索拉菲尼中文說明書

1、【藥物名】sorafenib（索拉菲尼）【商品名】NEXAVAR【美國上市時間】2005, 優(yōu)先審評，孤兒藥物【類別】小分子【靶點】多靶點【分子結(jié)構(gòu)】分子式：C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S分子質(zhì)量：637.0 g/mol【生產(chǎn)公司】拜耳藥業(yè)【購買地】美國【劑型和規(guī)格】口服片劑，200 mg/片【適應(yīng)癥和用途】多吉美是一種激酶抑制劑適用于治療 （1）不可切除的肝細胞癌 （2）晚期腎細胞癌【本質(zhì)】多吉美，一種激酶抑制劑，是索拉非尼的甲苯磺酸鹽。索拉非尼甲苯磺酸鹽是一種白色至黃或棕色固體有分子式C21H16ClF3N4O3 × C7H8O3S

2、和一個分子量637.0 g/mole。索拉非尼甲苯磺酸鹽特別不溶于水性介質(zhì)，輕微溶于乙醇和溶于PEG 400。 各紅，圓形多吉美薄膜包衣片含索拉非尼甲苯磺酸鹽(274 mg)等同于200 mg索拉非尼和以下無活性成分：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，羥丙甲纖維素, 十二烷基硫酸鈉, 硬脂酸鎂, 聚乙二醇, 二氧化鈦和三氧化二鐵。【作用機理】索拉非尼是一種激酶抑制劑在體外減低腫瘤細胞增殖。索拉非尼顯示抑制多種細胞內(nèi)(CRAF, BRAF和mutant BRAF)和細胞表面激酶(KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3,和PDGFR)。這些激酶

3、的幾種被認為涉及腫瘤細胞內(nèi)信號，血管生成，和凋亡。在免疫功能低下小鼠中索拉非尼抑制人肝細胞癌和腎細胞癌和幾種其它人腫瘤異種移植的腫瘤生長和血管生成。【用法用量】（1）400 mg(2片)口服每天2次無食物。（2）為處理懷疑不良藥物反應(yīng)可能需要中斷治療和/或減低劑量。劑量可減低至400 mg每天1次或至400 mg每隔天1次.【儲存方法】Venclexta應(yīng)存儲在86°F (30°C)溫度以下；在接受治療的第一個月內(nèi)，將藥片保存在原包裝盒內(nèi)，不要把藥片放入別的容器中?！窘砂Y】（1）已知對索拉非尼或多吉美的任何其它組分患者中禁忌多吉美。 （2）在鱗狀細胞肺癌患者中禁

4、忌聯(lián)用多吉美與卡鉑和紫杉醇?！揪婧妥⒁馐马棥? 心臟缺血和/或梗死的風險 在HCC研究中，多吉美患者中心臟缺血/梗死的發(fā)生率是2.7%相比較安慰劑組為1.3%；而在RCC研究1中，心臟缺血/梗死的發(fā)生率多吉美組(2.9%)與安慰劑組(0.4%)比較較高。此研究排除有不穩(wěn)定冠狀動脈疾病或最近心肌梗死患者。發(fā)生心臟缺血和/或梗死患者應(yīng)考慮暫時或永久終止多吉美。 2 出血的風險  多吉美給藥后可能發(fā)生出血風險增加。在HCC研究中，不管原因的過量出血不明顯而多吉美患者中來自食道內(nèi)臟出血率為2.4%和安慰劑患者為4%。多吉美患者報道來自任何部位有致命結(jié)果的出血為

5、2.4%而安慰劑患者為4%。在RCC研究1中，多吉美組不管致病原因的出血被報道為15.3%和安慰劑組為8.2%。多吉美患者中CTCAE 3和4級出血的發(fā)生率分別為2%和0%，和安慰劑患者分別為1.3%和0.2%。RCC研究1中各治療組均有1理致命出血。如任何出血需要醫(yī)學干預，應(yīng)考慮永久終止多吉美。 3 高血壓的風險  多吉美治療頭6周和其后和治療時應(yīng)每周監(jiān)測血壓1次，如需要，按照標準醫(yī)療實踐，在HCC研究中，多吉美-治療患者報道的高血壓約9.4%而安慰劑組為4.3%。在RCC研究1中，多吉美-治療患者報道的高血壓約16.9%而安慰劑組為1.8%患者。高血壓通常是輕

6、至中度，發(fā)生在治療療程早期，而且用標準抗高血壓治療處置。在嚴重持久高血壓情況中，盡管開始抗高血壓治療，應(yīng)考慮暫時或永久終止多吉美。在HCC研究中1/297例多吉美患者由于高血壓永久終止，和在RCC研究1為1/451例多吉美患者。 4 皮膚學毒性的風險  手足皮膚反應(yīng)和皮疹代表歸咎于多吉美的最常見不良反應(yīng)。皮疹和手足皮膚反應(yīng)尋常是CTCAE 1級和2和一般出現(xiàn)在用多吉美治療的頭6周期間。皮膚學毒性的處理可能包括局部治療為對癥緩解，暫時治療中斷和/或調(diào)整多吉美劑量，或在嚴重或持續(xù)病例終止多吉美。HCC患者中多吉美患者4/297例發(fā)生由于手足皮膚反應(yīng)永久終止治療而RCC

7、中為3/451例多吉美患者。 5 胃腸道穿孔的風險  胃腸道穿孔是一種不常見不良反應(yīng)和服用多吉美患者曾報道小于1%。在有些病例中這不是伴隨明顯腹腔內(nèi)腫瘤，在胃腸道穿孔事件中，應(yīng)終止多吉美治療。 6 華法林同時給藥  某些用華法林warfarin患者中當用多吉美治療曾報道不常見出血或國際標準化比率(INR)中升高。患者同時用華法林應(yīng)定期監(jiān)測凝血酶原，INR或臨床出血發(fā)作的變化。 7 傷口愈合并發(fā)癥 未曾進行正式研究多吉美對傷口愈合的影響。在進行重要手術(shù)患者中建議暫時中斷多吉美治療。重要手術(shù)干預后關(guān)于再次開始多吉美治療

8、的臨床經(jīng)驗有限。所以，重要外科干預后應(yīng)根據(jù)適當傷口愈合臨床判斷決定恢復多吉美治療。 8 在非小細胞肺癌中多吉美與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合使用 一項未化療有期IIIB-IV非小細胞肺癌患者中隨機化對照試驗，進行卡鉑和紫杉醇與或無索拉非尼的安全性和療效比較，因為用添加索拉非尼不改善總生存被提早停止。在有鱗狀細胞癌患者子組的分析中(前瞻性分層)，觀察到有添加索拉非尼與單獨卡鉑和紫杉醇治療比較死亡率較高(HR 1.81，95% CI 1.19-2.74)。對這個發(fā)現(xiàn)未確定原因。  9 與UGT1A1底物相互作用 索拉非尼可引起UGT1A1的底物藥物血漿濃度增加

9、。建議謹慎當給予多吉美與主要通過UGT1A1通路代謝/消除化合物(例如, 伊立替康irinotecan)。 10 與多西紫杉醇相互作用  索拉非尼可能引起多西紫杉醇血漿濃度增加。建議謹慎當多吉美與多西紫杉醇同時給藥。 11 與阿霉素相互作用  索拉非尼阿霉素血漿濃度可能引起增加。建議謹慎當多吉美與阿霉素同時給藥。 12 肝受損 肝受損可能引起索拉非尼的血漿濃度減低?？缭窖芯勘容^資料提示在HCC患者比非-HCC患者(無肝受損) 索拉非尼水平較低。有輕度(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受

10、損HCC患者間索拉非尼的AUC相似。未確定在非-HCC患者有肝受損的最佳劑量。 13 新霉素 同時口服給予新霉素引起索拉非尼暴露減低。 14 妊娠中使用 在妊娠婦女中沒有用多吉美適當和對照良好研究。然而，根據(jù)其作用機制和動物中的發(fā)現(xiàn)，多吉美給予妊娠婦女時可能引起胎兒危害。在動物中，在母體暴露顯著低于人在推薦劑量400 mg每天2次暴露時索拉非尼引起胚胎-胎兒毒性。應(yīng)忠告有生育能力婦女當用多吉美時避免橙橙妊娠。如妊娠期間使用此藥，或如服用此藥時患者成為妊娠，應(yīng)告知患者對胎兒潛在危害?！静涣挤磻?yīng)】最常見不良反應(yīng)(20%),被認為與多吉美相關(guān)是疲勞，體重減輕，

11、皮疹/脫屑，手足皮膚反應(yīng)，脫發(fā)，腹瀉，厭食，惡心和腹痛?！驹谔厥馊巳褐械氖褂谩? 妊娠 妊娠類別 根據(jù)其作用機制和在動物中發(fā)現(xiàn)，當多吉美給予妊娠婦女可能引起胎兒危害。在動物中在母體暴露顯著低于人推薦劑量400 mg每天2次暴露索拉非尼引起胚胎=胎兒毒性。在用多吉美妊娠婦女中沒有適當和對照良好的研究。應(yīng)忠告有生育能力婦女當用多吉美時避免成為妊娠。如妊娠期間使用此藥，或如患者服用此藥成為妊娠，應(yīng)告知患者潛在危害胎兒。  當大鼠和大鼠器官形成期給藥，索拉非尼是致畸胎性和誘發(fā)胚胎-胎兒毒性(包括增加植入后丟失，再吸收，骨骼延遲，和延遲胎兒體重)。在劑量低于推薦人

12、用劑量400 mg每天2次(在體表面積基礎(chǔ)上約500 mg/m2/day)相當大發(fā)生此效應(yīng)。大鼠中在劑量0.2 mg/kg/day(1.2 mg/m2/day)和在兔中0.3 mg/kg/day(3.6 mg/m2/day)見到不良子宮內(nèi)發(fā)育效應(yīng)。這些劑量導致暴露(AUC)為在推薦人用劑量患者所見AUC約0.008倍。對任何物種均未確定一個NOAEL(無觀察到不良效應(yīng)水平)，因為沒有測試更低劑量。 2  哺乳母親 不知道索拉非尼是否排泄在人乳中。因為許多藥物排泄在人乳中和因為哺乳嬰兒來自多吉美的潛在嚴重不良反應(yīng)，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止藥物，考慮藥物對母親的重

13、要性。  放射性標記索拉非尼給予哺乳Wistar大鼠，約27%放射性倍分泌至乳汁。乳汁與血漿AUC比值約為5:1。 3 兒童使用  未曾確定多吉美在兒童患者中安全性和有效性。  年青和正在生長犬重復給予索拉非尼在每天索拉非尼劑量 600 mg/m2 (推薦人用劑量時AUC約0.3倍)導致股骨生長板不規(guī)則增厚，在200 mg/m2/day(推薦人用劑量時AUC約0.1倍)，和在600 mg/m2/day時牙本質(zhì)組成改變，成年犬給藥4周或更少未觀察到相似效應(yīng)。 4 老年人使用  共計59%用多吉美治

14、療HCC患者年齡65歲或以上，和19%為75和以上，共計32%用多吉美治療RCC患者年齡65歲或以上，和4%為75和以上。較老和較年輕患者間未觀察到安全性或療效差別，而其它報道的臨床經(jīng)驗未曾確定較老和較年輕患者間反應(yīng)差別，但不能除外有些老年個體敏感度更高。 5 肝受損患者  體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)表明索拉非尼主要通過肝臟代謝?？缭窖芯繑?shù)據(jù)比較提示患者有輕(Child-Pugh A)和中度(Child-Pugh B)肝受損有索拉非尼AUCs可能是比有正常功能受試者較低23 65%。在有Child-Pugh A和B肝受損HCC患者中全身暴露和安全性資料有可比性。未曾在有Chi

15、ld-Pugh C肝受損患者中研究多吉美。 6 腎受損患者 未曾在正在進行透析患者中研究多吉美。當給予多吉美至輕，中，或正在進行透析嚴重腎受損患者無需調(diào)整劑量。 建議在腎功能不全風險患者中監(jiān)視液體平衡和電解質(zhì)。【藥物過量】對多吉美過量無專門治療。臨床上被研究的多吉美最高劑量是800 mg每天2次，在這個劑量觀察到不良反應(yīng)主要是腹瀉和皮膚學。在動物中因為在口服急性毒性研究中吸收飽和無急性過量資料可供利用。懷疑過量的情況中，應(yīng)停用多吉美和開始支持治療?！舅幬锵嗷プ饔谩? 卡鉑和紫杉醇 與多吉美(400 mg每天2次)同時使用卡鉑(AUC=6 mg/ml?mi

16、n)和紫杉醇(225 mg/m2)每3周1次導致紫杉醇AUC增加30%，索拉非尼AUC增加50%，而卡鉑AUC無變化。在鱗狀細胞肺癌患者中，由于觀察到增添索拉非尼比較單獨卡鉑和紫杉醇治療增加死亡率，禁忌索拉非尼與卡鉑和紫杉醇聯(lián)用。這個發(fā)現(xiàn)的原因尚未確定。 2 UGT1A1和UGT1A9底物  當給予多吉美與主要被UGT1A1通路代謝/消除的化合物(例如，伊立替康)建議要謹慎。索拉非尼通過UGT1A1抑制葡萄苷酸化(Ki值：1微克分子濃度)和UGT1A9通路(Ki值：2微克分子濃度)。當與多吉美同時給藥時，全身暴露至UGT1A1和UGT1A9的底物可能增加。

17、0; 在臨床研究中，當多吉美與伊立替康給藥時，其活性代謝物SN-38進一步被UGT1A1通路代謝，SN-38的AUC增加67120%和伊立替康的AUC增加2642%。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義還不清楚。 3 多西紫杉醇  多西紫杉醇(75或100 mg/m2 每21天給藥)與多吉美(200或400 mg每天2次)同時使用，在多西紫杉醇的給藥期間有3天中斷期，導致多西紫杉醇AUC增加3680%和多西紫杉醇的Cmax增加1632%。建議當多吉美與多西紫杉醇同時給藥需謹慎。 4 阿霉素  與多吉美同時治療時導致阿霉素的AUC增加21%。當

18、給予阿霉素與多吉美建議謹慎。這些發(fā)現(xiàn)臨床意義不清楚。 5 氟尿嘧啶  與多吉美同時治療時觀察到氟尿嘧啶的AUC增加(21%47%)又減低(10%)。當多吉美與氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸leucovorin同時給藥建議謹慎。 6 CYP2B6和CYP2C8底物  索拉非尼在體外抑制CYP2B6和CYP2C8以Ki值分別為6和12微克分子濃度。當與多吉美同時給藥時全身暴露至CYP2B6和CYP2C8的底物預期增加。CYP2B6和CYP2C8的底物與多吉美給藥時建議謹慎。 7 CYP3A4誘導劑  連續(xù)同時給予多吉

19、美和利福平rifampicin導致索拉非尼AUC平均減低37%。其它CYP3A4活性的誘導劑(例如，Hypericum perforatum也稱為圣約翰草St. Johns wort，苯妥英，卡馬西平，苯巴比妥，和地塞米松)也可能增加索拉非尼的代謝因而減低索拉非尼濃度。 8 CYP3A4抑制劑和CYP同工酶底物  體外資料表明索拉非尼通過CYP3A4和UGT1A9通路被代謝。酮康唑Ketoconazole(400 mg)，一種強CYP3A4抑制劑，在健康志愿者中每天給予1次共7天不改變單次口服50 mg劑量索拉非尼平均AUC。所以，索拉非尼代謝很可能不受CYP3A4抑制劑影響。  用人肝微粒體研究證實索拉非尼是CYP2C19，CYP2D6，和CYP3A4的一種競爭性抑制劑如Ki值分別為17 微克分子濃度，22微克分子濃度，和29微克分子濃度所示。給予多吉美400 mg每天2次共28天不改變同時給予咪達唑侖midazolam(CYP3A4底物)，右美沙芬dextromethorph