多西他賽簡介及抗腫瘤

1、多西他賽簡介1.簡介多西他賽（Docetaxol）是由歐洲漿果紫杉的針葉中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法國的Rhone-Poulenc Rorer公司開發(fā)并上市。其作用機(jī)理與紫杉醇類似，通過促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，同時(shí)防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，抑制細(xì)胞進(jìn)一步分裂，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。多西他賽的藥理作用比紫杉醇強(qiáng)，在細(xì)胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍，并在細(xì)胞內(nèi)滯留時(shí)間長。其對微管親和力是紫杉醇的2倍；作為微管穩(wěn)定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍；作為微管解聚抑制劑，活性比紫杉醇大2倍。在體外抗瘤活性試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽的抗瘤活性是紫杉醇的1.312倍。

2、多烯紫杉醇抗瘤譜廣、抗腫瘤作用強(qiáng)，對難治性的乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等的療效均較突出，臨床應(yīng)用潛力深厚。然而多西他賽難溶于水，且脂溶性也不大，嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。目前上市品種僅為多西他賽注射液，是用吐溫-80及乙醇作溶劑配制而成，易引起較多不良反應(yīng)，如刺激、溶血、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗過敏藥物，給患者帶來了極大的不便和痛苦。本項(xiàng)目旨在解決多西他賽水溶性及穩(wěn)定性問題，進(jìn)而避免因使用吐溫-80而引起的溶血、過敏等不良反應(yīng)問題。本項(xiàng)目的意義在于為臨床提供一種安全有效的多西他賽靜脈給藥新制劑，同時(shí)對脂質(zhì)體的制備工藝進(jìn)行創(chuàng)新，在提高載藥量的同時(shí)解決其穩(wěn)定性問題，也為其它同性質(zhì)

3、藥物制劑的制備提供借鑒作用。2.研究現(xiàn)狀及創(chuàng)新性中國專利CN1931157A公開一種可以注射或口服的多西他賽脂質(zhì)體及其固體制劑。其以磷脂、膽固醇為基本膜材，加入適當(dāng)?shù)母郊觿?，采用多種方法制備了各種類型的脂質(zhì)體，制得的脂質(zhì)體粒徑小，包封率高，穩(wěn)定性好且毒副作用低，基本達(dá)到了臨床注射要求。但制備的脂質(zhì)體濃度較低，生產(chǎn)時(shí)需容積較大的容器，成本高，不適合大劑量給藥。中國專利CN1846692A和CN101057831A公開一種多西他賽長循環(huán)脂質(zhì)體及其制備方法。其以大豆磷脂、氫化大豆磷脂、膽固醇加長循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂及pH調(diào)節(jié)劑油酸等為原料，用薄膜分散法制備了長循環(huán)脂質(zhì)體，提高了藥物的體內(nèi)循環(huán)時(shí)

4、間。但制備的脂質(zhì)體載藥量低，且因大量使用長循環(huán)材料聚乙二醇衍生化磷脂而使其成本過高，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。Immordino等采用薄膜分散法制備多西他賽脂質(zhì)體，優(yōu)化ePCPGCHOL處方組成比為9:l:2，所得脂質(zhì)體粒徑約為120nm。當(dāng)藥脂摩爾比為3時(shí)，制得的脂質(zhì)體包封率為56，經(jīng)滲析純化后包封率可以達(dá)到75，增加處方中脂質(zhì)成分的用量，包封率略有提高，但不顯著。所制備的脂質(zhì)體在4、pH7.4的水合介質(zhì)緩沖液中可以穩(wěn)定15天，所以此種方法制備的脂質(zhì)體成本高，穩(wěn)定性不好，且儲存條件苛刻，不適工業(yè)化大生產(chǎn)，不方便臨床使用。綜上所述，多西他賽是一種非水溶性，且脂溶性也不高的分子。此類藥物在制備成脂質(zhì)體

5、時(shí)，存在載藥量低、穩(wěn)定性差的問題，尤其是凍干后加水復(fù)溶時(shí)，藥物易析出結(jié)晶。主要是因?yàn)橹苄缘乃幬镌谥苽渲|(zhì)體時(shí)，藥物往往被包封在脂質(zhì)體的膜上，而如果藥物的脂溶性較高，就易制備載藥量高且相對穩(wěn)定的脂質(zhì)體，如前列地爾，阿霉素等脂質(zhì)體均較穩(wěn)定。對于多西他賽，因其脂溶性較差，且水中不溶，在采用常規(guī)處方及制備方法時(shí)，存在載藥量低，制成脂質(zhì)體不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。理想的脂質(zhì)體模式是將藥物以微晶或其它不溶狀態(tài)包裹于脂質(zhì)體內(nèi)，從而實(shí)現(xiàn)較高的載藥量，但由于多西他賽脂質(zhì)體還存在易析出結(jié)晶的問題，因此欲使制備的脂質(zhì)體相對穩(wěn)定需對形成脂質(zhì)體膜的材料進(jìn)行深入改進(jìn)，使其與藥物親和性增加，阻止藥物穿過，從而提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。基于

6、上述問題，本項(xiàng)目在配方設(shè)計(jì)上加入新型膜穩(wěn)定材料材料用量和使用情況，例如膽固醇硫酸酯鈉已上市、十二烷基磺酸鈉可注射，已上市等離子型兩親物質(zhì)；在制備工藝上，提出乳化揮散法制備多西他賽脂質(zhì)體。抗腫瘤一、抗瘤譜多西他賽可用于乳腺癌，NSCLC（非小細(xì)胞肺癌），胰腺癌，軟組織肉瘤，頭頸癌，胃癌，卵巢癌，前列腺癌等。CR: 完全緩解；PR: 部分緩解1. 用于乳腺癌法國32 例未經(jīng)治療晚期乳腺癌患者治療后, ,總有效率(CR + PR)為72 %。原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)的總有效率較低,分別為50 %和44 %。35 例對蒽環(huán)類耐藥的乳腺癌患者每3周靜脈注射多西他賽,給藥持續(xù)時(shí)間為1h ,共接受202 個療程(

7、其中104 個療程劑量為100mgm-2 ,80 個療程為75mgm-2 ,18 個療程為55mgm- 2 ) 的治療。所有患者預(yù)先給予苯海拉明,并給予地塞米松以緩和不良反應(yīng)。在33 例可評價(jià)患者中, 18 例PR(55 %) ,6 例穩(wěn)定,9 例惡化。癌癥已擴(kuò)散到肝臟的病例中,有45 %PR。多西他賽對患有轉(zhuǎn)移性乳腺癌而又對蒽環(huán)類或蒽二酮類抗癌藥耐藥的婦女有高度活性?？倲?shù)134例已擴(kuò)散到肝或其他器官的乳腺癌患者參與了在美國進(jìn)行的2 項(xiàng)和在歐洲進(jìn)行的1 項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)。美國婦女CR + PR 為44 % ,歐洲婦女為29 % ,對蒽環(huán)類抗藥的總緩解率為41 %。對多柔比星或米托蒽醌耐藥的晚期

8、乳腺癌,多西他賽的有效率最高,為56 %。83 例晚期乳腺癌患者用100mgm-2多西他賽,iv ,1h ,每3 周1 次。68例可評估患者中有38 例對治療有效,其中35 例PR ,3 例CR ,15 例病情穩(wěn)定,15 例病情惡化。對以前接受過綜合化療的49 例晚期乳腺癌患者給予多西他賽(100mgm-2 ,iv ,1h) ,45 例可評價(jià)患者中66. 7 %達(dá)到PR ,2. 2 %獲得CR。2. 用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC） 該藥對轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性NSCLC 療效明顯。在一項(xiàng)期臨床試驗(yàn)中13 例患者PR (33 %) ,病情改善的中位時(shí)間為19 周。研究人員也報(bào)告了該藥治療晚期或復(fù)發(fā)以及對

9、標(biāo)準(zhǔn)含鉑抗癌藥治療方案無效的NSCLC 病例的II期臨床結(jié)果。41 例患者接受100mgm-2多西他賽輸注,每3 周1 次。在39 例可評價(jià)的病例中13 例PR,16 例無改變,10 例惡化。PR 的平均起效時(shí)間為6 周,有效的持續(xù)時(shí)間平均為14 周,平均生存期47 周,而典型的NSCLC 存活期不超過30 周。在第7 屆世界肺癌會議上的報(bào)告也顯示,多西他賽對晚期NSCLC 有高度活性和有效率。29 例B 或期NSCLC 患者(以前未經(jīng)化療) 接受多西他賽100mg m-2 , 每3 周1 次, iv , 1h , 有11 例PR(38 %) 。而單一化療一般的有效率為10 %20 %。在另一

10、項(xiàng)研究中,20 例可評價(jià)患者在用潑尼松預(yù)治療后接受多西他賽75mgm-2 ,有5 例(25 %) PR。當(dāng)加用潑尼松時(shí)某些不良反應(yīng)可減少,研究人員認(rèn)為推薦的治療方案應(yīng)當(dāng)是多西他賽100mgm-2加皮質(zhì)甾體激素作為預(yù)治療。44 例在鉑制劑治療時(shí)惡化或治療后復(fù)發(fā)的患者接受100mgm-2多西他賽,iv ,1h ,每3 周1 次,在42 例可評價(jià)病例中9 例(21 %) PR ,8 例稍有效,16例無變化,9 例惡化。PR 的中位時(shí)間為6 周,緩解中位時(shí)間為17 周,中位存活時(shí)間45 周。70 例B 或期NSCLC 患者接受3 周1 次的100mgm-2多西他賽治療,55 例可評價(jià)患者中17例(26

11、 %) 有效,其中1 例CR ,16 例PR 。3. 用于胰腺癌在24 例晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的II 期研究中,有5 例PR(28 %) ,另2 例接受放療加多西他賽的患者治療結(jié)束后仍存活10 和12 個月。ASCO 會議認(rèn)為多西他賽對胰腺癌可能成為一線治療藥。在II 期臨床試驗(yàn)的23 例可評價(jià)病例中,17 例擴(kuò)散,6 例為原發(fā)部位。在17 例擴(kuò)散病例中,5 例PR 并維持15 個月。4. 用于軟組織肉瘤29例患者每3 周iv 多西他賽100mgm-2 ,5 例PR。在歐洲進(jìn)行的多西他賽用于軟組織肉瘤的II 期臨床中,共有29 例可評價(jià)的患者, PR 占17 % ,31 %的患者病情得到穩(wěn)定。

12、緩解的中位時(shí)間為5 個月。5. 用于頭頸癌在美國和歐洲進(jìn)行了用于頭頸癌的2 項(xiàng)期臨床研究,總共有57 例可評價(jià)患者,有效率為35 %(CR 為7 % ,PR 為28 %) 。在歐洲的研究中,緩解中位時(shí)間為6. 5 個月;在美國的研究中,CR 的平均中位時(shí)間為6. 75 個月(PR 為4. 45 個月) 。據(jù)Verweij 報(bào)道,與其他單個藥物對頭頸癌治療的結(jié)果相比較,上述療效是較好的,其他單個藥物典型的緩解率為10 %20 %。RPR 公司報(bào)道了多西他賽治療頭頸部腫瘤的II 期研究結(jié)果:30 例可評估的轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性患者接受100mgm-2多西他賽,每3 周1 次,iv ,1h ,有42 %的

13、有效率(13 例) 。中位緩解期為5 個月,1 例CR 已停止治療14 個月以上。6. 用于胃癌多西他賽在歐洲用于胃癌的II 期臨床研究結(jié)果顯示,33 例可評價(jià)的患者中, PR 為24 %(緩解的中位時(shí)間為7. 5 個月) ,11 例病情穩(wěn)定(中位時(shí)間為4 個月) ,14 例患者病情有良好進(jìn)展 。7. 卵巢癌340 例先前均用順鉑或卡鉑治療過的卵巢癌患者,接受100mgm-2多西他賽,每3 周1次,iv ,1h 。在315 例可評價(jià)病例中,總有效率30 %。在歐洲試驗(yàn)中認(rèn)為最晚期的81 例患者,有效率為20 %。在第8 屆國立癌癥研究所2歐洲癌癥研究和治療組織(NCI2EORTC) 會議上報(bào)告

14、了多西他賽在對76 例順鉑抗藥的卵巢癌患者的II 期試驗(yàn)中,17 例PR ,6 例CR ,有效率30. 3 %。8. 前列腺癌美國35 例激素難治的前列腺癌患者每隔21d 接受75mgm-2多西他賽治療,1 例CR ,6 例PR ,有效率20 %。二、 抗瘤劑量及抑瘤率顧斌等研究多西他賽（docetaxel）和巴馬司他batimastat（BB-94）對人肺巨細(xì)胞癌（PG）的作用并與阿霉素做比較。以PG瘤裸鼠模型做評價(jià)，分別考察docetaxel和阿霉素（iv,q4d3）、BB-94（30mgkg-1，ip,qd20），docetaxel聯(lián)用BB-94的抑瘤率，結(jié)果docetaxel聯(lián)用BB-

15、94的抑瘤率為97.3%，大于阿霉素聯(lián)用BB-94（86.5%)、docetaxel（92.0%)、阿霉素（74.0%)和BB-94（31.0%)。錢曉萍等通過建立裸鼠人大腸癌LOVO細(xì)胞皮下移植瘤模型，將荷lovo腫瘤裸鼠隨機(jī)分為4組，(每組5只)：空白對照生理鹽水組，生理鹽水0.4 ml，每天腹腔注射。參麥組(20 mlkg)，每天給藥，連續(xù)給藥2周，腹腔注射。泰素帝(多西他賽)組(5 mgkg)，每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。參麥+泰素帝組，參麥(20 mlkg)連續(xù)給藥2周，腹腔注射；泰素帝(5 mgkg)，每3天給藥1次，連續(xù)2周，腹腔注射。觀察參麥注射液，聯(lián)合多西他賽的抑瘤作

16、用。結(jié)果：參麥注射液的抑瘤率為49，多西他賽的抑瘤率為72.4，兩者聯(lián)合的抑瘤率為80.0林奇采用人胃癌SGC-7901 細(xì)胞株在裸鼠皮下經(jīng)反復(fù)傳五代成實(shí)體瘤的完整組織塊,建立人胃癌裸小鼠原位移植生長和轉(zhuǎn)移模型。將40 只裸小鼠隨機(jī)分成4 組,生理鹽水灌胃(劑量0.3ml/只/d,對照組)、docetaxel 腹腔注射(劑量5mg/kg/d4d/w,docetaxel 組)、環(huán)氧化酶抑制劑-2塞來昔布celecoxib 灌胃(劑量10mg/kg/d,celecoxib 組)、docetaxel 腹腔注射+celecoxib 灌胃(劑量同前,聯(lián)用組)。所有動物用藥9 周后拉頸處死,稱量瘤塊質(zhì)量并

17、計(jì)算抑瘤率; 結(jié)果:對照組、docetaxel 組、celecoxib 組和聯(lián)用組的瘤重分別為1.760.31、0.890.20、0.700.24、0.440.16;抑瘤率分別為49.4%、60.0%、75.0%;【會議內(nèi)容】多西他賽脂質(zhì)體臨床前動物實(shí)驗(yàn)的規(guī)劃、方案、設(shè)計(jì)?！緯h時(shí)間】2010年12月13日【會議地點(diǎn)】廣東東莞.松山湖【參會人員】北京昭衍新藥研究中心有限公司總經(jīng)理 左從林 洋浦慧谷醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理 李致偉 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 關(guān)世俠 洋浦慧谷醫(yī)藥有限公司.注冊部經(jīng)理 周曉飛 北京斯丹姆賽爾技術(shù)有限責(zé)任公司 谷道昭【草擬會議提綱】一.雙方就目前已知的抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥體系相互溝通

18、脂質(zhì)體制劑的目的： 靶向性：改變藥物在組織中的分布，使藥物選擇性的殺死癌細(xì)胞或抑制癌細(xì)胞的繁殖，提高有效性，降低副作用。 次要目的：減輕過敏反應(yīng)1.抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥的劑量通常當(dāng)阿霉素單一用藥時(shí)，每三周一次，以6075mg/m2給藥，1 一療程常用量為60-75mg/平方(體表面積)或1.2-2.4mg/kg(體重)。間隔給藥，3周為一療程。2.一次20-25mg/平方或0.4-0.8mg/kg，一天一次，連用三天，停藥三周后重復(fù)。3.一次20mg/平方，每周一次，連用三周為一療程本品應(yīng)注射液鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液：為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20 mg/m2，給藥間隔不宜少于10天，因?yàn)椴荒芘懦幬镄罘e和毒性增強(qiáng)的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個月以產(chǎn)生療效。2.抗腫瘤藥物脂質(zhì)體給藥的普遍特點(diǎn)脂質(zhì)體制劑在藥學(xué)質(zhì)量方面無法保證其一致性，研制單位一般對脂質(zhì)體進(jìn)行較為全面的