糖尿病血管病變血管生成的創(chuàng)新理論與臨床轉(zhuǎn)化

1、中華醫(yī)學科技獎形式審查結(jié)果公布年份2018推薦獎種醫(yī)學科學技術獎項目名稱糖尿病血管病變血管生成的創(chuàng)新理論與臨床轉(zhuǎn)化推薦單位推薦單位：四川省醫(yī)學會推薦意見：糖尿病血管病變的防治一直是臨床研究的熱點和難點。該項目在國家自然科學基金等資助卜開展系列研究，取得了創(chuàng)新性成果。該項目對糖尿病血管病變的發(fā)病機制和干預進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了糖尿病早期診斷標記物以及糖尿病血管病變重要治療靶點，探索了糖尿病血管病變治療新技術，顯著提高了糖尿病血管類疾病的防治水平。項目成果主要通過學術交流、人才培養(yǎng)、學術成果、臨床應用、國際合作等方式在全國范圍內(nèi)推廣，為推動我國糖尿病血管疾病研究的發(fā)展起了重要作用。該項目研究方法先

2、進、技術成熟、數(shù)據(jù)詳實、結(jié)果可靠和結(jié)論新穎，具有創(chuàng)新性、實用性。并且在國際和國內(nèi)發(fā)表多篇高質(zhì)量的學術論文，該項目的技術在國內(nèi)大中型和基層各級醫(yī)院應用后，取得了良好效果，經(jīng)濟和社會效益顯著，總體上達到了國際領先水平，推薦參加中華醫(yī)學獎評審。項目簡介糖尿病是由多種病因引起的以高血糖為特征的代謝異常綜合征。隨著病程延長，其代謝紊亂可導致大血管、微血管的慢性進行性病變，發(fā)展為下肢缺血、潰瘍形成和深部組織的破壞，是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。糖尿病血管病變的防治一直是臨床研究的熱點和難點。本項目在國家自然科學基金等資助下開展系列研究，取得以下創(chuàng)新性成果。1 .揭示了糖尿病外周血管疾病的發(fā)病新機制，提

3、出了促進糖尿病缺血肢體循環(huán)建立的新方法，為糖尿病缺血性疾病找到了新的治療策略。國內(nèi)外率先發(fā)現(xiàn)血漿組織型纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）及糖基化玻連蛋白（AGE-VN是導致糖尿病缺血后血管生成障礙的主要原因。發(fā)現(xiàn)PAI-1抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGFR-2-整合素（av33）結(jié)合，AGE-VN阻止血管內(nèi)皮細胞遷移，降低缺血后血管生成和血管成熟及穩(wěn)定，率先發(fā)現(xiàn)應用PAI-1抑制劑（PAI-039）能夠提高糖尿病缺血下肢的血流灌注，增加血管重塑。2 .發(fā)現(xiàn)了糖尿病早期診斷新的標記物，國際上首次創(chuàng)建了微小核糖核酸（RNA血小板轉(zhuǎn)染的新方法。通過大數(shù)據(jù)篩查發(fā)現(xiàn)血小板源微小RNAPlatele

4、t-derivedmiR）-103b是糖尿病早期靈敏性（89.8%）、特異性高（73.5%）的診斷標記物，解決了傳統(tǒng)血糖聯(lián)合糖化血紅蛋白檢查診斷早期糖尿病靈敏度差、漏診多等缺點，掌握了開發(fā)糖尿病早期微小RNA診斷試劑盒的重要技術，該技術獲國家發(fā)明專利授權（ZL201310731807.8）。3.率先運用靜脈動脈化及干細胞移植治療無臨床治療選擇的糖尿病嚴重肢體缺血，提高了保肢率。糖尿病嚴重肢體缺血患者流出道極差或無遠端流出道，傳統(tǒng)的旁路轉(zhuǎn)流和腔內(nèi)介入治療等手段均無法重建肢體血運。本項目在前期充分的基礎研究上開展干細胞移植及靜脈動脈化治療此類疾病，促進了患肢側(cè)枝循環(huán)，改善了患肢的缺血癥狀，使患者保

5、肢率大幅提高。本項目成果在15家醫(yī)院共完成1974例手術，保肢率高達92.5%。本項目代表性SCI論著20篇，總影響因子為63.848，總引用207次。其中研究糖尿病早期血小板微小RNA標記物的論文被歐洲糖尿病協(xié)會主席法國著名科學家EmmanuelVanObberghen引用評論，指出這一重要研究為糖尿病早期診斷找到了新方法”。研究論文被國際知名論文索引網(wǎng)站MDLinx評為標志性文章。獲授權國家發(fā)明專利2項，實用新型專利2項，其中自主研發(fā)治療糖尿病足的細胞治療轉(zhuǎn)化儀，提高了糖尿病足保肢率。該儀器應用多光源、特定旋轉(zhuǎn)頻率物理性激活血小板分泌大量生長因子和抗疼痛因子，促進糖尿病足循環(huán)改善，具有愈合

6、時間短、恢復效果好等優(yōu)勢。該儀器屬國際領先水平，產(chǎn)品已成功開發(fā)，取得了較好的社會和經(jīng)濟效益。本儀器在12家醫(yī)院總計1427例糖尿病足的臨床應用表明，保肢率達88.83%。本項目部分內(nèi)容曾獲四川省科技進步獎一等獎。主編出版學術專著3部，培養(yǎng)碩士、博士研究生101名。成功舉辦第15屆中國微循環(huán)學術會議等2次國家級會議，參與制定中國糖尿病微循環(huán)障礙臨床用藥專家共識。本項目成果兩種類別總計在15家單位（僅提供）治療糖尿病血管病變4440例，保肢率高達90.87%,促進了國內(nèi)糖尿病微循環(huán)學科發(fā)展。四川省科技廳組織鑒定認為“研究成果達到國際領先水平”。知識產(chǎn)權證明目錄序號類別國別授權號授權時間知識產(chǎn)權具體

7、名稱發(fā)明人1中國實用新型專利中國ZL201520422122.X2015-1007一種醫(yī)用防輻射鉛手套孫曉磊，馬亞蓉2中國實用新型專利中國ZL201520633809.82015-1216細胞治療轉(zhuǎn)化儀吳劍波，羅茂3中國發(fā)明專利中國ZL201310731775.12015-1028一種血小板標記物及其制備方法吳劍波，羅茂，李蓉4中國發(fā)明專利中國ZL201310731807.82016-0525一種將microRNA轉(zhuǎn)染到血小板中的方法羅茂，吳劍波，李蓉代表性論文目錄序號論文名稱刊名年，卷（期）及貞他影響因子通訊作者（含共同）SCI他引次數(shù)他引總次數(shù)通訊作者單位是否含國外單位1Glycation

8、ofVitronectinInhibitsVEGF-inducedAngiogenesisbyUncouplingVEGFReceptor-2-av33IntegrinCross-talk.CellDeathDis2015;6:e17965.378吳劍波33否2BevacizumabpromotesvenousthromboembolismthroughtheinductionofPAI-1inamousexenograftmodelofhumanlungMolCancer2015;14:1405.888吳劍波22否carcinoma.3MG132ameliorateskidneylesion

9、sbyinhibitingthedegradationofSmad7instreptozotocin-induceddiabeticnephropathyJDiabetesRes2014;2014:9183962.431徐勇77否4Plasminogenactivatorinhibitor-1inhibitsangiogenicsignalingbyuncouplingvascularendothelialgrowthfactorreceptor-2-aV33integrincrosstalk.ArteriosclerThrombVascBiol.2015;35(1):111-205.969吳

10、劍波88否5Platelet-derivedmiR-103basanovelbiomarkerfortheearlydiagnosisoftype2diabetes.ActaDiabetol.2015;52(5):943-9.3.074力琴，吳劍波88否6EndothelialcellsbutnotplateletsarethemajorsourceofToll-likereceptor4inthearterialthrombosisandtissuefactorexpressioninmice.AmJPhysiolRegulIntegrCompPhysiol2014;307(7):R901-

11、73.168吳劍波1010否7VitronectinregulationofvascularendothelialgrowthJVascRes2014;51(2):110-72.186吳劍波88否factor-mediatedangiogenesis.8Presenceofintratumoralplateletsisassociatedwithtumorvesselstructureandmetastasis.BMCCancer.2014;14:167.3.265吳劍波1515否9VitronectinIncreasesVascularPermeabilitybyPromotingVE-Ca

12、dherinInternalizationatCellJunctions.PloSOne.2012;7(5):e37195.3.057吳劍波1717否10MonomericC-reactiveproteinaltersfibrinclotpropertiesonendothelialcells.ThrombRes2012;129(5):e251-62.32吳劍波88否11ExperimentalstudyonapoptosisofTNFR1receptorpro-endothelialprogenitorcellsactivatedbyhighglucoseinducedoxidativest

13、ress.IntJClinExpMed2015;8(11):19969-811.581何延政00否12Theproteasomeinhibitor,MG132,attenuatesdiabeticnephropathybyinhibitingSnoNdegradationinvivoandinvitroBiomedResInt2014;2014:6847652.134徐勇55否13AdvancedglycationendproducIntJClinExpPat2015;8(10):11.581何延政11否tsregulatesmoothmusclecellscalcificationincul

14、turedHSMCshol.2260-7.14Therolesofnitricoxideandhydrogensulfideintheanti-atheroscleroticeffectofatorvastatinJCardiovascMed(Hagerstown)2015,16(1):22-281.658范忠才33否15Socs1andSocs3degradesTraf6viapolyubiquitinationinLPS-inducedacutenecrotizingpancreatitisCellDeathDis2015;6:e2012-e20125.378何延政，周翔宇33否16Saf

15、etyofinsulinanalogsduringpregnancy:ameta-analysisArchGynecolObstet2015;292(4)749-56.1.68徐勇1111否17Meta-analysisoftheassociationbetweenvitaminDandautoimmunethyroiddiseaseNutrients2015;7(4):2485-983.759徐勇2323否18AutocrineSonichedgehogattenuatesinflammationincerulein-inducedacutepancreatitisinmiceviaupre

16、gulationofIL-10PLoSOne2012;7(8):e44121.3.057何延政1616否19HighglucoseinducessumoylationofSmad4viaSUMO2/3BiomedResInt2014;2014:7826252.134徐勇22否inmesangialcells20TheinhibitoryeffectofquercetinonIL-6productionbyLPS-stimulatedneutrophils.CellMolImmunol.2005;2(6):455-605.193劉佳佳4141否主要完成人和主要完成單位情況1.2.主要完 成人情

17、況3.姓名：劉勇排名：1職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務：科主任工作單位：西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院對本項目的貢獻：主要對第2.1,2.2,2.6,2.7,2.8創(chuàng)新點作出了重要貢獻，負責運用靜脈動脈化及干細胞移植治療無臨床治療選擇的糖尿病嚴重肢體缺血等臨床工作，以及糖尿病血管病變的發(fā)病機制、治療策略等研究。研究內(nèi)容涉及國際國內(nèi)研究熱點，結(jié)果可靠，為項目做出了重大的貢獻。姓名：吳劍波排名：2職稱：研究員，研究員行政職務：中心主任工作單位：西南醫(yī)科大學對本項目的貢獻：主要對第1.1至1.9創(chuàng)新點作出了重要貢獻，在國際上首次創(chuàng)建了微小核糖核酸(RNA)血小板轉(zhuǎn)染的新方法，發(fā)現(xiàn)血小板源微小RNA(Platel

18、et-derivedmiR)-103b是糖尿病早期靈敏性(89.8%)、特異性高(73.5%)的診斷標記物，找到了早期糖尿病診斷新方法；在國際上首次提出血漿組織型纖溶酶原激活抑制物-1(PAI-1)及糖基化玻連蛋白(AGE-VN抑制血管生成的新機制，揭示了糖尿病外周血管疾病的發(fā)病新機制，找到了新的治療方法和策略；并且在國際上率先自主研發(fā)新一代細胞治療轉(zhuǎn)化儀，該產(chǎn)品在糖尿病足治療上具有愈合時間短、恢復快等優(yōu)勢，產(chǎn)品已成功轉(zhuǎn)讓，取得了較好的社會和經(jīng)濟效益。姓名：施森排名：3職稱：副教授，副主任醫(yī)師行政職務：科副主任工作單位：西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院對本項目的貢獻：主要對第2.1,2.2,2.3創(chuàng)新點作

19、出了重要貢獻，負責糖尿病血管病變的發(fā)病機制及臨床治療策略等研究。主要是發(fā)現(xiàn)RAGE調(diào)控平滑肌細胞Wnt信號通路促進糖尿病動脈中膜鈣化，運用姜黃素調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞MMP-2改善血管重塑，提出AGE班進人主動脈血管平Vt肌細胞鈣化，GSK-33信號通路抑制人主動脈血管平滑肌細胞鈣化。研究內(nèi)容涉及國際國內(nèi)研究熱點，結(jié)果可靠，為項目作出了重大的貢獻。4 .姓名：羅茂排名：4職稱：副研究員，副研究員行政職務：中心副主任工作單位：西南醫(yī)科大學對本項目的貢獻：主要對第1.1,1.2,1.3,1.10創(chuàng)新點作出了重要貢獻。負責糖尿病血管病變循環(huán)微小RNA診斷標志物及治療靶點的篩查及分子調(diào)控機制研究，參與新一

20、代細胞治療轉(zhuǎn)化儀研發(fā)工作，創(chuàng)建了微小RNAB小板轉(zhuǎn)染新方法，揭示了血小板對腫瘤血管生成及腫瘤生長與轉(zhuǎn)移的調(diào)控機制，研究內(nèi)容涉及國際國內(nèi)研究熱點，結(jié)果可靠，為項目作出了重大的貢獻。5 .姓名：何延政排名：5職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務：西南醫(yī)科大學校長工作單位：西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院對本項目的貢獻：主要對第2.4,2.5創(chuàng)新點作出了貢獻，負責項目設計、實施、管理、論文撰寫，糖尿病血管病變的相關研究工作。主要揭示了巨噬細胞與平滑肌細胞相互作用加速泡沫細胞形成，發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細胞鈣激活鉀通道活性下降導致血管舒張功能降低。6 .姓名：徐勇排名：6職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務：副院長工作單位：西南醫(yī)科大學

21、附屬醫(yī)院對本項目的貢獻：主要對2.6,2.7創(chuàng)新點作出了貢獻，負責糖尿病血管病變發(fā)病機制及臨床治療新技術的研究。提出C-反應蛋白調(diào)節(jié)血管平滑肌和血管壁的新機制，發(fā)現(xiàn)C-反應蛋白調(diào)節(jié)抗纖溶能力及內(nèi)皮功能。7 .姓名：李蓉排名：7職稱：副研究員，副研究員行政職務：無工作單位：西南醫(yī)科大學對本項目的貢獻：主要對第1.5,1.6創(chuàng)新點作出了貢獻，負責從事糖尿病血管形成與血栓形成的機制研究，發(fā)現(xiàn)PAI-1抑制血管內(nèi)皮細胞VEGFR-2磷酸化和血管生成，發(fā)現(xiàn)PAI-1對血管平滑肌細胞的調(diào)節(jié)新機制。8 .姓名：孫曉磊排名：8職稱：主治醫(yī)師，主治醫(yī)師行政職務：無工作單位：西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院對本項目的貢獻：主

22、要對第2.3創(chuàng)新點作出了貢獻，負責糖尿病血管病變發(fā)病機制及治療新技術的研究，提出AGE珊進人主動脈血管平Vt肌細胞鈣化，GSK-33信號通路抑制人主動脈血管平滑肌細胞鈣化。9 .姓名：范忠才排名：9職稱：教授，主任醫(yī)師行政職務：科主任工作單位：西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院對本項目的貢獻：主要對第2.5創(chuàng)新點作出了貢獻，負責糖尿病血管病變發(fā)病機制及治療新技術的研究，發(fā)現(xiàn)血管平滑肌細胞鈣激活鉀通道活性下降導致血管舒張功能降低。10 .姓名：何虎強排名：10職稱：主治醫(yī)師，主治醫(yī)師行政職務：無工作單位：西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院對本項目的貢獻：主要對第2.6創(chuàng)新點作出了貢獻，負責糖尿病血管病變發(fā)病機制及臨床治療新技術的研究，提出了C-反應蛋白調(diào)節(jié)血管平滑肌和血管壁的新機制。11 .姓名：王立群排名：11職稱：助理研究員，助理研究員行政職務：無工作單位：西南醫(yī)科大學對本項目的貢獻：主要對第1.5創(chuàng)新點作出了貢獻，負責糖尿病血管病變發(fā)病機制及干預的研究，發(fā)現(xiàn)PAI-1抑制血管內(nèi)皮細胞VEGFR-2磷酸化和血管生成。12 .姓名：陳妮排名：12職稱：助理研究員，助理研究員行政職務：無工作單位：西南醫(yī)科大學對本項目的貢獻：主要對第1.9創(chuàng)新點作出了貢獻，負責糖尿病血管病變分子調(diào)控機制的研究，發(fā)現(xiàn)了玻連蛋白調(diào)節(jié)血管滲透性的作用機制。13 .姓名：周翔宇排名：13職稱：教授，主任醫(yī)師