氮芥類藥物的合成研究進(jìn)展

1、氮芥類藥物的合成研究進(jìn)展摘要氮芥類是b-氯乙胺類化合物，是一種無(wú)結(jié)構(gòu)專一性的抗腫瘤基團(tuán)，無(wú)論是游離的還是與各種載體相連 , 都具有抗腫瘤作用，屬于生物烷化劑，作用靶點(diǎn)是 D N A ，N，N- 二 (2-氯乙基) 氨基是抗腫瘤活性的功能基。氮芥類主要由兩部分組成，即載體部分和烷基化部分（圖式 1-1），所以氮芥類抗腫瘤藥屬于生物烷化劑細(xì)胞毒類藥物。其烷基化基團(tuán)與細(xì)胞中的重要生物活性基團(tuán)如氨基、巰基、羥基等發(fā)生烷化作用，使之不能在細(xì)胞代謝中起作用，最終造成細(xì)胞死亡。關(guān)鍵詞: 氮芥類 抗癌藥物 合成 引言惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。人類因惡性腫瘤而死亡率占所有疾病死亡率的第二位

2、，僅次于心腦血管疾病。子宮瘤的治療方法有手術(shù)治療，放射治療，藥物治療（化學(xué)治療），但很大程度上仍以化學(xué)治療為主?？鼓[瘤藥物是指抗惡性腫瘤藥物，又稱抗癌藥。自從上世紀(jì)四十年代氮芥第一次用于治療腫瘤，開(kāi)創(chuàng)了腫瘤化學(xué)治療的新紀(jì)元，由此發(fā)展出了氮芥類抗腫瘤藥物，目前氮芥仍是臨床應(yīng)用的一類重要的抗腫瘤藥物。氮芥類藥物具有抗瘤譜廣、對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，但它仍存在治療效率低、選擇性差、毒副作用大等缺點(diǎn)。為了尋找療效好、毒性低、選擇性高的新型抗腫瘤藥物，科學(xué)家們先后合成了數(shù)千種氮芥衍生物。1.氮芥類抗腫瘤藥的作用機(jī)制 1.1烷化劑是一類在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電基團(tuán)的化合物，而與生物

3、大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶類）中含有豐富電子的基團(tuán)（如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。氮芥類藥物的細(xì)胞毒性是容易烷化生物大分子，尤其是DNA中嘌呤的N-7位。氮芥類藥物的作用歷程和載體結(jié)構(gòu)有關(guān)。當(dāng)載體部分為脂肪烴基時(shí)，稱為脂肪氮芥。脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強(qiáng)，在游離狀態(tài)和生理pH值（7.4）時(shí)，易親核進(jìn)攻-碳原子，使-氯離子離去，生成高度活潑的乙撐亞胺離子，為親電性的強(qiáng)烷化劑，極易與細(xì)胞成分中的親核中心起烷化作用，所以其抗腫瘤活性強(qiáng)，但毒性也較大。脂肪氮芥的烷化歷程是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2），反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的

4、濃度。當(dāng)載體部分為芳香基時(shí)，稱為芳香氮芥。由于氮原子上的孤對(duì)電子和苯環(huán)產(chǎn)生共軛作用，減弱了氮原子的堿性，其作用機(jī)制也發(fā)生了改變，不像脂肪氮芥那樣很快形成環(huán)狀乙撐亞胺離子，而是先失去氯離子生成碳正離子中間體，再與親核中心作用。其烷化歷程為單分子親核取代反應(yīng)（SN1），反應(yīng)速率取決于烷化劑的濃度。與脂肪氮芥相比，芳香氮芥的氮原子堿性較弱，烷基化能力也比較低，因此抗腫瘤活性較脂肪氮芥弱，毒性也比脂肪氮芥低1。1.2 常用的氮芥類抗腫瘤藥 2目前已用于臨床的氮芥類抗腫瘤藥主要有：鹽酸氮芥、苯丁酸氮芥、美法侖，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺。甲、異溶肉瘤素、鄰脂苯芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等（圖式 1-3）。 2

5、幾種氮芥類藥物合成方法2.1氮芥的合成路線 3化學(xué)名：雙-（2-氯乙基）甲胺英文名：Mechlorethamine結(jié)構(gòu)式：見(jiàn)書325別名：azotoyperit、chlorethazide、mustine合成路線：圖見(jiàn)書325由甲胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，生成雙-（2-羥乙基）甲胺，再與氯化亞砜反應(yīng)得到氮芥。氮芥可以與其他藥物合用，通過(guò)靜脈注射，光放用于治療霍奇金氏病、淋巴肉瘤、白血病、支氣管癌。圖在書325頁(yè)2.2 芳香氮芥衍生物美法侖的合成路線32.2.1 化學(xué)名：L-3-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丙氨酸中文名：美法侖英文名：Melphalan別名：alkeran結(jié)構(gòu)式：見(jiàn)文獻(xiàn)42.2.2 美

6、法侖的合成：目標(biāo)化合物美法侖可以通過(guò)兩條路線合成路線一：見(jiàn)文獻(xiàn)4抗癌藥美法侖的合成及工藝研究路線二：路線一由苯胺和環(huán)氧乙烷在醋酸中反應(yīng)，得雙-（b-羥乙基）苯胺，經(jīng)三氯氧磷和二甲基甲酰胺（DMF）與低溫下同時(shí)進(jìn)行Vilsmeier反應(yīng)和氯化反應(yīng)，生成苯甲醛氮芥，再與馬尿酸縮合得苯甲醛氮芥惡唑酮的收率比較低，并且通過(guò)這條路線得到的產(chǎn)品為外消旋體，還需要進(jìn)行拆分。這使得操作條件苛刻，不利于工業(yè)生產(chǎn)。路線二選用L-苯丙氨酸為初始原料，經(jīng)過(guò)硝化、酯化、?；?、還原、烷基化、鹵化、脫保護(hù)等一系列反應(yīng)得到產(chǎn)品，具有反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便、原料易得等適合工業(yè)化的特點(diǎn)，而且所得產(chǎn)品為左旋產(chǎn)物，所以工業(yè)化一般選擇

7、路線二。美法侖可通過(guò)靜脈注射及口服給藥，治療多發(fā)性骨髓瘤以及乳腺、頸部、卵巢的腫瘤。 2.3 苯丁酸氮芥的合成4化學(xué)名：4-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸英文名：Chlorambucil結(jié)構(gòu)式：見(jiàn)書325別名：leukeran, amboclorin合成路線：見(jiàn)書325苯丁酸氮芥，4-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸，以乙酰苯胺和琥珀酸酐為原料合成而得。合成的第一步是用琥珀酸酐將乙酰苯胺?；玫?-（4-乙酰氨基苯基）-4-氧代丁酸。在甲醇中，該化合物的酮羰基以鈀催化氫化還原，生成4-（4-乙酰氨基苯基）-丁酸甲酯。該化合物的酰胺及酯鍵經(jīng)堿水解，得4-（4-氨基苯基）丁酸。再與環(huán)氧乙烷

8、反應(yīng)，得4-4-雙-（2-氯乙基）氨基苯基丁酸。最后，用三氯氧磷將該化合物中的所有羥基氯代，接著將酰氯中間體水解成酸，得本丁酸氮芥。苯丁酸氮芥的口服吸收良好，可用于治療慢性淋巴性白血病及多發(fā)性骨髓瘤。2.4環(huán)磷酸銨胺的合成4化學(xué)名：2-雙-(2-氯乙基)氨基四氫-2H-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-2-氧化物中文名：環(huán)磷酸銨英文名：Cyclophosphamide別名：endoxan、cyclostin、cytoxan、cyclosphophane結(jié)構(gòu)式：見(jiàn)書326合成路線：見(jiàn)書326環(huán)磷酸胺，2-雙-(2-氯乙基)氨基四氫-2H-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，其合成是將雙-氯

9、乙基）胺與三氯氧磷反應(yīng)，得N,N-雙-（2-氯乙基）二氯磷酰胺，接著與3-氨基丙醇反應(yīng)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酰胺。 該藥的特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)使其具有選擇性的抗腫瘤活性。環(huán)磷酰胺在血液實(shí)際上無(wú)活性，當(dāng)其進(jìn)入腫瘤細(xì)胞與大量的磷酰胺酶反應(yīng)后，酰胺鍵斷開(kāi)，釋放出細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑雙-（2-氯乙基）胺。 這就意味著該藥的烷化可特異性地作用于腫瘤細(xì)胞。環(huán)磷酰胺是目前最常用的化學(xué)治療藥物。環(huán)磷酰胺可通過(guò)靜脈注射和口服給藥，主要用于慢性淋巴性白血病、霍奇金氏病、Burkitt氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤及乳腺、頸部、卵巢的腫瘤等。2.4 異環(huán)磷酰胺氮芥的合成3化學(xué)名：3-（2-氯乙基）-2-（2-氯乙基）氨基四氫-2H-1-氧-2-磷雜環(huán)己烷-2-氧化物中文名：異環(huán)磷酰胺別名：goloxan、mitoxan結(jié)構(gòu)式：見(jiàn)書327合成路線：見(jiàn)書3273-（2-氯乙基）-2-（2-氯乙基）氨基四氫-2H-1-氧-2-磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，可以看作是環(huán)磷酰胺的異構(gòu)體，其作用與環(huán)磷酰胺類似。它的合成是將N-（2-氯乙基）-N-（3-羥基丙基）胺與三氯氧磷反應(yīng)，得3-（2-氯乙基）-2-氯-四氫-2H-1-氧-2-磷雜環(huán)己烷-2-氧化物，再與2-氯乙胺反應(yīng)，得異環(huán)磷酰胺。參考文