulin,其體內(nèi)藥

12、物的 AUC 和 Cmax以與 劑量成比例的方式增加。4.2期臨床研究針對(duì)接受過(guò)化療的晚期實(shí)體瘤( 如大腸癌、卵巢癌、子宮癌、 腎癌、肝癌、肺癌等) 患者共進(jìn)行了 3 項(xiàng) I 期臨床研究AGroupBGroupCGroupSynold.報(bào)道40例患 者，給藥方法為d 1, 8, 15 靜脈滴注， 28 d 為一個(gè)化療周 期，確定最大耐受 劑為1.4 mg· - 2 mTan 等報(bào)道21 例 患者，給藥方法 Click to edit your text 為每21 d 靜脈輸 注1 h，確定的 MTD 為2. 0 mg· - 2 mGoel 等報(bào)道32 例 患者，給藥方法為

13、d 1,Click to edit your text 8, 15 靜脈滴注 1 h， 28 d 為一個(gè) 化療周期，確定的 MTD 為1.4mg· - 2 m最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為疲勞、惡心和周?chē)窠?jīng)病變等。4. 3 期臨床研究2009 年Vahdat 等報(bào)道了一項(xiàng)II 期臨床研究結(jié)果研究對(duì)象103 例既往接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)和紫杉 類(lèi)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者研究方法給予1. 4 mg· -2，2-5 min 靜脈注射，d m 1, 8, 15，28 d 為一周期研究結(jié)果總客觀(guān)有效率為11. 5%，臨床獲益 率( PR + SD 超過(guò)6 個(gè)月) 為 17. 2%4. 4 期臨床研究Twe

14、lves 等報(bào)道了一項(xiàng)國(guó)際多中心、平行、對(duì)照、III 期臨 床研究對(duì)象選取了762 例局部復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌患 者，且曾接受25 種既往化療方案包括蒽環(huán) 類(lèi)抗生素及紫杉醇在內(nèi)的化療藥物治療 接受甲磺酸艾日布林1. 4 mg· -2，2-5 min m 靜脈注射，d 1，d 8， 21 d 為一周期方法結(jié)果患者平均存活月數(shù)明顯提高，患者的終止總 生存率從10.65 個(gè)月提高至13.12 個(gè)月五、作用機(jī)理 5.1 惡性腫瘤的形成DNA損傷： 化學(xué)物 電離輻射 病毒等 正常細(xì)胞 遺傳性DNA突變見(jiàn)于： DNA修復(fù)有關(guān)基因 細(xì)胞生長(zhǎng)或凋亡基因DNA損傷體細(xì)胞基因突變 活化促進(jìn)生 長(zhǎng)的癌基因

15、 滅活腫瘤 抑制基因活化調(diào)節(jié)凋亡的基因表達(dá)異常的癌蛋 白失去抑 制生長(zhǎng)產(chǎn)物凋亡失去控制惡性腫瘤形成 5.2 抗腫瘤藥物分類(lèi)一、干擾核酸生物合成的藥物 （一） 二氫葉酸還原酶抑制藥 甲氨蝶呤(methotrexate，MTX) （二）胸苷酸合成酶抑制藥 5-氟尿嘧啶 （三）嘌呤核苷酸互變抑制藥6-巰基嘌呤 （四）核苷酸還原酶抑制藥 羥基脲 （五）DNA多聚酶抑制藥 阿糖胞苷二、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 （一）烷化劑 氮介、環(huán)磷酰胺、噻替哌、白消安 (二)破壞DNA的鉑類(lèi)配合物 卡鉑、 順鉑 （三）破壞DNA的抗生素絲裂霉素C 放線(xiàn)菌素D（更生霉素）、博來(lái)霉素（平陽(yáng)霉素、爭(zhēng)光霉素） （四）拓

16、撲異構(gòu)酶抑制劑 喜樹(shù)堿類(lèi)三、干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成的藥物 放線(xiàn)菌素D（更生霉素）、多柔比星，又稱(chēng)阿霉素四、干擾蛋白合成與功能的藥物 1微管蛋白抑制藥 長(zhǎng)春堿類(lèi) 2干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉生物堿類(lèi) 3影響氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物 L-門(mén)冬酰胺酶五、影響激素平衡的藥物 六、其他 生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑白介素、干擾素 分子靶向藥物單克隆抗體 5.2 Halaven 的抗癌機(jī)制動(dòng)物細(xì)胞的正常有絲分裂過(guò)程其與微管蛋白水溶性的一端相結(jié)合， 減少了游離可溶 性微管蛋白的數(shù)量， 打破了微管與可溶性微管蛋白之間聚 合和解聚的動(dòng)態(tài)平衡， 使得平衡向微管蛋白方移動(dòng)， 有微 管蛋白從微管上解聚下來(lái)。抑制微管聚合，從而使紡錘絲不能分裂，細(xì)胞有絲分 裂停止于中期。六、Halaven 的臨床應(yīng)用【適應(yīng)證和用途】HALAVEN 是一種微管抑制劑， 適用于轉(zhuǎn)移乳癌患者的治療，患 者為轉(zhuǎn)移疾病治療既往接受至少 兩種化療方案。既往治療應(yīng)已包 括一種蒽環(huán)類(lèi)和一種紫杉烷類(lèi)或 者輔助或轉(zhuǎn)移情況 ?！緞┝亢徒o藥方法（1）給予1.4 mg/m2 靜脈歷時(shí)2至5分鐘在21天療程的第1天 和第8 天(2.1)。 （2）在有肝受損和中度腎受損患者中減低劑量(2.1)。 （3）不要與其它藥物混合或與含葡萄糖溶液給藥(2.3) ?！緞┬秃鸵?guī)格】靜脈給藥。Eribulin mesylate 注射劑