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文檔簡介
1、現(xiàn)行法規(guī)對藥品研發(fā)和生產(chǎn)的要求一、依據(jù)ICH Q10,建立制藥質(zhì)量體系1 包括研發(fā)在內(nèi)質(zhì)量管理體系的建立、運行和維護2 規(guī)范技術(shù)轉(zhuǎn)移2.1 技術(shù)轉(zhuǎn)移的流程2.2 技術(shù)轉(zhuǎn)移各階段的工作內(nèi)容二、依據(jù)ICH Q11開展原料藥的開發(fā)和生產(chǎn)1 辨識原料藥潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性確立原料藥的預(yù)期質(zhì)量時,應(yīng)考慮原料藥在制劑中的用途,即明確和理解對制劑產(chǎn)品研發(fā)產(chǎn)生影響的物理、化學(xué)、生物與微生物屬性或特性(例如,原料藥的溶解性可能影響劑型的選擇),以便于研究和控制影響制劑產(chǎn)品質(zhì)量的屬性。質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品概況(QTPP)、制劑產(chǎn)品潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)及相關(guān)產(chǎn)品經(jīng)驗有助于辨識原料藥的潛在關(guān)鍵質(zhì)量屬性。關(guān)鍵的質(zhì)量屬性是一
2、個物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)屬性或性狀,在某個合適的限度、范圍或分布內(nèi)才能確保所需的產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性通常包括那些影響鑒別、純度、生物活性和穩(wěn)定性的性質(zhì)或性狀。當(dāng)物理性質(zhì)對制劑成品的生產(chǎn)或性能具有重要影響時,也規(guī)定其為關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。風(fēng)險評估可能被用于進行質(zhì)量屬性的分級和優(yōu)先級。2 確定一個合適的制造工藝;3 物料屬性及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)聯(lián)制造工藝的開發(fā)程序應(yīng)當(dāng)確認必須控制那些物料的屬性(例如原料的、起始物料的、試劑的、溶劑的、工藝助劑的、中間體的)及工藝參數(shù)(CPP)。風(fēng)險評估可以幫助辨識那些對原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)有潛在影響的物料屬性和工藝參數(shù)(CPP)
3、。l 辨識工藝變化的潛在因素;l 辨識可能對原料藥質(zhì)量有最大影響的物料屬性及工藝參數(shù),可基于以前的知識及風(fēng)險評估工具;l 設(shè)計并開展研究(例如,機理,和/或動力學(xué)評價、多變量試驗設(shè)計、模擬試驗、建立模型)來辨識與確認物料屬性以及工藝參數(shù)與原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系;l 對數(shù)據(jù)進行分析與評估,設(shè)定合適的范圍,包括需要建立設(shè)計空間。確定關(guān)鍵性的決策樹4 設(shè)計空間設(shè)計空間是輸入變量(例如物料屬性)與已經(jīng)證明能提供質(zhì)量保證的工藝參數(shù)的多維組合及相互作用。設(shè)計空間內(nèi)的操作不被認為是變更。超出設(shè)計空間運行則被看作是變更(啟動藥政部門的批準后變更程序)。設(shè)計空間由申請人提出,送藥政部門評估與批準。可以基于
4、以前知識、基本原則,和/或?qū)に嚨慕?jīng)驗理解來開發(fā)設(shè)計空間。使用可用模型(例如定性的、定量的)來支持多種規(guī)模與設(shè)備的設(shè)計空間。設(shè)計空間體現(xiàn)了質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)的理念。4.1 最低限度和傳統(tǒng)的研發(fā)過程4.2 QbD的研發(fā)過程4.3 兩種方法的比較4.4 質(zhì)量源于設(shè)計是針對:l 目標(biāo)產(chǎn)品終端用戶(病人,消費者等)的需求;l 滿足客戶需求的質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品(制劑)概況(QTPP);l 能夠保證質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品(制劑)概況的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs),包括API的(CQAs);l 實現(xiàn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)所需要的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP) ,包括API的的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP);l 依據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs
5、)與關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)所設(shè)計出的控制戰(zhàn)略,確??沙掷m(xù)地產(chǎn)出質(zhì)量目標(biāo)產(chǎn)品;l 質(zhì)量源于設(shè)計概念的循環(huán)使用與不斷與時俱進地完善。4.5 設(shè)計控制設(shè)計的核心內(nèi)容4.6 設(shè)計空間的內(nèi)容l 設(shè)計空間是通過質(zhì)量風(fēng)險評估與關(guān)鍵性相連接的;l 這種連接確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP);l 設(shè)計空間闡述的是CQAs 和CPPs之間的多變量函數(shù)關(guān)系;l 設(shè)計空間應(yīng)該包括和提供跨不同操作單元的鏈接;l 設(shè)計空間變量間函數(shù)關(guān)系的取得是通過重復(fù)應(yīng)用風(fēng)險評估,實驗設(shè)計(DOE),模型推算及參考文獻與前期知識;l 設(shè)計空間還包含關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)“驗證過的接受范圍”(RAR) 及與其相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量
6、屬性(CQAs)的接受值。 5 制策略控制策略是來源于對現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解一系列確保生產(chǎn)工藝實施和產(chǎn)品質(zhì)量的控制計劃。控制策略可以包括,但不限于以下內(nèi)容:l 物料屬性的控制(包括原料,起始物料,中間體,試劑,原料藥的基本包裝材料等);l 隱含在生產(chǎn)工藝設(shè)計中的控制(純化步驟的順序(生物技術(shù)和生物產(chǎn)品),或者試劑(化學(xué)品)的加料順序);l 中間控制(包含中控測試和工藝參數(shù));l 原料藥的控制(如放行測試)。三、FDA和歐盟對工藝驗證的新要求1 2011年FDA頒布工藝驗證:一般原則與規(guī)范2011年FDA重新更新了工藝驗證指南,該指南將工藝驗證的行為描述為三個階段:階段1:工藝設(shè)計?;趶拈_發(fā)和
7、工藝放大過程中獲得的知識來定義商業(yè)化生產(chǎn)工藝;階段2:工藝確認。在該階段對工藝設(shè)計進行評估,以確定該工藝有能力持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品(傳統(tǒng)的工藝驗證);階段2.1:工藝確認中的持續(xù)確認。在工藝確認階段的基礎(chǔ)上對工藝參數(shù)和質(zhì)量屬性絕嶺監(jiān)測和取樣,獲得足夠的數(shù)據(jù)來進行工藝顯著變異性的評估;階段3:持續(xù)工藝確認(CPV)。在日常生產(chǎn)中持續(xù)保證工藝在受控狀態(tài)。1.1工藝設(shè)計階段目的是確定適用于例行商業(yè)化生產(chǎn)的工藝,該階段的生產(chǎn)不需要在cGMP條件下進行。但階段2(工藝確認)和階段3(持續(xù)工藝確認)生產(chǎn)的藥品要用于商業(yè)銷售,應(yīng)該符合cGMP 法規(guī);1.2 工藝設(shè)計階段的2項任務(wù):建立和捕獲工藝知識與
8、理解(工藝開發(fā))和建立工藝控制方法;l 考慮商業(yè)生產(chǎn)的各種影響因素、設(shè)備的功能性和限制性,以及生產(chǎn)中設(shè)定的不同成分批號、不同生產(chǎn)操作者、不同環(huán)境條件以及不同計量系統(tǒng)變異來源所帶來的變異的情況。只能在商業(yè)化生產(chǎn)過程中才能確認的項目,可在商業(yè)化的工藝確認階段實施;l 按照ICHQ8、9、10、11等指南的要求,設(shè)計一個有效的工藝和一個有效的工藝控制方法。例如用實驗設(shè)計(DOE)方法確定設(shè)計空間等;l 把所有的活動和研究記錄在案;l 工藝控制發(fā)放關(guān)注變異性以確保產(chǎn)品質(zhì)量。控制方法可以是對關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)、物料屬性分析及設(shè)備監(jiān)控來構(gòu)成;l 過程分析技術(shù)(PAT)可以及時的分析與控制回路來調(diào)整工藝
9、條件,使輸出保持不變。1.3 工藝設(shè)計階段的輸出:l 商業(yè)化生產(chǎn)的GMP文件,包括產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準、生產(chǎn)及檢驗各種SOP、批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄等;l 完整的工藝流程,包括物料屬性,關(guān)鍵工藝控制點以及范圍(CPP),操作順序、中間體的取樣、檢驗和控制范圍,產(chǎn)品的貯存時間和條件,預(yù)計的收率范圍,生產(chǎn)周期和時間,其他證明工藝可控和可行的信息,如工序能力指數(shù)(CPk)等。2 歐盟GMP附錄15 附錄1 5 確認與驗證(第1修訂版)2.1 “4.6 工藝驗證應(yīng)確立所有產(chǎn)品質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)都始終如一地符合工藝要求。在確保驗證狀態(tài)和可接受的生產(chǎn)質(zhì)量時,這些質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)被認為是重要的。應(yīng)清楚地記錄用以辨
10、識工藝參數(shù)與質(zhì)量屬性是否為關(guān)鍵性或非關(guān)鍵性的基礎(chǔ),同時考慮任何風(fēng)險評估活動結(jié)果?!?.2 “4.9 對于所有產(chǎn)品來說,不管采用什么方法,來自開發(fā)研究的工藝知識應(yīng)可在制造現(xiàn)場查閱,若經(jīng)過論證,可作為驗證活動的基礎(chǔ)?!?.3 “4.10 對于工藝驗證批次,應(yīng)涉及生產(chǎn)、開發(fā)或其他現(xiàn)場轉(zhuǎn)移人員。批次應(yīng)僅由經(jīng)過培訓(xùn)的人員按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求使用經(jīng)過批準的文件來生產(chǎn)。在驗證批次生產(chǎn)中最好涉及生產(chǎn)人員,以便當(dāng)商業(yè)化生產(chǎn)開始時促進對產(chǎn)品的理解?!?.4 “4.12 作為設(shè)計空間論證的基礎(chǔ)工藝知識(如果使用)特別重要,并應(yīng)有用以確認控制狀態(tài)的數(shù)字模型開發(fā)?!?.5 “4.20 驗證方案應(yīng)該包括,但不僅限于以下內(nèi)容:A. 對工藝的簡短描述。B. 即將調(diào)查的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQAs)匯總。C. 關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)與相關(guān)限度匯總。D. 在驗證工藝活動中即將調(diào)查或監(jiān)測的其他(非關(guān)鍵)屬性與參數(shù),及調(diào)查或監(jiān)測原因的匯總。E. 即將使用的
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