血液凝固原理

1、血液是在心血管系統(tǒng)中流動(dòng)的一種液體組織。它在心臟推動(dòng)下不斷循環(huán)流動(dòng)，擔(dān)負(fù)著運(yùn)輸、防御、維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定和實(shí)現(xiàn)體液調(diào)節(jié)等重要功能。血液從可流動(dòng)的溶膠狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴涣鲃?dòng)的凝膠狀態(tài)的過程，稱血液凝固，簡稱凝血。凝血是一個(gè)復(fù)雜的生化反應(yīng)過程，其最終表現(xiàn)是纖維蛋白形成。纖維蛋白在形成過程中交織成網(wǎng)，并把許多血細(xì)胞網(wǎng)羅其中，使原來液體狀的血液逐漸變成血凝塊，進(jìn)而血塊收縮擠出血清。與血漿相比，血清中缺少了因子和一些參與凝血的物質(zhì)，同時(shí)又增添了一些在凝血過程中產(chǎn)生的有活性物質(zhì)。凝血有兩種途徑： 內(nèi)源性凝血； 外源性凝血。 血漿和組織中直接參與凝血的物質(zhì)，統(tǒng)稱凝血因子。 血液凝固   1.

2、【凝血因子】 2. 凝血過程和原理(1) 凝血的基本步驟：【如圖所示】 凝血酶原激活物形成； 因子轉(zhuǎn)變?yōu)槟福?因子轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白。其間接關(guān)系如下所示：凝血酶原激活物因子-凝血酶因子-纖維蛋白有關(guān)凝血的理論中，受到較多學(xué)者承認(rèn)的是瀑布學(xué)說。 (2) 凝血兩種途徑： 【內(nèi)源性凝血】 【外源性凝血】 凝血因子 血漿和組織中直接參與凝血的物質(zhì)，統(tǒng)稱凝血因子。國際上按其被發(fā)現(xiàn)的先后次序，用羅馬數(shù)字編排起來的計(jì)有12種見表格。此外還有前激肽釋放酶、高分子激肽原及來自血小板的磷脂物質(zhì)PF3等。 (1) 上述因子中，除因子由損傷組織釋放外，其他均存在血漿中。 (2) 就其性質(zhì)而言: 因子為Ca2+，因子是

3、一種脂蛋白，其余已知的凝血因子均屬蛋白質(zhì)，其中絕大多數(shù)在肝臟內(nèi)合成。有些因子在形成過程中需要維生素參與，如因子、等，屬于維生素依賴因子。(3) 凝血酶的活性 在血液中，因子、通常均以無活性的酶原形式存在。 必須通過有限水解，在其肽鏈上一定部位切斷或切下一片段，以暴露或形成活性中心時(shí)，才能成為有活性的酶，此過程稱激活。 習(xí)慣上酶的激活在該因子代號(hào)的右下角加“a”字表示。如凝血酶原被激活為凝血酶，即從因子變?yōu)閍。 (5) 因子常以活性型存于血液中，但必須有因子同時(shí)存在才能起作用。內(nèi)源性凝血 (1) 若凝血過程由于血管內(nèi)膜損傷，因子被激活所啟動(dòng)，參與凝血的因子全部在血漿中者，稱內(nèi)源性凝血。 (2)

4、凝血步驟: 內(nèi)源性凝血從因子的激活開始。當(dāng)血管內(nèi)膜損傷，因子與內(nèi)膜下組織，特別是膠原纖維接觸時(shí)，便被激活為因子a。 由于形成的因子a可激活前激肽釋放酶使之成為激肽釋放酶，激肽釋放酶反過來又能激活因子 ，這一正反饋?zhàn)饔每墒挂蜃觓大量生成。 因子a生成后，轉(zhuǎn)而催化因子變?yōu)橐蜃觓。形成的因子a在因子參與下，激活因子生成因子a。 在因子和PF3共同存在的條件下，因子a與血漿中的因于結(jié)合，形成“因子復(fù)合物”。此復(fù)合物能激活因子，使之成為因子a。 PF3可能是血小板膜上的磷脂，其作用主要是提供一個(gè)磷脂吸附表面，因子a和因子分別通過因子同時(shí)連接于此磷脂表面上。這樣，因子a即可使因子發(fā)生有限水解而激活為因子a

5、。 因子本身不是蛋白酶，不能激活因子，但它能使該反應(yīng)過程加速幾百倍。因此，因子是一種十分重要的輔助因子，缺乏時(shí)將會(huì)發(fā)生血友病，此時(shí)血凝過程緩慢，甚至微小創(chuàng)傷也會(huì)引起出血不止。 因子a是凝血酶原激活物的重要成分，它在因子和PF3共同存在的條件下，與因子結(jié)合，形成另一復(fù)合物，此復(fù)合物即為凝血酶原激活物。因子也是輔助因子，雖不能趨化凝血酶原變?yōu)槟福墒挂蜃觓的作用增快幾十倍。凝血酶原激活物形成后便能激活因子變?yōu)橐蜃觓，進(jìn)而使因子變?yōu)槔w維蛋白。 (3) 值得注意的是當(dāng)凝血酶一旦形成，便能立即通過正反饋?zhàn)饔?，使因子、因子充分發(fā)揮輔助因子作用，從而明顯加速凝血過程。外源性凝血 (1) 如凝血由于組織

6、損傷釋放因子啟動(dòng)才形成凝血酶原激活物者，稱外源性凝血。 (2) 凝血步驟: 外源性凝血由組織損傷釋放因子而開始。因子和因子組成復(fù)合物，在Ca2+存在的條件下，激活因子成為因子a。 因子是一種磷脂蛋白質(zhì)，廣泛存在于血管外組織中，尤以腦、肺和胎盤組織特別豐富。Ca2+的作用是將因子和因子都結(jié)合在因子所提供的磷脂上，以便因子催化因子，使其激活為因子a。 因子a形成后，外源性凝血與內(nèi)源性凝血的過程便一致了。一般而言，外源性凝血過程較簡單，速度較快；內(nèi)源性凝血過程較復(fù)雜，速度較慢。但實(shí)際上，外源性凝血與內(nèi)源性凝血過程密切聯(lián)系，同時(shí)存在于機(jī)體的凝血過程中。(3) 因子的作用：因子在血漿中原來不具活性，需經(jīng)

7、過因子a的作用才轉(zhuǎn)變?yōu)橐蜃觓。當(dāng)因子a使因子水解為纖維蛋白單體，并聯(lián)結(jié)為多聚體時(shí)，其結(jié)構(gòu)是不穩(wěn)定的，只有經(jīng)過因子a的作用，才變?yōu)槔喂痰睦w維蛋白多聚體，即生成不溶于水的纖維蛋白，從而形成血凝塊?？鼓镔|(zhì)血液在血管內(nèi)能保持流動(dòng)，除血流速度快、血管內(nèi)膜光滑完整和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的作用外，抗凝物質(zhì)的存在起了重要作用。 血漿中最重要的抗凝物質(zhì)是抗凝血酶和肝素。 (1) 抗凝血酶： 抗凝血酶是一種抗絲氨酸蛋白酶。 抗凝血酶能“封閉” 因子a、a、a的活性中心，使之失活。 在血液中，每一分子抗凝血酶，可與一分子凝血酶結(jié)合形成復(fù)合物，從而使凝血酶失活。 (2) 肝素： 肝素是一種粘多糖，主要由肥大細(xì)胞產(chǎn)生，體

8、內(nèi)大多數(shù)組織存有肝素，尤以肝、肺含量最多。 肝素?zé)o論注入體內(nèi)或與體外新鮮血液混合，均有很強(qiáng)抗凝作用。 肝素的主要作用是與抗凝血酶結(jié)合，使抗凝血酶與凝血酶的親和力大為增強(qiáng)，由于兩者結(jié)合更快、更穩(wěn)定，故使凝血酶立即失活。 此外，肝素還能抑制血小板的粘聚和釋放反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮和降低血脂，因而有助于防止血栓形成。 (3) 在血液凝固過程中，許多環(huán)節(jié)需要因子的參與。因此，凡能降低血液中因子濃度的物質(zhì)，均能用于體外抗凝。如草酸鹽和檸檬酸鈉均能去除因子而阻止血液凝固，檸檬酸鈉是臨床上常用的一種體外抗凝劑。 。纖溶的作用是清除體內(nèi)多余的纖維蛋白凝塊和血管內(nèi)的血栓，從而恢復(fù)血流通暢，且有利于受損組織的再生。生

9、理情況下，血液中常有少量纖維蛋白形成，但由于纖溶作用，使生成的纖維蛋白隨即溶解，使血液保持流態(tài)。 纖溶的基本過程包括兩個(gè)階段，即纖溶酶原的激活和纖維蛋白的降解。（如圖） (1) 纖溶酶原的激活： 纖溶酶原主要在肝臟合成，它必須在纖溶酶原激活物作用下才轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘睦w溶酶。纖溶酶原激活物主要有三類：血漿激活物主要由小血管的內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放； 組織激活物廣泛存于體內(nèi)組織中特別以子宮、甲狀腺、前列腺、腎上腺和肺等器官含量較多。尿激酶屬此類激活物，其活性很強(qiáng)，可防止纖維蛋白在腎小管中沉著； 依賴于因子的激活物如前激肽釋放酶被a激活生成的激肽釋放酶等。此類激活物可使血凝與纖溶互相配合，保持平衡。 (2)

10、 纖維蛋白的降解： 在纖溶酶作用下，纖維蛋白和因子分子可逐步水解為許多能溶于水的小段肽，統(tǒng)稱纖維蛋白降解產(chǎn)物。這些降解產(chǎn)物一般不再凝固，且其中一部分有抗血凝作用。 (3) 纖溶抑制物：對(duì)纖溶有抑制作用的物質(zhì)有兩類： 抗纖溶酶，如2-抗纖溶酶，能與纖溶酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物，再水解纖溶酶而使其失活； 纖溶酶原激活物的抑制物，如血漿中的2-巨球蛋白，它能與尿激酶競爭而抑制纖溶。正常情況下，循環(huán)血液中抗纖溶作用明顯大于纖溶作用，即使受損局部有少量纖溶酶進(jìn)入血流，通過抗纖溶作用凝血因子與凝血機(jī)理(一)凝血因子 國際凝血因子命名委員會(huì)規(guī)定以羅馬數(shù)字命名的凝血因子I,其中因子是因子的激活態(tài)，現(xiàn)已被廢除，加上高

11、分子量激肽原(HMWK)和激肽釋放酶原(PK)共14個(gè)因子參與凝血過程。根據(jù)因子的理化特性可分為四組。 維生素K依賴性凝血因子：包括因子、，其共同特點(diǎn)為各分子結(jié)構(gòu)中含有數(shù)量不等的g-羧基谷氨酸，可與鈣離子結(jié)合,其合成在肝臟并依賴于維生素K。 (1)因子(凝血酶原,prothrombin)是一種單鏈糖蛋白，當(dāng)激活時(shí)被水解掉兩個(gè)碎片(F1+2)而形成凝血酶(thrombin)。 (2)因子(穩(wěn)定因子,stable Factor)是一種單鏈糖蛋白，主要參與外源性凝血途徑的激活,半壽期短(68小時(shí))，口服香豆素類藥物時(shí)其濃度最先下降。 (3)因子(血漿凝血活酶成分，plasma thromboplas

12、tin com-ponent ,PTC)是一種單鏈糖蛋白，參與內(nèi)源性凝血途徑的激活，缺乏時(shí)患血友病。 (4)因子(stuartprower因子)是一種雙鏈糖蛋白，在凝血過程中處于內(nèi)外源性凝血途徑和共同凝血途徑之間，有重要的生理和病理意義。 接觸凝血因子：指內(nèi)源性凝血途徑中與接觸活化有關(guān)的因子，包括因子、高分子量激肽原和激肽釋放酶原。 (1)因子(接觸因子,hageman factor)是一種單鏈糖蛋白，它可被固相(膠原或帶負(fù)電荷物質(zhì))及液相(酶類等)激活，是內(nèi)源性凝血途徑的始動(dòng)因子。 (2)因子：(血漿凝血活酶前質(zhì)，plasma thromboplastin antecede nt,PTA)是

13、一種雙鏈蛋白質(zhì)，參與內(nèi)源性凝血途徑激活，缺乏時(shí)患血友病丙。 (3)激肽釋放酶原(prekallikrein,PK)是一種單鏈糖蛋白，參與內(nèi)源性凝血途徑激活，PK激活后轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶(kallikrein,KK)。 (4)高分子量激肽原(high molecular weight kininogen HMWK)是一種單鏈蛋白質(zhì)，參與內(nèi)源性凝血途徑激活，促進(jìn)-a對(duì)的激活。對(duì)凝血酶敏感的因子：包括因子、，它們的共同特點(diǎn)是對(duì)凝血酶敏感。 (1)因子(纖維蛋白原,fibrinogen)是由三對(duì)肽鏈組成的二聚體糖蛋白，三條肽鏈分別命名為Aa、Bb和g,它是凝血酶作用的底物。當(dāng)纖維蛋白原被凝血酶水解掉兩個(gè)

14、肽段，即纖維蛋白肽A和肽B(fibrin peptide A an d B,FPA和FPB)后形成纖維蛋白單體，通過因子a的轉(zhuǎn)酰胺作用，最終形成交聯(lián)纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。 (2)因子：(易變因子,labile factor,)是一種單鏈糖蛋白,輔助因子 a參與共同凝血途徑的激活。因子在體外最不穩(wěn)定。 (3)因子(抗血友病球蛋白,antiemophilia globulin,AHG)是由高分子量的vWF及低分子量的因子凝血蛋白(fac-tor coagulant protein, ：C)組成的巨分子復(fù)合物。vWF占該復(fù)合物的99%,:C占1%,vWF對(duì):C有穩(wěn)定作用，缺乏時(shí)可使:C活性減低。：C是因

15、子a的輔因子，參與內(nèi)源牲凝血途徑的激活。:C先天缺乏時(shí)患血血友病甲。 (4)因子(纖維蛋白穩(wěn)定因子,fribrin stabilizing factor)是由四條肽鏈組成的糖蛋白。因子被激活后起轉(zhuǎn)酰胺酶作用，使可溶性纖維蛋白交聯(lián)后轉(zhuǎn)化為不溶纖維蛋白。其它因子 (1)因子(組織凝血活酶,tissue thromboplastin)是存在于內(nèi)皮細(xì)胞或單核細(xì)胞等多種組織細(xì)胞中的糖蛋白，從牛肺中提取的因子是一種大分子脂蛋白,蛋白部分為因子的輔因子，磷脂部分為凝血提供催化表面。 (2)因子(鈣離子,calcium ion)是促使活化的凝血因子在磷脂表面形成復(fù)合物而促進(jìn)血液凝固，去除Ca2+后血液即不能凝固。(二)凝血機(jī)理(瀑布學(xué)說) 凝血過程是一系列酶促反應(yīng)，每個(gè)凝血因子都被其前一個(gè)有關(guān)因子所激活，最后生成凝血酶和纖維蛋白。血液凝固可分為三條途徑： 外源性凝血途徑