血友病A臨床路徑

1、血友病A臨床路徑一、血友病A診斷(一)目的確立血友病A一般診療的標準操作規(guī)程,確保患者診療的正確性和規(guī)范性。(二)范圍適用血友病A患者的診療。(三)診斷依據(jù)1.血液病診斷及療效標淮(第三版,科學(xué)出版社)。2.血友病 (楊仁池等主編.上海科學(xué)技術(shù)出版社,2007)。3.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.血友病診斷與治療中國專家共識.中華血液學(xué)雜2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology.(12th Edition).(四)血友病A診斷依據(jù)及分型1.臨床表現(xiàn)(1)本病發(fā)病率約為1/5000男性人群,有或無家族史,有家族史者符合性聯(lián)隱性遺傳

2、規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生,極少見。(2)關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織及內(nèi)臟出血(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、,泌尿系及消化道出血等),可表現(xiàn)為自發(fā)性出血。反復(fù)出血可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和假腫瘤,嚴重者可以危及生命。(3)輕度外傷或手術(shù)后延遲性出血為其特點。2.實驗室檢查(1)凝血酶原時間(PT),凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原定量正常,活化部分凝血酶時間(APIT)延長,能被正常新鮮血漿及吸附血漿糾正,不能被血清糾正。(2)血小板計數(shù)正常,出血時間及血塊回縮試驗正常。長期反復(fù)出血者可伴隨貧血。(3)凝血因子VIII促凝活性(FVIII:C)減少。（4）血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FIX:C正常3.臨床分型(

3、表1)表1 血友病A分型臨床分型FVIII:C臨床特點輕型1%大手術(shù)或外傷可致嚴重出血中型1%5%偶有自發(fā)出血,小手術(shù)或外傷后可有嚴重出血重型5%-40%反復(fù)自發(fā)出血,常見于關(guān)節(jié)、肌肉及深部組織;關(guān)節(jié)畸形及假腫瘤 (五)診斷規(guī)程1.病史采集(1)現(xiàn)病史:包括促使患者就診的出血癥狀出現(xiàn)的時間、部位、嚴重程度、誘因、出血頻率,相關(guān)治療情況以及是否有貧血相關(guān)癥狀。第一次出現(xiàn)出血癥狀的年齡誘因、部位、程度、是否采取止血措施。應(yīng)仔細詢問年幼時是否有自發(fā)或者輕度外傷后的出血,如皮膚淤斑、關(guān)節(jié)腫痛等。 (2)既往史,個人史 家族史:既往是否接受過創(chuàng)傷性操作及出血情況,是否有血制品輸注史及原因;家族中是否有類

4、似癥狀者,尤其是母系親屬方;父母是否近親婚配。(3)體格檢查:應(yīng)包括出血、貧血相關(guān)體征,關(guān)節(jié)活動度及是否畸形。2.人院檢查(1)初診時:常規(guī):血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、血型；凝血檢查：凝血八項，包括活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原定量、抗凝血酶III(AT-III)含量及活性、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)、血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）、D-二聚體；凝血因子VIII、IX、XI、XII活性測定；血管性血友病因子vWF抗原（vWF：Ag)、瑞斯托霉素輔因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII結(jié)合試驗；血小板黏附、聚集功能；凝血因子

5、抑制物定性及定量試驗；生化:肝腎功能、空腹血糖、電解質(zhì)六項、心肌酶譜；免疫學(xué):乙肝五項、丙肝抗體,甲肝抗體、梅毒抗體、HIV抗體;免投球蛋白定量、風(fēng)濕三項；抗核抗體;ENA 抗體譜;其他:心電圖、X線胸片、腹部B超,懷疑出血部位的影像學(xué)檢查。(2)確診后患者:FVIII基因突變檢測;凝血因子抑制物定性及定量試驗定期監(jiān)測,前50個暴露日內(nèi)每510個暴露日監(jiān)測一次,此后每年2次監(jiān)測至150個暴露日,隨后每年1次(暴露日:既往接受的 FWIII治療以天數(shù)為單位,一日內(nèi)不管輸注幾次FVIII均算作一個暴露日);因出血需治療再次人院時:血、尿、便常規(guī);凝血因子抑制物定性及定量試驗; 懷疑出血部位的影像學(xué)

6、檢查;替代治療效果欠佳時:凝血因子抑制物定性及定量試驗;FVIII替代治療后30分鐘后FVIII：C測定;外周血淋巴細胞亞群;免疫球蛋白定量;外周血CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)T細胞比例。(六)治療方案的選擇出血的輔助治療及一般禁忌1.RICE 關(guān)節(jié)或者肌肉出血時的輔助治療,R(Rest/休息)、I(Ice/冷敷)、C(Compression/壓迫)及E(Elevation/抬高).其中冷敷采用冰塊毛巾包裹,每46小時冷敷20分鐘,以減少炎癥反應(yīng)。2.局部出血處理 局部用止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等?？谇火つこ鲅煽诤珽ACA漱口水或凝血酶,牙齦出血可以應(yīng)用凝血酶棉球局部按壓。3.避免

7、肌內(nèi)注射、外傷和手術(shù),如必須手術(shù),需行凝血因子替代治療。禁服含阿司匹林、吲哚美辛等影響血小板聚集的藥物。止血藥物及其他藥物1.1-去氨基-8-右旋-精氨酸加壓素(DDAVP)DDAVP 0.30.4g/kg溶于2030ml生理鹽水中靜脈輸注2030分鐘,可在30分鐘內(nèi)使輕型患者血漿中FVIII和vWF升高到基線水平的35倍,對中重型患者無效,每日可重復(fù)23次。應(yīng)用該藥時應(yīng)監(jiān)測患者反應(yīng),用藥后90分鐘FVIII：C無上升者需要重新評價是否為中重型患者。DDAVP 無嚴重副作用,主要為面紅、輕度心動過速及一過性頭痛,有心血管病史的老年患者應(yīng)謹慎使用。2.纖溶抑制劑 適合于口腔拔牙后出血,一般與替代

8、治療同時使用,減少凝血因子的使用量.泌尿道出血者禁用,以免形成血塊堵塞尿路,使用同時應(yīng)避免應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物,可以與重組FVIIa同時使用。常用6-氨基己酸(EACA)46g首劑靜脈滴注,后每小時1g維持滴注8小時，或每日4次滴注,每日總量一般小于20g。3.腎上腺皮質(zhì)激索 可減輕患者出血引起的炎癥反應(yīng)及疼痛,對于血尿效果較好。一般與替代治療合用,短期57天使用。應(yīng)注意激素使用的禁忌證。4.鎮(zhèn)痛藥物 可用于患者急性關(guān)節(jié)出血后或者慢性血友病關(guān)節(jié)病的疼痛,對乙酰氨基酚一般安全。禁用阿司匹林及吲哚美辛類藥物?？祻?fù)及物理治療對于出血后的早期功能恢復(fù)及慢性并發(fā)癥時關(guān)節(jié)、肌肉及肢體功能失常的恢復(fù)有重要作用

9、, 需要在有血友病治療經(jīng)驗的理療師指導(dǎo)下進行。替代治療補充患者缺失的FVIII,達到止血或預(yù)防出血的效果稱為替代治療。每千克體重給予1U FVIII可以提高血漿2%的FVIII:C,因此可按照如下公式計算FVIII劑量。FVIII劑量單位=期望FVIII:C水平%x體重(kg)x0.5.目前可以獲得的用于替代治療的FVII及FIX制劑特性見表2。表2 各種FVIII/IX制劑特點種類特點局限性新鮮冷凍血漿含各種凝血因子因子含量低，有輸注量限制，可能帶有感染源冷沉淀每單位含F(xiàn)VIII約80U，含vWF及纖維蛋白原獲取不及時，可能帶有感染源血漿濃縮FVIII純度高，容易保存及使用可能帶有感染源凝血

10、酶原復(fù)合物主要含F(xiàn)II/VII/IX/X，容易保存及使用可能帶有感染源，大劑量使用可能形成血栓基因重組FVIII/FIX純度高，避免病毒感染，攜帶使用方便價格昂貴替代治療按照給藥方案可以分為初級預(yù)防、次級預(yù)防、短期預(yù)防及按需治療（表3）。表3 替代治療的分類及意義治療方案定義初級預(yù)防按年齡按出血每年大于46周的連續(xù)治療始于2歲之前及臨床上出現(xiàn)關(guān)節(jié)出血前始于2歲之前不超過1個關(guān)節(jié)的出血次級預(yù)防每年大于46周的連續(xù)治療但不符合初級預(yù)防的標準短期預(yù)防短期規(guī)律的輸注預(yù)防出血按需治療出血發(fā)生后的治療1.按需治療 出血后輸注 FVIII制劑止血稱為按需治療,一般原則是“懷疑即治療”,在發(fā)生出血后2小時內(nèi)治

11、療效果最佳。由于FVIII半衰期為812小時,因此需要每12小時輸注一次,根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整治療次數(shù)。具體使用劑量及療程可參見表4。 替代治療雖然可以有效的挽救生命,減少出血后的痛苦,但是其缺點是不能阻止出血后造成的組織損傷,因此反復(fù)出血仍然會導(dǎo)致血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)生。表4 替代治療中FVIII劑量及療程出血部位希望達到的因子水平（100%）FVIII劑量（U/Kg體重）療程（天）關(guān)節(jié)3050152012肌肉3050152512胃腸道40602030710口腔黏膜30501525直至出血停止鼻出血30501525直至出血停止血尿301001550直至出血停止中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）601003050

12、710腹膜后501002550710損傷或手術(shù)501002550出血停止或拆線2.預(yù)防治療 在血友病患者發(fā)生出血前定期給予凝血因子替代治療,已達到預(yù)防出血發(fā)生的目的,稱為預(yù)防治療。預(yù)防治療的優(yōu)勢在于可以阻止或減少出血的發(fā)生,從而阻止或減少血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)生，保持血友病患者的健康狀態(tài),提高患者的生活質(zhì)量。缺點是治療費用高，需要頻繁注射。目前預(yù)防治療的劑量及療程無統(tǒng)一標準,需要根據(jù)經(jīng)濟情況、藥物供應(yīng)情況及患者依從性決定。下面列舉幾種不同預(yù)防治療方案。(1)歐洲方案:FVIII制劑每次2550U/kg,3次/周。(2)加拿大方案:起始50U/kg,1次/周,根據(jù)出血情況增加至30U/kg,2次/周或

13、25U/Kg，3次/周。(3)中劑量方案:1525U/kg,23次/周。(4)低劑量方案:1020 U/kg,23次/周。需要指出的是,即使采取預(yù)防治療,尤其是低劑量方案,患者仍然有可能發(fā)生突破性出血，尤其是已經(jīng)發(fā)生血友病關(guān)節(jié)病的患者,因此需要根據(jù)出血的頻率來調(diào)整用藥的劑量及間隔。伴有FVIII抑制物形成的血友病患者的治療1.血友病抑制物的定義及分類 血友病甲或乙患者,尤其是重型患者,在替代治療時,可能會產(chǎn)生針對FVIII/FIX的中和性同種抗體,這種抗體可以導(dǎo)致輸注的外源性FVIII/FIX止血效果下降。根據(jù)抑制物滴度水平,可以分為低滴度(5BU/ml)及高滴度(5BU/ml)。2.伴有抑制

14、物形成血友病甲患者出血的治療(1)低滴度患者:可以通過提高FVIII劑量的方法中和存在的抑制物并達到止血效果。一般按照1BU抗體中和20U/kg體重的FVIII計算額外需要的劑量,再加上需要提高到目的FVIII:C所需劑量(計算方式見無抑制物患者部分)。但是此法有使抑制物滴度增高的危險。低滴度患者亦可采用下面“旁路途徑”制劑止血。(2)高滴度患者:需要通過“旁路途徑”制劑止血。目前國內(nèi)可以使用的藥物有凝血酶原復(fù)合物(PCC)及基因重組人活化FVII(rhFVIIa)。凝血酶原復(fù)合物濃縮劑:用于因子VIII抑制物陽性者的止血治療,劑量60100U/kg體重,每日總量不超過200U/kg體重,不與

15、抗纖溶藥物如EACA合用;基因重組人活化FVII(rhFVIIa):適用于伴有FVIII抗體產(chǎn)生且有活動性出血的血友病患者,不良反應(yīng)輕微,但是價格昂貴,對于老年患者和伴有動脈粥樣硬化危險因素的患者應(yīng)謹慎使用。常用劑量為8090g/kg,靜脈注射,每2小時重復(fù)一次,至出血停止。（七）標準住院日為8-10天內(nèi)。（八）明確診斷及入院常規(guī)檢查需23天（工作日）。1.必需的檢查項目：（1）血常規(guī)；（2）凝血功能：（3）凝血因子活性；2.根據(jù)患者情況可選擇的檢查項目：（1）基因分析；（九）治療開始于診斷第1天。（十）出院標準。不輸冷沉淀或濃縮F因子或替代物情況下，無活動性出血，并且持續(xù)3天以上。（十一）變

16、異及原因分析。常規(guī)治療效果不佳，需特殊治療，導(dǎo)致住院時間延長。二、血友病A臨床路徑治療表單適用對象：第一診斷為血友病A患者姓名： 性別： 年齡： 門診號： 住院號： 住院日期： 年 月 日 出院日期： 年 月 日 標準住院日：10天內(nèi)時間住院第1天住院第2天主要診療工作 詢問病史及體格檢查 完成病歷書寫 開化驗單 結(jié)合化驗檢查初步確定診斷 對癥支持治療 病情告知，必要時向患者家屬告病重或病危通知，并簽署病重或病危通知書 患者家屬簽署輸血知情同意書 上級醫(yī)師查房 繼續(xù)完成入院檢查 繼續(xù)對癥支持治療 完成必要的相關(guān)科室會診 完成上級醫(yī)師查房記錄等病例書寫 向患者及家屬交代病情及其注意事項重點醫(yī)囑長

17、期醫(yī)囑： 血液病護理常規(guī) 級別護理 /護理 飲食：普食糖尿病飲食其他 視病情通知病重或病危 其他醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 血常規(guī)及分類、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血 肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、血型、輸血前檢查、F：C及WF測定、因子活性，F(xiàn)因子抗體測定 X線胸片、心電圖、血腫或B超、關(guān)節(jié)平片、頭顱CT、MRI等 輸注濃縮F因子或替代物 冷沉淀 新鮮血漿 凝血酶原復(fù)合物 腎上腺皮質(zhì)激素 抗纖溶藥物 局部止血治療 輸注紅細胞（必要時） 其他醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 患者既往基礎(chǔ)用藥 其他醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 凝血分析 輸注濃縮F因子或替代物 冷沉淀 新鮮血漿 凝血酶原復(fù)合物 腎上腺皮質(zhì)激素 抗纖溶藥物 局部止血治療 輸注紅細胞（

18、必要時） 其他醫(yī)囑主要護理工作 介紹病房環(huán)境、設(shè)施和設(shè)備 入院護理評估 宣教 觀察患者病情變化病情變異記錄 無 有，原因：1.2. 無 有，原因：1.2.護士簽名醫(yī)師簽名時間住院第3-9天住院第10天（出院日）主要診療工作 上級醫(yī)師查房 復(fù)查凝血功能F因子 觀察出血位變化 根據(jù)體檢、輔助體檢結(jié)果和既往資料，進行鑒別診斷，判斷是否合并其他疾病 開始治療 保護重要臟器功能 住院醫(yī)師完成病歷書寫 注意觀察血制品的副作用，并對癥處理 完成病程記錄 上級醫(yī)師查房，進行評估，確定有無并發(fā)癥情況，明確是否出院 完成出院記錄、病案首頁、出院證明書等 向患者交代出院后的注意事項，如返院復(fù)診的時間、地點發(fā)生緊急情

19、況的處理等重點醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 輔助F 冷沉淀 新鮮血漿 凝血酶原復(fù)合物 腎上腺皮質(zhì)激素 抗纖溶藥物 局部止血治療及護理 其他醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 復(fù)查血常規(guī) 復(fù)查血生化、凝血功能、F；C水平 對癥支持 其他醫(yī)囑出院醫(yī)囑： 出院帶藥 定期門診隨訪 監(jiān)測凝血功能主要護理工作觀察患者病情變化 指導(dǎo)患者辦理出院手續(xù)病情變異記錄 無 有，原因：1.2. 無 有，原因：1.2.護士簽名醫(yī)師簽名血友病A分級診療標準 一、血友病A診斷(一)目的確立血友病A一般診療的標準操作規(guī)程,確?；颊咴\療的正確性和規(guī)范性。(二)范圍適用血友病A患者的診療。(三)診斷依據(jù)1.血液病診斷及療效標淮(第三版,科學(xué)出版社)。2.血友病

20、(楊仁池等主編.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2007)。3.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.血友病診斷與治療中國專家共識.中華血液學(xué)雜2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology.(12th Edition).(四)血友病A診斷依據(jù)及分型1.臨床表現(xiàn)(1)本病發(fā)病率約為1/5000男性人群,有或無家族史,有家族史者符合性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生,極少見。(2)關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織及內(nèi)臟出血(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、,泌尿系及消化道出血等),可表現(xiàn)為自發(fā)性出血。反復(fù)出血可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和假腫瘤,嚴重者可以危及生命。(3)輕度外傷或手術(shù)后延遲性出血

21、為其特點。2.實驗室檢查(1)凝血酶原時間(PT),凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原定量正常,活化部分凝血酶時間(APIT)延長,能被正常新鮮血漿及吸附血漿糾正,不能被血清糾正。(2)血小板計數(shù)正常,出血時間及血塊回縮試驗正常。長期反復(fù)出血者可伴隨貧血。(3)凝血因子VIII促凝活性(FVIII:C)減少。（4）血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FIX:C正常3.臨床分型(表1)表1 血友病A分型臨床分型FVIII:C臨床特點輕型1%大手術(shù)或外傷可致嚴重出血中型1%5%偶有自發(fā)出血,小手術(shù)或外傷后可有嚴重出血重型5%-40%反復(fù)自發(fā)出血,常見于關(guān)節(jié)、肌肉及深部組織;關(guān)節(jié)畸形及假腫瘤 (

22、五)診斷規(guī)程1.病史采集(1)現(xiàn)病史:包括促使患者就診的出血癥狀出現(xiàn)的時間、部位、嚴重程度、誘因、出血頻率,相關(guān)治療情況以及是否有貧血相關(guān)癥狀。第一次出現(xiàn)出血癥狀的年齡誘因、部位、程度、是否采取止血措施。應(yīng)仔細詢問年幼時是否有自發(fā)或者輕度外傷后的出血,如皮膚淤斑、關(guān)節(jié)腫痛等。 (2)既往史,個人史 家族史:既往是否接受過創(chuàng)傷性操作及出血情況,是否有血制品輸注史及原因;家族中是否有類似癥狀者,尤其是母系親屬方;父母是否近親婚配。(3)體格檢查:應(yīng)包括出血、貧血相關(guān)體征,關(guān)節(jié)活動度及是否畸形。2.人院檢查(1)初診時:常規(guī):血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、血型；凝血檢查：凝血八項，包括活化部分凝血酶

23、時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、纖維蛋白原定量、抗凝血酶III(AT-III)含量及活性、纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)、血漿魚精蛋白副凝試驗（3P試驗）、D-二聚體；凝血因子VIII、IX、XI、XII活性測定；血管性血友病因子vWF抗原（vWF：Ag)、瑞斯托霉素輔因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII結(jié)合試驗；血小板黏附、聚集功能；凝血因子抑制物定性及定量試驗；生化:肝腎功能、空腹血糖、電解質(zhì)六項、心肌酶譜；免疫學(xué):乙肝五項、丙肝抗體,甲肝抗體、梅毒抗體、HIV抗體;免投球蛋白定量、風(fēng)濕三項；抗核抗體;ENA 抗體譜;其他:心電圖、X線胸片、腹部B超,

24、懷疑出血部位的影像學(xué)檢查。(2)確診后患者:FVIII基因突變檢測;凝血因子抑制物定性及定量試驗定期監(jiān)測,前50個暴露日內(nèi)每510個暴露日監(jiān)測一次,此后每年2次監(jiān)測至150個暴露日,隨后每年1次(暴露日:既往接受的 FWIII治療以天數(shù)為單位,一日內(nèi)不管輸注幾次FVIII均算作一個暴露日);因出血需治療再次人院時:血、尿、便常規(guī);凝血因子抑制物定性及定量試驗; 懷疑出血部位的影像學(xué)檢查;替代治療效果欠佳時:凝血因子抑制物定性及定量試驗;FVIII替代治療后30分鐘后FVIII：C測定;外周血淋巴細胞亞群;免疫球蛋白定量;外周血CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)T細胞比例。二、治療方案的選擇(一

25、)出血的輔助治療及一般禁忌1.RICE 關(guān)節(jié)或者肌肉出血時的輔助治療,R(Rest/休息)、I(Ice/冷敷)、C(Compression/壓迫)及E(Elevation/抬高).其中冷敷采用冰塊毛巾包裹,每46小時冷敷20分鐘,以減少炎癥反應(yīng)。2.局部出血處理 局部用止血粉、凝血酶或明膠海綿貼敷等。口腔黏膜出血可口含EACA漱口水或凝血酶,牙齦出血可以應(yīng)用凝血酶棉球局部按壓。3.避免肌內(nèi)注射、外傷和手術(shù),如必須手術(shù),需行凝血因子替代治療。禁服含阿司匹林、吲哚美辛等影響血小板聚集的藥物。(二)止血藥物及其他藥物1.1-去氨基-8-右旋-精氨酸加壓素(DDAVP)DDAVP 0.30.4g/kg

26、溶于2030ml生理鹽水中靜脈輸注2030分鐘,可在30分鐘內(nèi)使輕型患者血漿中FVIII和vWF升高到基線水平的35倍,對中重型患者無效,每日可重復(fù)23次。應(yīng)用該藥時應(yīng)監(jiān)測患者反應(yīng),用藥后90分鐘FVIII：C無上升者需要重新評價是否為中重型患者。DDAVP 無嚴重副作用,主要為面紅、輕度心動過速及一過性頭痛,有心血管病史的老年患者應(yīng)謹慎使用。2.纖溶抑制劑 適合于口腔拔牙后出血,一般與替代治療同時使用,減少凝血因子的使用量.泌尿道出血者禁用,以免形成血塊堵塞尿路,使用同時應(yīng)避免應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物,可以與重組FVIIa同時使用。常用6-氨基己酸(EACA)46g首劑靜脈滴注,后每小時1g維持滴

27、注8小時，或每日4次滴注,每日總量一般小于20g。3.腎上腺皮質(zhì)激索 可減輕患者出血引起的炎癥反應(yīng)及疼痛,對于血尿效果較好。一般與替代治療合用,短期57天使用。應(yīng)注意激素使用的禁忌證。4.鎮(zhèn)痛藥物 可用于患者急性關(guān)節(jié)出血后或者慢性血友病關(guān)節(jié)病的疼痛,對乙酰氨基酚一般安全。禁用阿司匹林及吲哚美辛類藥物。(三)康復(fù)及物理治療對于出血后的早期功能恢復(fù)及慢性并發(fā)癥時關(guān)節(jié)、肌肉及肢體功能失常的恢復(fù)有重要作用, 需要在有血友病治療經(jīng)驗的理療師指導(dǎo)下進行。(四)替代治療補充患者缺失的FVIII,達到止血或預(yù)防出血的效果稱為替代治療。每千克體重給予1U FVIII可以提高血漿2%的FVIII:C,因此可按照如

28、下公式計算FVIII劑量。FVIII劑量單位=期望FVIII:C水平%x體重(kg)x0.5.目前可以獲得的用于替代治療的FVII及FIX制劑特性見表2。表2 各種FVIII/IX制劑特點種類特點局限性新鮮冷凍血漿含各種凝血因子因子含量低，有輸注量限制，可能帶有感染源冷沉淀每單位含F(xiàn)VIII約80U，含vWF及纖維蛋白原獲取不及時，可能帶有感染源血漿濃縮FVIII純度高，容易保存及使用可能帶有感染源凝血酶原復(fù)合物主要含F(xiàn)II/VII/IX/X，容易保存及使用可能帶有感染源，大劑量使用可能形成血栓基因重組FVIII/FIX純度高，避免病毒感染，攜帶使用方便價格昂貴替代治療按照給藥方案可以分為初級

29、預(yù)防、次級預(yù)防、短期預(yù)防及按需治療（表3）。表3 替代治療的分類及意義治療方案定義初級預(yù)防按年齡按出血每年大于46周的連續(xù)治療始于2歲之前及臨床上出現(xiàn)關(guān)節(jié)出血前始于2歲之前不超過1個關(guān)節(jié)的出血次級預(yù)防每年大于46周的連續(xù)治療但不符合初級預(yù)防的標準短期預(yù)防短期規(guī)律的輸注預(yù)防出血按需治療出血發(fā)生后的治療1.按需治療 出血后輸注 FVIII制劑止血稱為按需治療,一般原則是“懷疑即治療”,在發(fā)生出血后2小時內(nèi)治療效果最佳。由于FVIII半衰期為812小時,因此需要每12小時輸注一次,根據(jù)治療反應(yīng)調(diào)整治療次數(shù)。具體使用劑量及療程可參見表4。 替代治療雖然可以有效的挽救生命,減少出血后的痛苦,但是其缺點是

30、不能阻止出血后造成的組織損傷,因此反復(fù)出血仍然會導(dǎo)致血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)生。表4 替代治療中FVIII劑量及療程出血部位希望達到的因子水平（100%）FVIII劑量（U/Kg體重）療程（天）關(guān)節(jié)3050152012肌肉3050152512胃腸道40602030710口腔黏膜30501525直至出血停止鼻出血30501525直至出血停止血尿301001550直至出血停止中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）601003050710腹膜后501002550710損傷或手術(shù)501002550出血停止或拆線2.預(yù)防治療 在血友病患者發(fā)生出血前定期給予凝血因子替代治療,已達到預(yù)防出血發(fā)生的目的,稱為預(yù)防治療。預(yù)防治療的優(yōu)勢

31、在于可以阻止或減少出血的發(fā)生,從而阻止或減少血友病關(guān)節(jié)病的發(fā)生，保持血友病患者的健康狀態(tài),提高患者的生活質(zhì)量。缺點是治療費用高，需要頻繁注射。目前預(yù)防治療的劑量及療程無統(tǒng)一標準,需要根據(jù)經(jīng)濟情況、藥物供應(yīng)情況及患者依從性決定。下面列舉幾種不同預(yù)防治療方案。(1)歐洲方案:FVIII制劑每次2550U/kg,3次/周。(2)加拿大方案:起始50U/kg,1次/周,根據(jù)出血情況增加至30U/kg,2次/周或25U/Kg，3次/周。(3)中劑量方案:1525U/kg,23次/周。(4)低劑量方案:1020 U/kg,23次/周。需要指出的是,即使采取預(yù)防治療,尤其是低劑量方案,患者仍然有可能發(fā)生突破

32、性出血，尤其是已經(jīng)發(fā)生血友病關(guān)節(jié)病的患者,因此需要根據(jù)出血的頻率來調(diào)整用藥的劑量及間隔。(五)伴有FVIII抑制物形成的血友病患者的治療1.血友病抑制物的定義及分類 血友病甲或乙患者,尤其是重型患者,在替代治療時,可能會產(chǎn)生針對FVIII/FIX的中和性同種抗體,這種抗體可以導(dǎo)致輸注的外源性FVIII/FIX止血效果下降。根據(jù)抑制物滴度水平,可以分為低滴度(5BU/ml)及高滴度(5BU/ml)。2.伴有抑制物形成血友病甲患者出血的治療(1)低滴度患者:可以通過提高FVIII劑量的方法中和存在的抑制物并達到止血效果。一般按照1BU抗體中和20U/kg體重的FVIII計算額外需要的劑量,再加上需

33、要提高到目的FVIII:C所需劑量(計算方式見無抑制物患者部分)。但是此法有使抑制物滴度增高的危險。低滴度患者亦可采用下面“旁路途徑”制劑止血。(2)高滴度患者:需要通過“旁路途徑”制劑止血。目前國內(nèi)可以使用的藥物有凝血酶原復(fù)合物(PCC)及基因重組人活化FVII(rhFVIIa)。凝血酶原復(fù)合物濃縮劑:用于因子VIII抑制物陽性者的止血治療,劑量60100U/kg體重,每日總量不超過200U/kg體重,不與抗纖溶藥物如EACA合用;基因重組人活化FVII(rhFVIIa):適用于伴有FVIII抗體產(chǎn)生且有活動性出血的血友病患者,不良反應(yīng)輕微,但是價格昂貴,對于老年患者和伴有動脈粥樣硬化危險因

34、素的患者應(yīng)謹慎使用。常用劑量為8090g/kg,靜脈注射,每2小時重復(fù)一次,至出血停止 血友病B臨床路徑一、血友病B臨床路徑標準住院流程(一)目的確立血友病B一般診療的標準操作規(guī)程,確?；颊咴\療的正確性和規(guī)范性。(二)范圍 適用血友病B患者的診療。 (三)診斷依據(jù)1.血液病診斷及療效標準(第三版,科學(xué)出版社)。2.血友病(楊仁池等主編.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2007)。3.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.血友病診斷與治療中國專家共識. 中華血液學(xué)雜志2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology(12th Edition).(四)血友病B

35、診斷依據(jù)及分型1.臨床表現(xiàn)(1)本病發(fā)病率約為血友病A的1/5,多為男性患者,有或無家族史,有家族史者符合性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生,極少見。(2)關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織及內(nèi)臟出血(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系及消化道出血等);可表現(xiàn)為自發(fā)性出血。反復(fù)出血可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和假腫瘤,嚴重者可以危及生命。(3)輕度外傷或手術(shù)后延遲性出血為其特點。2.實驗室檢查(1)凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原定量正常,活化部分凝血酶時間(APTT)延長,能被正常新鮮血漿及血清糾正,不能被吸附血漿糾正。(2)血小板計數(shù)正常,出血時間及血塊回縮試驗正常。長期反復(fù)出血者可伴隨貧血。(3)凝血因子I

36、X促凝活性(FIX:C)減少。(4)血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FVIII:C正常。3.臨床分型(表1)表1 血友病B分型臨床分型FVIII:C臨床特點輕型1%大手術(shù)或外傷可致嚴重出血中型1%5%偶有自發(fā)出血,小手術(shù)或外傷后可有嚴重出血重型5%-40%反復(fù)自發(fā)出血,常見于關(guān)節(jié)、肌肉及深部組織;關(guān)節(jié)畸形及假腫瘤(五)診斷規(guī)程1.病史采集(1)現(xiàn)病史:包括促使患者就診的出血癥狀出現(xiàn)的時間、部位、產(chǎn)重程度,誘因,出血頻率、相關(guān)治療情況以及是否有貧血相關(guān)癥狀。第一次出現(xiàn)出血癥狀的年齡、誘因,部位、程度,是否采取止血措施。應(yīng)仔細詢問年幼時是否有自發(fā)或者輕度外傷后的出血,如皮膚淤斑、關(guān)節(jié)腫

37、痛等。(2)既往史、個人史、家族史:既往是否接受過創(chuàng)傷性操作及出血情況,是否有血制品輸出史及原因。家族中是否有類似癥狀者,尤其是母系親屬方。 父母是否近親婚配。(3)體格檢查:應(yīng)包括出血,貧血相關(guān)體征,關(guān)節(jié)活動度及是否畸形。2.入院檢查(1)初診時常規(guī):血常規(guī),尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、血型;凝血檢查:凝血八項,包括活化部分凝血酶時間(APTT),凝血酶原時間(PT),凝血酶時間(TT),纖維蛋白原定量、,抗凝血酶III(AT-III)含量及活性,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)、血漿魚精蛋白副凝試驗(3P試驗),D-二聚體;凝血因子VIII,IX,XI,XII活性測定;血管性血友病因子vWF抗原

38、(vWF:Ag)、瑞斯托霉素輔因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII結(jié)合試驗血小板黏附、 聚集功能;凝血因子抑制物定性及定量試驗;生化:肝腎功能、空腹血糖、電解質(zhì)六項、心肌酶譜;免疫學(xué);乙肝五項、丙肝抗體、甲肝抗體、梅毒抗體、HIV抗體;免疫球蛋白定量、風(fēng)濕三項;抗核抗體;ENA抗體譜;其他:心電圖、X線胸片、腹部B超,懷疑出血部位的影像學(xué)檢查。(2)確診后患者:FIX基因突變檢測;凝血因子抑制物定性及定量試驗定期監(jiān)測,前50個暴露日內(nèi)每510個暴露日監(jiān)測一次,此后每年2次監(jiān)測至100個暴露日,隨后每年1次(暴露日:既往接受的FIX治療以天數(shù)為單位,一日內(nèi)不管輸注幾次FIX均算作一個暴露

39、日);因出血需治療再次入院時:血、尿、便常規(guī);凝血因子抑制物定性及定量試驗;懷疑出血部位的影像學(xué)檢查;4替代治療效果欠佳時:凝血因子抑制物定性及定量試驗;FIX替代治療后30分鐘后FIX:C測定;外周血淋巴細胞亞群;免疫球蛋白定量;外周血CD4+CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)T細胞比例。(六)治療方案的選擇1.一般輔助治療及禁忌（1）.RICE 關(guān)節(jié)或者肌肉出血時的輔助治療,R(Rest/休息)、I(Ice/冷敷)、C(Compression/壓迫)及E(Elevation/抬高).其中冷敷采用冰塊毛巾包裹,每46小時冷敷20分鐘,以減少炎癥反應(yīng)。（2）.局部出血處理 局部用止血粉、凝血酶或明膠海

40、綿貼敷等?？谇火つこ鲅煽诤珽ACA漱口水或凝血酶,牙齦出血可以應(yīng)用凝血酶棉球局部按壓。（3）.避免肌內(nèi)注射、外傷和手術(shù),如必須手術(shù),需行凝血因子替代治療。禁服含阿司匹林、吲哚美辛等影響血小板聚集的藥物。2.止血藥物及其他藥物（1）.纖溶抑制劑 適合于口腔拔牙后出血，一般與替代治療同時使用，減少凝血因子的使用量。泌尿道出血者禁用，以免形成血塊堵塞尿路，使用同時應(yīng)避免應(yīng)用凝血酶原復(fù)合物，可以與重組FIX及重組FVIIa同時使用。常用6-氨基己酸（EACA）46g首劑靜脈滴注，后每小時1g維持滴注8小時，或每日4次滴注，每日總量一般小于20g。（2）.腎上腺皮質(zhì)激素 可減輕患者出血引起的炎癥反應(yīng)及

41、疼痛，對于血尿效果較好。一般與替代治療何用，短期57天使用。應(yīng)注意激素使用的禁忌癥。（3）.鎮(zhèn)痛藥物 可用于患者急性關(guān)節(jié)出血后或者慢性血友病關(guān)節(jié)病的疼痛，對乙酰氨基酚一般安全。禁用阿司匹林及吲哚美辛類藥物。3.康復(fù)及物理治療對于出血后的早期功能恢復(fù)及慢性并發(fā)癥時關(guān)節(jié)、肌肉及肢體功能失常的恢復(fù)有重要作用, 需要在有血友病治療經(jīng)驗的理療師指導(dǎo)下進行。4.FIX制劑替代治療每kg體重給予1U FIX可以提高血漿1%的FIX:C，因此可按照如下公式計算FIX劑量。FIX劑量單位=期望FIX：C水平%體重（kg）1。由于FIX半衰期為24小時，每日輸注一次即可。目前可以獲得的用于替代治療的FIX制劑特點

42、見血友病A章節(jié)表4-5-2。（1）.按需治療 所需的FIX制劑數(shù)量及天數(shù)需要根據(jù)出血部位、嚴重程度及患者的經(jīng)濟狀況判斷，每千克體重1U FIX可以提高血漿FIX：C的1%，每天輸注1次。表2中列出了具體替代治療方案。表2 FIX制劑替代治療方案出血部位希望達到的因子水平（100%）FIX劑量（U/Kg體重）療程（天）關(guān)節(jié)3050305012肌肉3050305012胃腸道40604060710口腔黏膜30503050直至出血停止鼻出血30503050直至出血停止血尿3010030100直至出血停止中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）6010060100710腹膜后5010050100710損傷或手術(shù)50100

43、50100出血停止或拆線（2）.預(yù)防治療 由于FIX半衰期較長，因此可給予FIX制劑2540U/kg，12次/周。5.伴有FIX抑制物形成的血友病患者的止血治療（1）血友病抑制物的定義及分類 見血友病A診療規(guī)范6.伴有抑制物形成血友病乙患者出血的治療（1）低滴度患者：可以通過提高FIX劑量的方法中和存在的抑制物并達到止血效果。此方法可以導(dǎo)致抑制物滴度的增高。（2）高滴度患者：參加血友病A診療規(guī)范。（3）注意 血友病乙患者抑制物的發(fā)生率一般低于5%，常常伴有FIX過敏反應(yīng)的發(fā)生。因此對于伴有抑制物產(chǎn)生的血友病乙患者，PCC的使用可能會導(dǎo)致抗體滴度的增高及出現(xiàn)嚴重過敏反應(yīng)，此時rh FVIIa 更

44、加適合用于止血治療。（七）標準住院日為8-10天內(nèi)。（八）明確診斷及入院常規(guī)檢查需23天（工作日）。1.必需的檢查項目：（1）血常規(guī)；（2）凝血功能：（3）凝血因子活性；2.根據(jù)患者情況可選擇的檢查項目：（1）基因分析；（九）治療開始于診斷第1天。（十）出院標準。不輸冷沉淀或濃縮F因子或替代物情況下，無活動性出血，并且持續(xù)3天以上。（十一）變異及原因分析。常規(guī)治療效果不佳，需特殊治療，導(dǎo)致住院時間延長。二、血友病B臨床路徑治療表單適用對象：第一診斷為血友病B患者姓名： 性別： 年齡： 門診號： 住院號： 住院日期： 年 月 日 出院日期： 年 月 日 標準住院日：14天內(nèi)時間住院第1天住院第2

45、天主要診療工作 詢問病史及體格檢查 完成病歷書寫 開化驗單 上級醫(yī)師查房與出血嚴重性評估 一般對癥治療及替代治療 根據(jù)血象及凝血象決定是否成分輸血（紅細胞、血漿） 上級醫(yī)師查房 完成入院檢查 繼續(xù)完成對癥支持治療 根據(jù)血象、凝血象及出血情況決定是否成分輸血（紅細胞、血漿） 住院醫(yī)師完成上級醫(yī)師查房記錄等病歷書寫重點醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 血液病一級護理常規(guī) 飲食：普食糖尿病飲食其他 抗生素（必要時） 補液水化、堿化治療（泌尿系出血時） 其他醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、血型、血生化、電解質(zhì)、凝血功能（包括凝血八項及全套凝血因子活性檢測）、輸血前檢查 X線胸片、心電圖、腹部B超 特殊部位影像學(xué)

46、檢查（依出血部位決定） 替代治療（必要時） 其他醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 患者既往基礎(chǔ)用藥 抗生素（必要時） 水化、堿化治療（有血尿時） 其他醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 血常規(guī) 繼續(xù)替代治療（必要時） 其他醫(yī)囑主要護理工作 介紹病房環(huán)境、設(shè)施和設(shè)備 入院護理評估 宣教（血液病知識）病情變異記錄 無 有，原因：1.2. 無 有，原因：1.2.護士簽名醫(yī)師簽名時間住院第3-9天住院第10天（出院日）主要診療工作 上級醫(yī)師查房，注意病情變化 住院醫(yī)師完成病歷書寫 注意觀察體溫、血壓、體重等 替代治療 檢測凝血因子抑制物（必要時） 上級醫(yī)師查房，進行評估，確定有無并發(fā)癥情況，明確是否出院 完成出院記錄、病案首頁、出院證明書

47、等 向患者交代出院后的注意事項，如避免肌注、避免外傷及有出血時及時替代治療重點醫(yī)囑長期醫(yī)囑： 飲食 替代治療（必要時） 其他醫(yī)囑臨時醫(yī)囑： 血、尿、便常規(guī) 血生化、電解質(zhì) 凝血因子抑制物定性及定量（必要時） 影像學(xué)檢查（必要） 其他醫(yī)囑出院醫(yī)囑： 出院帶藥 避免肌注，注意休息、避免外傷 監(jiān)測血常規(guī)、血生化、電解質(zhì)主要護理工作 隨時觀察患者情況 心理與生活護理 其他護理 指導(dǎo)患者辦理出院手續(xù)病情變異記錄 無 有，原因：1.2. 無 有，原因：1.2.護士簽名醫(yī)師簽名血友病B分級診療標準一、血友病B診斷(一)目的確立血友病B一般診療的標準操作規(guī)程,確保患者診療的正確性和規(guī)范性。（二）范圍 適用血友

48、病B患者的診療。 (三)診斷依據(jù)1.血液病診斷及療效標準(第三版,科學(xué)出版社)。2.血友病(楊仁池等主編.上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2007)。3.中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組.血友病診斷與治療中國專家共識. 中華血液學(xué)雜志2011,32(3):212-213.4.Wintrobes Clinical Hematology(12th Edition).(四)血友病B診斷依據(jù)及分型1.臨床表現(xiàn)(1)本病發(fā)病率約為血友病A的1/5,多為男性患者,有或無家族史,有家族史者符合性聯(lián)隱性遺傳規(guī)律。女性純合子型可發(fā)生,極少見。(2)關(guān)節(jié)、肌肉、深部組織及內(nèi)臟出血(中樞神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系及消化道出血等);可表

49、現(xiàn)為自發(fā)性出血。反復(fù)出血可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和假腫瘤,嚴重者可以危及生命。(3)輕度外傷或手術(shù)后延遲性出血為其特點。2.實驗室檢查(1)凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)和纖維蛋白原定量正常,活化部分凝血酶時間(APTT)延長,能被正常新鮮血漿及血清糾正,不能被吸附血漿糾正。(2)血小板計數(shù)正常,出血時間及血塊回縮試驗正常。長期反復(fù)出血者可伴隨貧血。(3)凝血因子IX促凝活性(FIX:C)減少。(4)血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)及FVIII:C正常。3.臨床分型(表1)表1 血友病B分型臨床分型FVIII:C臨床特點輕型1%大手術(shù)或外傷可致嚴重出血中型1%5%偶有自發(fā)出血,小手術(shù)

50、或外傷后可有嚴重出血重型5%-40%反復(fù)自發(fā)出血,常見于關(guān)節(jié)、肌肉及深部組織;關(guān)節(jié)畸形及假腫瘤(五)診斷規(guī)程1.病史采集(1)現(xiàn)病史:包括促使患者就診的出血癥狀出現(xiàn)的時間、部位、產(chǎn)重程度,誘因,出血頻率、相關(guān)治療情況以及是否有貧血相關(guān)癥狀。第一次出現(xiàn)出血癥狀的年齡、誘因,部位、程度,是否采取止血措施。應(yīng)仔細詢問年幼時是否有自發(fā)或者輕度外傷后的出血,如皮膚淤斑、關(guān)節(jié)腫痛等。(2)既往史、個人史、家族史:既往是否接受過創(chuàng)傷性操作及出血情況,是否有血制品輸出史及原因。家族中是否有類似癥狀者,尤其是母系親屬方。 父母是否近親婚配。(3)體格檢查:應(yīng)包括出血,貧血相關(guān)體征,關(guān)節(jié)活動度及是否畸形。2.入院檢查(1)初診時常規(guī):血常規(guī),尿常規(guī)、便常規(guī)+潛血、血型;凝血檢查:凝血八項,包括活化部分凝血酶時間(APTT),凝血酶原時間(PT),凝血酶時間(TT),纖維蛋白原定量、,抗凝血酶III(AT-III)含量及活性,纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物(FDP)、血漿魚精蛋白副凝試驗(3P試驗),D-二聚體;凝血因子VIII,IX,XI,XII活性測定;血管性血友病因子vWF抗原(vWF:Ag)、瑞斯托霉素輔因子活性(vWF:RCo)、凝血因子VIII結(jié)合試驗血小板黏附、 聚集功能;凝血因子抑制物定性及定量試驗;生化:肝腎功能、空腹血糖、電解質(zhì)六項、心肌酶譜;免疫學(xué);乙肝