生物藥劑學與藥物動力學

1、一、藥物動力學概述（1）、藥物動力學研究的內(nèi)容有哪些？答：（1）藥物動力學的建立；（2）預測不同給藥方案下的血漿、組織和尿液的藥物濃度；（3）探討藥物濃度與藥物療效或毒性之間的關系；（4）估算藥物和/或代謝物的可能積蓄；（5）探討藥物結(jié)構(gòu)與藥物動力學及藥效學之間的關系；（6）探討生理或疾病的變化如何影響藥物的吸收、分布與消除；（7）探討藥物極性因素與藥物動力學之間的關系，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)；（8）根據(jù)藥物動力學參數(shù)進行臨床藥物治療方案的確定；（9）從藥物動力學觀點對藥物質(zhì)量進行認識和評價；（10）新藥的生物利用度和生物等效性研究。（2）、簡述常用的藥物動力學參數(shù)及其意義。答：（1）生物半衰期t1

2、/2：可判斷藥物在體內(nèi)的停留時間；（2）消除速率常數(shù)K：可衡量藥物從體內(nèi)消除的快慢；（3）表觀分布容積V：課評價藥物在體內(nèi)分布的程度，判斷藥物在體內(nèi)的積蓄情況；（4）消除速率CL：為K與V的綜合參數(shù)，具有生理學意義，可判斷消除器官的功能；（5）給藥曲線下面積AUC：可評價血管外給藥物制劑藥物在體內(nèi)吸收總量的大小。（3）、簡述影響藥物分布的因素。答：（1）組織器官血流量；（2）血管的通透性；（3）藥物與血漿蛋白的結(jié)合率；（4）藥物與組織親和力；（5）藥物相互作用；（6）藥物理化性質(zhì)；（7）藥物劑型因素。（4）、建立藥物動力學模型有什么意義？一室模型與二室模型有什么區(qū)別？答：建立藥物動力學模型并不

3、具有解剖學和生理學意義，它是將整個機體按藥物轉(zhuǎn)運速率特征劃分為若干個獨立的隔室，這些隔室連接起來構(gòu)成一個完整的系統(tǒng)，反映藥物在機體的動力學特征，稱為隔室模型。（5）為什么同一藥物在不同的文獻報道中會出現(xiàn)不同模型的報到？答：（6）藥物動力學的速度類型有哪些？簡述一級動力學的特點。答：速度類型有一級速率過程、零級速率過程、非線性速率過程。一級動力學的特點是：（1）藥物的生物半衰期與給藥劑量無關；（2）一次給藥的血藥濃度時間曲線下面積與給藥劑量成正比；（3）一次給藥情況下，尿藥排泄量與給藥劑量成正比。（7）如何理解表觀分布容積中“表觀”的含義？表觀分布容積有沒有上下限？答：表觀，因為它并不代表有生理

4、意義的真正容積。而它的比值是時間的函數(shù)。由于分配容積大小可推測藥物在體內(nèi)分布及結(jié)合情況，故它有廣泛的實用意義。 （Vd）值大，其藥理意義是提示該藥分布廣或者是藥物與生物高分子有大量結(jié)合，亦或兩者兼有之。（8）如果一種藥物分不到一室模型中，是否意味著組織中沒有藥物？答：（9）簡述藥物的體內(nèi)過程。答：藥物字用藥部位被吸入（靜脈注射則直接進入）血液循環(huán)，然后分布與各組織器官、組織間隙或細胞內(nèi)，有些藥物則在血漿、組織中與蛋白質(zhì)結(jié)合，或者在各組織（主要是肝臟）發(fā)生化學反應而被代謝，最后藥物可通過各種途徑離開機體，及吸收、分布、代謝和排泄過程，其中，藥物的吸收、分布和排泄過程沒有結(jié)構(gòu)的變化，只有部位的變化

5、，統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運。而代謝與排泄過程反映原形藥物從循環(huán)中的消失，合稱為消除。另外，分布、代謝和排泄過程常被統(tǒng)稱為處置。二、單室模型（1）尿藥速度法與總量減去法在求算藥物動力學參數(shù)時各自的優(yōu)缺點有哪些？答：藥物速度法有點在于集尿時間較總量法短，同時若丟失一兩分鳥樣也不影響，缺點則因近似于市場計算造成對對照實驗誤差因素較為敏感，計算的參數(shù)精確度較差；而總量法數(shù)據(jù)描點不像速度法那樣散亂，計算的參數(shù)較精確，但該法要求得到總尿量，因此，集尿時間長，至少57個半衰期，對半衰期長的藥物的實驗較不方便，且實驗過程中不得損失一份尿樣，有局限性。（2）應用尿藥濃度法的前提條件有哪些？答：（1）有足夠量的原形藥物從尿中排

6、除；（2）尿中原形藥物出現(xiàn)的速度與體內(nèi)當時的藥量成正比，即藥物的腎排泄過程符合以一級速率過程。尿藥排泄數(shù)據(jù)處理方法有速度法和虧量法。（3）單室模型藥物靜脈滴注為什么會產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)？答：在靜脈滴注給藥初期，血藥濃度迅速上升，隨著靜脈滴注的時間的延長，血藥濃度上升速度趨于緩慢，最后血藥濃度趨于一個恒定濃度，此時的血藥濃度值稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，所以會產(chǎn)生穩(wěn)態(tài)。（4）分析單室模型血管外給藥血藥濃度-時間曲線特征及產(chǎn)生原因。答：單室模型血管外給藥C-t曲線的形狀隨K及Ka大小不同而不同。如果一種藥物在體內(nèi)吸收很快，而在體內(nèi)消除較慢的時候，則出現(xiàn)給藥后血藥濃度迅速上升，很快達到一個最大值，隨后血藥濃度逐漸下降，

7、應用微積分求極值的知識，可證明血管外給藥的血藥濃度-時間曲線為單峰曲線。在該曲線中，一般將峰左邊稱為吸收相，此時段曲線呈上升狀態(tài)，主要體現(xiàn)藥物的吸收情況；峰的右邊稱為吸收后相，此時間吸收速度小于消除速度，血藥濃度呈下降趨勢；末端曲線稱為消除相，此時間吸收基本結(jié)束，體內(nèi)藥量基本上僅進行消除過程，因此主要反應藥物的消除情況。（5）簡述單室模型血管外給藥應用殘數(shù)法求算藥動學參數(shù)的基本方法。答：建立單室模型藥物血管外給藥零級釋放和一級釋放的藥物動力學，探討以劑型中藥物的釋放動力學和活性藥物固有的吸收、分布、清除動力學參數(shù)為基礎的血管外給藥零級釋放和一級釋放血藥動力學。方法以拉氏變換解微分方程和隔室模型

8、分析等經(jīng)典的藥物動力學方法，分析單室模型藥物血管外給藥零級釋放和一級釋放在釋放階段和釋放完成后的藥物動力學。結(jié)果得到了零級釋放和一級釋放在釋放期間和釋放結(jié)束后的血藥動力學。結(jié)論建立了單室模型藥物血管外給藥零級釋放和一級釋放的藥物動力學。由于零級釋放與一級釋放是基本的釋放模式，零級釋放和一級釋放藥物動力學理論是建立和理解緩釋、控釋制劑藥物動力學的基礎。（6）靜脈滴注為什么要給予負荷劑量？答：為了使血藥濃度迅速達到或接近穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css，快速發(fā)揮藥效，在靜脈滴注開始時，需要靜脈注射一個負荷劑量，亦稱首劑量。（7）某單室模型藥物，據(jù)文獻報道其生物半衰期為23h。今有其口服片劑，請設計采用尿藥濃度法

9、測定藥動學參數(shù)的實驗方案。答：三、多室模型（1）隔室模型判別的方法有哪些？答：(1)作圖判斷；（2）用殘差平方和與甲醛殘差平方和判據(jù)判斷；(3)用擬合度判斷；（4）AIC法；（5）F檢驗；（6）血藥濃度-時間數(shù)據(jù)擬合原理；（7）曲線擬合應用舉例。（2）二室模型靜脈注射血藥法求算藥動學參數(shù)的基本步驟？答：（1）模型的建立（2）血藥濃度與時間關系（3）藥動學參數(shù)估算（3）試述口服給藥二室模型藥物的血藥濃度-時間曲線的特征。答：（1）吸收相：給藥初期藥物濃度持續(xù)上升，藥物吸收過程占主導地位，分布和消除對血藥濃度的影響較??；（2）分布相：吸收至一定程度后，以藥物從中央室向周邊室的轉(zhuǎn)運為主，藥物分布是主

10、要過程，藥物濃度開始下降；（3）消除相：藥物濃度逐漸降低，吸收過程基本完成，中央室與周邊室的分布趨于平衡，體內(nèi)過程以消除為主。（4）隔室模型的確定受哪些因素的影響？答：給藥途徑藥物的吸收速度采樣點及采樣周期的時間安排血藥濃度測定分析方法的靈敏度等因素四、多劑量給藥（1）多劑量給呀為什么會達到穩(wěn)態(tài)？答：對于多劑量給藥，如果給藥間隔時間大于藥物消除半衰期的7倍，在下一次給藥前體內(nèi)藥物已消除完全，藥物在體內(nèi)的經(jīng)時過程與單劑量給藥相同。如果給藥間隔較短，下一次給藥前體內(nèi)的藥物尚未消除完全，體內(nèi)藥量在多次給藥后會逐漸蓄積，隨著不斷給藥，體內(nèi)藥量不斷增加，經(jīng)過一定時間后體內(nèi)藥量不再增加，達到穩(wěn)態(tài)。（2）血

11、藥濃度波動程度的表示方法有哪些？答：（1）波動百分數(shù)；（2）波動度；（3）血藥濃度變化率。五、非線性藥物動力學（1）非線性藥物動力學的特點有哪些？答：（1）藥物消除速率結(jié)合Michaelis-Menten方程，即低劑量時為一級動力學，高劑量時為零級動力學；（2）藥物消除半衰期隨劑量增加而增加；（3）血藥濃度、AUC與劑量不成正比；（4）其他藥物可競爭酶或載體系統(tǒng)，影響藥物的動力學過程；（5）藥物代謝的組成、比例可因劑量變化而變化。（2）如何判別非線性藥物動力學的特征？答：看動力學參數(shù)是否隨劑量不同而改變，為了識別那些藥物體內(nèi)存在非線性動力學特征，可靜脈注射不同劑量（高中低三種劑量）得到各個劑量

12、下的一系列需要濃度時間下面積數(shù)據(jù)進行處理得到：（1）以各劑量AUC相對應的劑量作圖，若AUC呈線性關系，則為線性動力學，否則為非線性動力學。（2）將每個濃度數(shù)據(jù)除以給藥劑量以單位劑量下血藥濃度對時間作圖，所的曲線若明顯不重疊，則可能存在非線性過程。（3）繪制各劑量血藥濃度時間曲線，如果不同濃度劑量下的劑量下的血藥濃度-時間曲線相互平行，表明在該劑量范圍內(nèi)為線性藥物動力學過程，否則為非線性動力學過程。（4）計算各給藥劑量的動力學參數(shù)（按線性藥物動力學模型計算）并進行比較，若動力學參數(shù)t1/2,K,CL等因劑量大小而改變，則為非線性過程。（5）分析不同給藥劑量尿排泄產(chǎn)物的組成，若代謝物的組成隨劑量

13、不同而改變，則判定該消除過程是非線性的。（3）比較常見的藥物動力學參數(shù)，討論線性與非線性藥物動力學性質(zhì)的異同。答：線性藥物動力學的基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量成正比。在線性藥物動力學中，藥物的生物半衰期、消除速度常數(shù)及清除率與劑量無關，血藥濃度時間曲線下面積與劑量成正比關系，當劑量改變時，其相應時間點上的血藥濃度與劑量成正比地改變等。而非線性藥物動力學則表現(xiàn)為血藥濃度及血藥濃度一時間曲線下面積與劑量不成正比，藥物動力學參數(shù)如生物半衰期、清除率等表現(xiàn)為劑量依賴性。（4）具有非線性動力學性質(zhì)的藥物為什么要進行治療藥物監(jiān)測？答：（5）線性與非線性之間相互轉(zhuǎn)化的條件？答：（6）具有非線性動力學特征的

14、藥物是否在體內(nèi)表現(xiàn)出非線性的動力學性質(zhì)答：目前要求進行生物利用度的藥物的藥物作用有哪些答：生物利用度或生物等效性研究，反映了藥物制劑的生物學標準，對臨床療效提供直接的證明。目前實際要求進行生物利用度藥物主要有：新型的藥物產(chǎn)品，特別是口服制劑（有可能存在吸收上的問題）；改變劑型的產(chǎn)品（新劑型的生物利用度是否高于或至少等于原劑型）；改變處方與工藝的產(chǎn)品（衡量新處方、新工藝的合理性）簡述生物利用度研究的基本內(nèi)容。答：生物利用度的研究的基本內(nèi)容包含以下幾個方面：1、生物利用度參數(shù)的設定；2、研究對象的選擇；3、給藥方案的制定；4、分析用體液的選擇；5、取樣時間及要求；6、試驗分組與交叉試驗的安排。簡述

15、影響口服吸收的主要因素。答：1、消化系統(tǒng)因素：胃腸液的成分與性質(zhì)；胃排空和胃空數(shù)率；腸內(nèi)運動；食物的影響和胃腸道代謝的影響。2、循環(huán)系統(tǒng)因素：胃腸血流速度；肝首過效應；淋巴循環(huán)。3、疾病因素生物藥劑學研究的劑型因素有哪些。答：藥物的劑型因素不止注射劑、片劑、軟膏劑等劑型的概念。而且包括與劑型有關的各種因素，如：藥物的理化性質(zhì)（粒徑、晶型、溶解度、溶解速度、化學穩(wěn)定性等）、制劑處方（輔料、附加劑的性質(zhì)及配方）、制備工藝、以及處方中藥物配伍及相互作用。生物藥劑學研究的目的。答：正確評價藥劑質(zhì)量；設計合理的劑型、處方、生產(chǎn)工藝；為臨床合理用藥提供科學依據(jù)；使藥物發(fā)揮最佳的治療作用。簡述PH-非配學說的意義及適用范圍。答：PH-分配學說認為胃腸道內(nèi)已溶解的藥物的吸收會受藥物的解離狀態(tài)和脂溶性的影響，即藥物的吸收取決于藥物在胃腸道內(nèi)的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)高，即脂溶性較高的藥物容易被吸收。其適用范圍是被動擴散的藥物。簡述影響注射給藥藥物吸收的主要因素。答：1、機體的生理因素：血流量；血流速度。其中，注射部位的血流狀態(tài)是影響皮下或肌內(nèi)注射吸收的主要生理因素。2、藥物的理化性質(zhì)：藥物的分子量，一般200800比較容易吸收；藥物的油/水分配系數(shù)；藥物的解離與蛋白結(jié)合；3、劑型因素：注射劑中藥物的釋放速率排序為：水溶液>