硫酸氫氯吡格雷片說明書

1、硫酸氫氯吡格雷片說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名稱：硫酸氫氯吡格雷片商品名稱：波立維â PLAVIXâ英文名稱：Clopidogrel Hydrogen Sulphate Tablets漢語拼音：Liusuanlubigelei Pian【成份】化學(xué)名稱：甲基（+）-（S）-a-鄰氯苯基-6，7-二氫噻吩3，2-C吡啶-5（4H）-乙酸酯硫酸氫鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H16ClNO2S·H2SO4分子量：419.9【性狀】波立維75mg薄膜衣片劑呈粉紅色，圓形雙凸，薄膜包衣，一面刻有75，另一面刻有1171字樣。【適應(yīng)癥】氯吡格雷用于

2、以下患者的預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成事件：l 心肌梗死患者（從幾天到小于35天），缺血性卒中患者（從7天到小于6個(gè)月）或確診外周動(dòng)脈性疾病的患者。l 急性冠脈綜合征的患者 非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者，與阿司匹林合用。 用于ST段抬高性急性冠脈綜合征患者，與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使用?！疽?guī)格】75mg【用法用量】l 成人和老年人波立維â的推薦劑量為每天75mg，與或不與食物同服。對(duì)于急性冠脈綜合征的患者： 非ST段抬高性急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死）患者，應(yīng)以單次負(fù)荷量氯吡格雷30

3、0mg開始，然后以75mg每日1次連續(xù)服藥（合用阿司匹林75mg325mg/日）。由于服用較高劑量的阿司匹林有較高的出血危險(xiǎn)性，故推薦阿司匹林的劑量不應(yīng)超過100mg。最佳療程尚未正式確定。臨床試驗(yàn)資料支持用藥12個(gè)月，用藥3個(gè)月后表現(xiàn)出最大效果。 ST段抬高性急性心肌梗死：應(yīng)以負(fù)荷量氯吡格雷開始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓劑。對(duì)于年齡超過75歲的患者，不使用氯吡格雷負(fù)荷劑量。在癥狀出現(xiàn)后應(yīng)盡早開始聯(lián)合治療，并至少用藥4周。目前還沒有研究對(duì)聯(lián)合使用氯吡格雷和阿司匹林超過4周后的獲益進(jìn)行證實(shí)（參見藥效學(xué)特性）。l 兒童和未成年人：尚無在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)?！静涣挤磻?yīng)】

4、臨床研究經(jīng)驗(yàn)：已在42,000多例患者中對(duì)氯吡格雷的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中9000例患者治療不少于1年。在CAPRIE，CURE，CLARITY和COMMIT中觀察到的臨床相關(guān)不良反應(yīng)將在以下進(jìn)行討論。在CAPRIE研究中，與阿司匹林325mg/日相比，氯吡格雷75mg/日的耐受性較好。在該研究中，氯吡格雷的總體耐受性與阿司匹林相似，與年齡、性別及種族無關(guān)。出血性疾患：在CAPRIE研究，接受氯吡格雷或阿司匹林治療的患者，出血事件的總體發(fā)生率均為9.3%。氯吡格雷、阿司匹林所致嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率分別為1.4%、1.6%。接受氯吡格雷治療的病人，胃腸道出血的發(fā)生率為2.0%，其中0.7%需住院

5、治療；接受阿司匹林治療的患者的相應(yīng)比率分別為2.7%和1.1。與阿司匹林相比，服用氯吡格雷的病人其他出血事件的發(fā)生率較高（7.3% 比6.5%），但兩個(gè)治療組的嚴(yán)重事件發(fā)生率相似（0.6% 比0.4%）。兩個(gè)治療組的最常見不良事件為：紫癜/淤斑/血腫，和鼻出血。其他發(fā)生率較低的事件為血腫、血尿和眼部出血（主要是結(jié)膜出血）。接受氯吡格雷和阿司匹林的患者，顱內(nèi)出血的發(fā)生率分別為0.4%和0.5%。在CURE研究中，與安慰劑阿司匹林相比，氯吡格雷阿司匹林導(dǎo)致威脅生命或致死性出血的發(fā)生率無顯著性增加（事件發(fā)生率分別為：2.2%1.8%和0.2%0.2%），氯吡格雷阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重、較小和其它出血的危險(xiǎn)

6、性顯著增高：無生命危險(xiǎn)的嚴(yán)重出血（氯吡格雷阿司匹林：1.6%；安慰劑阿司匹林：1.0%）；胃腸道、針刺部位和小量出血（氯吡格雷阿司匹林：5.1%；安慰劑阿司匹林：2.4%）。兩組顱內(nèi)出血的發(fā)生率均為0.1%。氯吡格雷阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率是劑量依賴性的（<100mg：2.6%；100-200mg：3.5%；>200：4.9），安慰劑阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率也是劑量依賴性的（<100mg：2.0%；100-200mg：2.3%；>200：4.0）。在試驗(yàn)過程中出血（威脅生命、嚴(yán)重、較小、其它）危險(xiǎn)性逐漸降低：01個(gè)月（氯吡格雷：599/6259，9.6%

7、；安慰劑413/6303，6.6%）；13個(gè)月（氯吡格雷：276/6123，4.5%；安慰劑144/6168，2.3%）；36個(gè)月（氯吡格雷：228/6037，3.8%；安慰劑99/6048，1.6%）；69個(gè)月（氯吡格雷：162/5005，3.2%；安慰劑74/4972，1.5%）；912個(gè)月（氯吡格雷：73/3841，1.9%；安慰劑40/3844，1.0%）。在外科手術(shù)前停藥5天以上的患者，冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后7天內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重出血的不多（氯吡格雷阿司匹林：4.4%；安慰劑阿司匹林：5.3%）。在搭橋術(shù)的5天內(nèi)繼續(xù)接受治療的患者，氯吡格雷阿司匹林、安慰劑阿司匹林的事件發(fā)生率分別為9.6%、6.3

8、%。在CLARITY中，與安慰劑阿司匹林相比，氯吡格雷阿司匹林導(dǎo)致總體出血風(fēng)險(xiǎn)提高，分別為17.4%和12.9%。在兩組中大量出血的發(fā)生率是相似的（氯吡格雷+阿司匹林：1.3%,安慰劑+阿司匹林：1.1%）。在按基線特征、纖溶劑類型或有無肝素治療劃分的各亞組中情況一致。致死性出血的發(fā)生率（氯吡格雷+阿司匹林：0.8%，安慰劑+阿司匹林0.6%）以及顱內(nèi)出血的反生率（氯吡格雷+阿司匹林：0.5%，安慰劑+阿司匹林：0.7%）均較低，在兩組間較為接近。在COMMIT中，非顱內(nèi)大出血和顱內(nèi)出血的總體比率較低，在兩組中較為相似（氯吡格雷+阿司匹林：0.6%，和安慰劑+阿司匹林：0.5%）。血液學(xué)異常在

9、CAPRIE研究中，接受氯吡格雷、阿司匹林治療的患者分別有4例(0.04%)、2例（0.02%）出現(xiàn)嚴(yán)重的中性白細(xì)胞減少癥（中性白細(xì)胞<0.45×109/l）。9599例接受氯吡格雷治療的患者中有兩例出現(xiàn)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)為零，而阿司匹林組的9586個(gè)病人中無人出現(xiàn)這種情況。氯吡格雷治療的患者有一例發(fā)生再生障礙性貧血。氯吡格雷、阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少癥（<80×109/l）的發(fā)生率分別為0.2%、0.1%。在CURE和CALRITY研究中，兩組出現(xiàn)血小板減少癥或中性白細(xì)胞減少癥的病人數(shù)相似。從CAPRIE，CURE，CLARITY以及COMMIT的研究中歸納的發(fā)

10、生率³0.1%的不良反應(yīng)，所有嚴(yán)重的及與該藥物相關(guān)的不良反應(yīng)在下面按照世界衛(wèi)生組織分類列出。不良反應(yīng)的發(fā)生率定義為：常見（>1/100,<1/10）；不常見（>1/1,000,<1/100）；罕見（>1/10,000,<1/1,000）。在每個(gè)頻率分組中，不良反應(yīng)影響按照其嚴(yán)重程度遞減排序。中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常： 不常見：頭痛、頭昏和感覺異常 罕見： 眩暈胃腸道系統(tǒng)異常： 常見： 腹瀉、腹痛和消化不良 不常見： 胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、嘔吐、惡心、便秘、胃腸脹氣血小板、出血和凝血異常：不常見：出血時(shí)間延長(zhǎng)和血小板減少皮膚和附屬器異常：不常見：

11、皮疹和瘙癢白細(xì)胞和RES（網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)）異常：不常見：白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少和嗜酸性粒細(xì)胞增多上市后經(jīng)驗(yàn)：上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告中：出血為最常見的不良反應(yīng)，并且報(bào)告最多的是發(fā)生在治療開始的第一個(gè)月內(nèi)。出血：報(bào)道有些出血患者伴有致死性后果（特別是顱內(nèi)、胃腸道和腹膜后出血）；嚴(yán)重皮膚出血（紫癜）、肌肉骨骼出血（關(guān)節(jié)積血、血腫）、眼睛出血（結(jié)膜、眼內(nèi)、視網(wǎng)膜）、鼻出血、呼吸道出血（咯血、肺出血）、血尿和手術(shù)傷口出血均已有報(bào)道；已有患者服用氯吡格雷阿司匹林，或氯吡格雷阿司匹林肝素引起嚴(yán)重出血的報(bào)道（參見注意事項(xiàng)和禁忌）。除了臨床研究經(jīng)驗(yàn)外，已同時(shí)有以下不良反應(yīng)被報(bào)道。依每一個(gè)系統(tǒng)器官類別（按MedDRA

12、 分類）按發(fā)生率的順序排列?！胺浅：币姟敝赴l(fā)生率< 1/10000。在每個(gè)發(fā)生率分組中，不良反應(yīng)按照其嚴(yán)重程度遞減進(jìn)行排序。血液和淋巴系統(tǒng)異常： 非常罕見：血栓性血小板減少性紫癜（TTP）（1/200000 應(yīng)用該藥患者）（見注意事項(xiàng)），嚴(yán)重的血小板減少癥（血小板計(jì)數(shù)£30×109/l），粒細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏癥，再生障礙性貧血/全血細(xì)胞減少癥和貧血。免疫系統(tǒng)異常：非常罕見：過敏反應(yīng)，血清病精神異常： 非常罕見：意識(shí)混亂、幻覺神經(jīng)系統(tǒng)異常非常罕見：味覺紊亂血管異常： 非常罕見：脈管炎、低血壓呼吸、胸、縱膈異常： 非常罕見：支氣管痙攣，間質(zhì)性肺炎胃腸道異常 非常罕見：胰

13、腺炎，結(jié)腸炎（包括潰瘍性或淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎），口腔炎肝膽異常 非常罕見：急性肝衰竭，肝炎皮膚和皮下組織異常 非常罕見：血管（神經(jīng)性）水腫、發(fā)泡性皮炎（多形性紅斑），紅斑疹，蕁麻疹，濕疹，扁平苔癬骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常非常罕見：關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎, 肌痛腎和尿道異常非常罕見：腎小球腎炎一般情況 非常罕見：發(fā)熱實(shí)驗(yàn)室檢查： 非常罕見：肝功能試驗(yàn)異常，血肌酐水平增高【禁忌】1. 對(duì)活性物質(zhì)或本品任一成分過敏。2. 嚴(yán)重的肝臟損害。3. 活動(dòng)性病理性出血，如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血。4. 哺乳（參見妊娠和哺乳）【注意事項(xiàng)】由于出血和血液學(xué)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性，在治療過程中一旦出現(xiàn)出血的臨床癥狀，就應(yīng)立即考慮進(jìn)

14、行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或其它適當(dāng)?shù)臋z查。與其它抗血小板藥物一樣，因創(chuàng)傷、外科手術(shù)或其它病理狀態(tài)使出血危險(xiǎn)性增加的病人和接受阿司匹林、非甾體抗炎藥、肝素、血小板糖蛋白IIb/IIIa（GPIIb/IIIa）拮抗劑或溶栓藥物治療的病人應(yīng)慎用氯吡格雷，病人應(yīng)密切隨訪，注意出血包括隱性出血的任何體征，特別是在治療的最初幾周和/或心臟介入治療、外科手術(shù)之后。因可能使出血加重，不推薦氯吡格雷與華法林合用（參見【藥物相互作用】）。在需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，如抗血小板治療并非必須，則應(yīng)在術(shù)前停用氯吡格雷7天以上。氯吡格雷延長(zhǎng)出血時(shí)間，患有出血性疾?。ㄌ貏e是胃腸、眼內(nèi)疾?。┑幕颊呱饔?。應(yīng)告訴患者，當(dāng)他們服用氯吡格雷（

15、單用或與阿司匹林合用）時(shí)止血時(shí)間可能比往常長(zhǎng)，同時(shí)病人應(yīng)向醫(yī)生報(bào)告異常出血情況（部位和出血時(shí)間）。在安排任何手術(shù)前和服用任何新藥前，病人應(yīng)告知醫(yī)生，他們正在服用氯吡格雷。應(yīng)用氯吡格雷后極少出現(xiàn)血栓性血小板減少性紫癜（TTP），有時(shí)在用藥后短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)。其特征為血小板減少、微血管病性溶血性貧血，伴有神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)、腎功能損害或發(fā)熱。TTP可能威脅病人的生命，需要立即采取血漿置換等緊急治療。因缺乏有關(guān)研究數(shù)據(jù)，急性缺血性卒中（7天之內(nèi)）患者不推薦使用氯吡格雷。腎功能損害患者應(yīng)用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，所以，這些患者應(yīng)慎用氯吡格雷。對(duì)于可能有出血傾向的中度肝臟疾病患者，由于對(duì)這類病人使用氯吡格雷的經(jīng)驗(yàn)有限，

16、因此在這類患者中應(yīng)慎用氯吡格雷?；加泻币姷倪z傳性疾病半乳糖不耐癥，Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)使用此藥。服用氯吡格雷后，未見對(duì)駕駛或機(jī)械操作產(chǎn)生影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】·懷孕期因尚無臨床上提供的有關(guān)用于妊娠期服用氯吡格雷的臨床資料，謹(jǐn)慎起見，應(yīng)避免給懷孕期婦女使用波立維。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無直接或間接的證據(jù)表明波立維對(duì)懷孕，胚胎/胎兒的發(fā)育，分娩或出生后成長(zhǎng)存在有害作用。·哺乳期對(duì)大鼠的研究表明氯吡格雷和/或其代謝物可從乳汁中排出，但不清楚本藥是否從人的乳汁中排出?！緝和盟帯可袩o在兒童中使用的經(jīng)驗(yàn)?！纠夏暧盟帯繀⒁姟居梅ㄓ昧俊俊舅幬锵嗷プ饔谩咳A法林：因

17、能增加出血強(qiáng)度，不提倡波立維與華法令合用（見注意事項(xiàng)）。糖蛋白II b/ III a拮抗劑：在外傷、外科手術(shù)或其它有出血傾向并使用糖蛋白II b/ III a拮抗劑的病人，慎用波立維（見注意事項(xiàng)）。乙酰水楊酸（阿司匹林）：阿司匹林不改變氯吡格雷對(duì)由ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強(qiáng)阿司匹林對(duì)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。然而，合用阿司匹林500mg, 一天服用兩次，使用一天，并不顯著增加氯吡格雷引起的出血時(shí)間延長(zhǎng)。氯吡格雷與阿司匹林之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察（見注意事項(xiàng)）。然而，已有氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用一年以上者（見藥理特性）。肝

18、素：在健康志愿者進(jìn)行的研究顯示，氯吡格雷不改變肝素對(duì)凝血的作用，不必改變肝素的劑量。合用肝素不影響氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷與肝素之間可能存在藥效學(xué)相互作用，使出血危險(xiǎn)性增加，所以，兩藥合用時(shí)應(yīng)注意觀察（見注意事項(xiàng)）。溶栓藥物：在急性心肌梗死的病人中，對(duì)氯吡格雷與纖維蛋白特異性或非特異性的溶栓劑和肝素聯(lián)合用藥的安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。臨床出血的發(fā)生率與溶栓劑、肝素和阿司匹林聯(lián)合用藥者相似。（見【不良反應(yīng)】）非甾體抗炎藥（NSAIDs）：在健康志愿者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，氯吡格雷與萘普生合用使胃腸道隱性出血增加。由于缺少氯吡格雷與其他非甾體抗炎藥相互作用的研究，所以，是否同所有非甾體抗炎藥合

19、用均會(huì)增加胃腸道出血的危險(xiǎn)性事件尚不清楚。因此，非甾體抗炎藥包括Cox-2抑制劑和氯吡格雷合用時(shí)應(yīng)小心。（見注意事項(xiàng)）。其它聯(lián)合治療：通過其它大量的臨床研究，對(duì)氯吡格雷與其它合用藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)相互作用進(jìn)行研究。氯吡格雷與阿替洛爾、硝苯地平單藥或同時(shí)合用時(shí)，未出現(xiàn)有臨床意義的藥效學(xué)相互作用。此外，氯吡格雷與苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用對(duì)氯吡格雷的藥效學(xué)活性無顯著影響。氯吡格雷不改變地高辛或茶堿的藥代動(dòng)力學(xué)。制酸劑不改變氯吡格雷的吸收程度。用人肝微粒體進(jìn)行的研究表明，氯吡格雷的羧酸代謝物可抑制細(xì)胞色素P450（2C9）的活性，這可能導(dǎo)致諸如苯妥英、甲苯磺丁脲、非甾體抗炎藥等通過細(xì)胞色素

20、P450（2C9）代謝的藥物的血漿藥物濃度增加。CAPRIE研究資料表明，苯妥英、甲苯磺丁脲可安全地與氯吡格雷合用。除上述明確的藥物相互作用信息外，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病患者常用藥物與氯吡格雷的相互作用進(jìn)行了研究。然而，在臨床試驗(yàn)中，患者在服用氯吡格雷的同時(shí)接受多種伴隨藥物，包括利尿藥、阻滯劑、ACEI、鈣拮抗劑、降脂藥、冠狀血管擴(kuò)張劑、抗糖尿病藥物（包括胰島素）、抗癲癇藥、激素替代治療和GPIIb/IIIa受體拮抗劑，未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的不良相互作用?！舅幬镞^量】氯吡格雷的過量使用可能會(huì)引起出血時(shí)間的延長(zhǎng)以及出血并發(fā)癥。如果發(fā)現(xiàn)出血應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼Ｉ形窗l(fā)現(xiàn)針對(duì)氯吡格雷藥理活性的解毒劑。

21、如果需要迅速糾正延長(zhǎng)的出血時(shí)間，輸注血小板可逆轉(zhuǎn)氯吡格雷的作用?！九R床試驗(yàn)】氯吡格雷的療效和安全性，已經(jīng)在總共包括超80,000名患者，4項(xiàng)兩項(xiàng)雙盲臨床研究中得到評(píng)價(jià)：CAPRIE研究即氯吡格雷和阿司匹林的比較；CURE，CLARITY以及COMMIT研究是在阿司匹林以及其他標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，比較氯吡格雷與安慰劑。近期心肌梗死（MI），近期中風(fēng)或確診的外周動(dòng)脈疾病CAPRIE研究共入選19185例表現(xiàn)為近期心肌梗死（<35天）、近期的缺血性卒中（7天至6個(gè)月）或已確診的外周動(dòng)脈性疾病的動(dòng)脈粥樣硬化血栓（PAD）形成的患者?；颊唠S機(jī)接受氯吡格雷75mg/日或阿司匹林325mg/日，然后隨訪

22、1至3年。在心肌梗死的亞組中，大多數(shù)患者在急性心肌梗死的開始幾天就接受了阿司匹林治療。氯吡格雷與阿司匹林相比能顯著減少新缺血性事件（聯(lián)合終點(diǎn)包括心肌梗死、缺血性卒中和血管性死亡）的發(fā)生率。經(jīng)過意向治療分析發(fā)現(xiàn)：氯吡格雷組和阿司匹林組分別發(fā)生939次事件和1020次事件（相關(guān)危險(xiǎn)減少（RRR）8.7%，95%CI：0.2-16.4；P=0.045），即相當(dāng)于每1000例患者接受氯吡格雷治療2年，與阿司匹林相比可多預(yù)防10例CI：0-20患者發(fā)生新的缺血事件。在將總死亡率作為次要終點(diǎn)的分析中，沒有顯示出氯吡格雷組（5.8%）和阿司匹林組（6.0%）之間存在任何顯著差異。在對(duì)符合條件（心肌梗死、缺血

23、性卒中和外周動(dòng)脈性疾?。┻M(jìn)行的亞組分析顯示，由于外周動(dòng)脈性疾?。ㄓ绕涫悄切┩瑫r(shí)有心肌梗死病史的患者）（RRR=23.7%；CI：8.9-36.2）而入選的患者似乎收益最大（具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.003），而卒中患者（RRR=7.3%；CI：-5.7-18.7）收益較弱（與阿司匹林組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。在那些僅有近期心肌梗死而入選的患者中，氯吡格雷組與阿司匹林組相比在數(shù)值上稍差，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RRR=-4.0%；CI：-22.5-11.7）。另外，根據(jù)年齡的亞組分析顯示：氯吡格雷的效益在年齡超過75歲的患者低于年齡75歲患者。由于CAPRIE研究的單個(gè)亞組療效評(píng)價(jià)沒有足夠的把握度，在各亞

24、組之間相對(duì)危險(xiǎn)減少的差異是否確實(shí)存在或由于偶然性的緣故還不清楚。急性冠脈綜合征CURE研究共入選了12562例非ST段抬高的急性冠脈綜合征（不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死）的患者，表現(xiàn)為24小時(shí)內(nèi)發(fā)作的胸痛或符合缺血性疾病的癥狀?；颊咝枰蟹闲碌娜毖愿淖兊男碾妶D變化或心肌酶、肌鈣蛋白I或T升高至少達(dá)正常值上限的兩倍?；颊唠S機(jī)接受氯吡格雷（負(fù)荷劑量300mg，然后75mg/日，N=6259）或安慰劑（N=6303），兩組均聯(lián)合阿司匹林（75-325mg，每日一次）和其它標(biāo)準(zhǔn)治療?；颊呓邮苤委熯_(dá)一年。在CURE研究中，823（6.6%）例患者接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)合治療。超過90%

25、的患者使用了肝素，氯吡格雷組和安慰劑組之間相對(duì)出血發(fā)生率沒有受到聯(lián)合肝素治療的顯著影響。 氯吡格雷組和安慰劑治療組中發(fā)生主要終點(diǎn)事件心血管死亡（CV）、心肌梗死（MI）或卒中的患者數(shù)分別為582例（9.3%）和719例（11.4%），氯吡格雷治療組（保守治療患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為17%，接受PTCA加或不加支架治療患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為29%，接受CABG術(shù)患者的相對(duì)危險(xiǎn)減少為10%）相對(duì)危險(xiǎn)減少為20%（95%CI：10%-28%；P=0.00009）。新的心血管事件（主要終點(diǎn)）得到了預(yù)防，在0-1、1-3、3-6、6-9和9-12個(gè)月的研究期間，其相對(duì)危險(xiǎn)減少分別為22%（CI：8.6，33.

26、4）、32%（CI：12.8，46.4）、4%（CI：-26.9，26.7）、6%（CI：-33.5，34.3）和14%（CI：-31.6，44.2）。因此，治療超過三個(gè)月后，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療組中觀察到的收益不再進(jìn)一步增加，而出血風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)存在（注意事項(xiàng)）。在CURE研究中，使用氯吡格雷，使得溶栓治療（RRR=43.3%；CI：24.3%，57.5%）和GPIIb/IIIa抑制劑（RRR=18.2%；CI：6.5%，28.3%）的使用需求減少了。在氯吡格雷治療組和安慰劑治療組中，發(fā)生聯(lián)合主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中或頑固性缺血）的患者數(shù)分別為1035例（16.5%）和1187

27、例（18.8%）。氯吡格雷治療組相對(duì)危險(xiǎn)減少14%。該收益主要是來自心肌梗死發(fā)生率的顯著減少氯吡格雷組和安慰劑組分別為287例（4.6%）和363例（5.8%）。沒有觀察到其對(duì)因不穩(wěn)定心絞痛而再次住院率的作用。來自不同特征人群（例如不穩(wěn)定心絞痛或非Q波心肌梗死，低至高風(fēng)險(xiǎn)人群，糖尿病，需要血管重建，年齡，性別等）中分析的結(jié)果和主要分析結(jié)果相一致。尤其是經(jīng)過對(duì)CURE試驗(yàn)中2172名接受支架置入的患者（占全部參加CURE臨床試驗(yàn)的患者總數(shù)的17）采用析因分析法進(jìn)行分析后，得出的數(shù)據(jù)顯示與安慰劑相比，氯吡格雷發(fā)生主要終點(diǎn)事件（心血管死亡，心肌梗死，卒中）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為26.2，氯吡格雷發(fā)生次要終

28、點(diǎn)事件（心血管死亡，心肌梗死, 卒中或頑固性缺血）的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降為23.9。此外，CURE研究中支架置入亞組未提示氯吡格雷有安全性問題。據(jù)此，該結(jié)果與CURE研究總體結(jié)果一致。使用氯吡格雷所觀察到的益處獨(dú)立于其它急性的和長(zhǎng)期心血管方面的治療（例如肝素/低分子肝素、GPIIb/IIIa受體拮抗劑、降脂藥物、-阻滯劑和ACEI）。所觀察到的氯吡格雷療效也獨(dú)立于阿司匹林的劑量（75-325mg/日）。CALRITY和COMMIT這二項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究，對(duì)急性ST段抬高心肌梗死患者中應(yīng)用氯吡格雷的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。CALRITY試驗(yàn)入選了3,491例12小時(shí)內(nèi)發(fā)生的ST段抬高心肌梗死

29、并準(zhǔn)備進(jìn)行溶栓治療的患者?；颊叻謩e接受氯吡格雷（300mg的負(fù)荷劑量，之后75mg/日，n=1752）或安慰劑（n=1739），均聯(lián)合阿司匹林（先使用負(fù)荷劑量150-325mg，之后75-162mg/日），纖溶劑，以及肝素（適當(dāng)時(shí)）?；颊唠S訪30天。主要終點(diǎn)包括在出院前的血管造影中發(fā)現(xiàn)有梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞、或在冠狀動(dòng)脈造影前死亡或再發(fā)心肌梗死。對(duì)于沒有進(jìn)行血管造影的患者，主要終點(diǎn)為在第8天內(nèi)或出院前死亡或再發(fā)心肌梗死?；颊呷巳褐邪?9.7%的女性和29.2%的65歲的患者。其中，使用了纖溶劑（纖維蛋白特異性：68.7%，非纖維蛋白特異性：31.1%）的患者：99.7%，肝素的患者：89.5%，

30、-阻滯劑：78.7%，ACE抑制劑：54.7%，以及他汀類藥物：63%。 在氯吡格雷治療組中15.0%的患者以及在安慰劑組中21.7%的患者達(dá)到了主要終點(diǎn)，說明氯吡格雷使絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了6.7%，相對(duì)危險(xiǎn)降低了36%（95% CI:24,47%；p<0.001），主要與梗死相關(guān)動(dòng)脈閉塞的顯著減少有關(guān)。這一獲益在所有預(yù)先設(shè)定的亞組分析結(jié)果中都一致，包括患者的年齡性別，梗死部位，以及使用的纖溶劑或肝素類型。在2×2的析因設(shè)計(jì)的COMMIT試驗(yàn)中，入選了45,852例在24小時(shí)以內(nèi)發(fā)生疑似心肌梗死的癥狀，并有相應(yīng)的心電圖異常（如ST抬高，ST壓低或左束支傳導(dǎo)阻滯）的患者?；颊叻謩e接受氯

31、吡格雷（75mg/日，n=22,961）或安慰劑（n=22,891），同時(shí)聯(lián)合使用阿司匹林（162mg/日）。治療28天或直到患者出院。主要復(fù)合終點(diǎn)包括由任何原因引起的死亡和出現(xiàn)再梗塞，卒中或死亡的復(fù)合終點(diǎn)?；颊呷巳喊?7.8%的女性，有58.4%的患者60歲（26%70歲），其中有54.5%的患者使用纖溶劑。氯吡格雷降低由任何原因引起死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性7%（p=0.029），再梗塞、卒中和死亡的減少?gòu)?fù)合終點(diǎn)相對(duì)危險(xiǎn)性9%（p=0.022），其絕對(duì)危險(xiǎn)降低值分別為0.5%和0.7%。這一獲益在年齡，性別，以及使用與不使用纖溶劑間一致，最早在24小時(shí)即可觀測(cè)到?！舅幚矶纠怼克幮W(xué)特性：氯吡格雷是

32、一種血小板聚集抑制劑，選擇性地抑制二磷酸腺苷（ADP）與它的血小板受體的結(jié)合及繼發(fā)的ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPIIb/IIIa復(fù)合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷還能阻斷其它激動(dòng)劑通過釋放ADP引起的血小板聚集。氯吡格雷對(duì)血小板ADP受體的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整個(gè)生命周期都受到影響，血小板正常功能的恢復(fù)速率同血小板的更新一致。氯吡格雷75mg，每日一次重復(fù)給藥，從第一天開始明顯抑制 ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集，抑制作用逐步增強(qiáng)并在37天達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，每天服用氯吡格雷75mg的平均抑制水平為4060，一般在中止治療后5天

33、內(nèi)血小板聚集和出血時(shí)間逐漸回到基線水平。毒理學(xué)研究：在大鼠和狒狒進(jìn)行的臨床前研究中，最常見的反應(yīng)為肝臟變化。這些肝臟變化是由于藥品對(duì)肝代謝酶影響的結(jié)果，給藥劑量為人體服用75mg/天氯吡格雷獲得暴露量的25倍。人體接受治療劑量的氯吡格雷對(duì)肝臟代謝酶沒有作用。大鼠和狒狒服用非常高劑量氯吡格雷，對(duì)胃耐受性有影響（胃炎，胃潰瘍和/或嘔吐）。以每天高達(dá)77mg/kg的劑量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷沒有發(fā)現(xiàn)致癌的證據(jù)。此劑量的血藥濃度較人類的推薦劑量（每天75mg）大25倍。經(jīng)過一系列體內(nèi)和體外試驗(yàn)證實(shí)氯吡格雷無基因毒性作用。氯吡格雷對(duì)雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力沒有影響，對(duì)大鼠和兔子均無致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可輕微延緩幼仔的發(fā)育。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明氯吡格雷和/或其代謝物從乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接（輕微毒性）或間接（味道不好）作用?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母體化合物的血漿濃度很低，一般在用藥2小時(shí)后低于定量限（0.00025mg/L）。根據(jù)尿液中氯吡格雷代