多發(fā)性骨髓瘤診治指南2008

1、中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南中國多發(fā)性骨髓瘤工作組多發(fā)性骨髓瘤是血液系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一。近年由于新藥的不斷出現(xiàn)使療效不斷提高，多發(fā)性骨髓瘤在診斷、治療以及療效標準方面出現(xiàn)迅速進展。鑒于此，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會召集全國部分專家制定了此指南。一、定義多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞惡性增殖性疾病，骨髓中克隆性漿細胞異常增生，并分泌單克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），并導致相關(guān)器官或組織損傷（ROTI）。常見臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能不全、感染等。二、臨床表現(xiàn) 多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀是與貧血、腎功能不全、感染或骨破壞相關(guān)的癥狀。常見有：1.骨骼癥狀：骨痛，局部腫塊，病理性骨折，可合并截癱。2.免疫力

2、下降：反復細菌性肺炎和/或尿路感染，敗血癥；病毒感染以帶狀皰疹多見。3.貧血：正細胞正色素性貧血；少數(shù)合并白細胞減少和/或血小板減少。4.高鈣血癥：有嘔吐、乏力、意識模糊、多尿或便秘等癥狀。5.腎功能損害：輕鏈管型腎病是導致腎功能衰竭的最常見原因。6.高粘滯綜合征：可有頭昏、眩暈、眼花、耳鳴，可突然發(fā)生意識障礙、手指麻木、冠狀動脈供血不足、慢性心力衰竭等癥狀。此外，部分患者的M成分為冷球蛋白，引起微循環(huán)障礙，出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。7.其他：有淀粉樣變性病變者可表現(xiàn)為舌肥大，腮腺腫大，心臟擴大，腹瀉或便秘，肝、脾腫大及外周神經(jīng)病等；晚期患者還可有出血傾向。表1 骨髓瘤相關(guān)器官或組織損害(ROTI)血鈣水

3、平增高校正血清鈣高于正常上限值0.25mmol/L1mg/dL以上或>2.8 mmol/L11.5mg/dL腎功能損害血肌酐>176.8mol/L2mg/dL貧血血紅蛋白100g/L或低于正常值20g/L以上骨質(zhì)破壞溶骨性損害或骨質(zhì)疏松伴有壓縮性骨折其他有癥狀的高粘滯血癥、淀粉樣變、反復細菌感染（2次/年）三、診斷標準、分型、分期及鑒別診斷（一）、診斷1、診斷標準主要標準：組織活檢證明有漿細胞瘤或骨髓涂片檢查：漿細胞>30%，常伴有形態(tài)改變。單克隆免疫球蛋白（M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE

4、>2g/L，尿中單克隆K或輕鏈>1g/24小時，并排除淀粉樣變。次要標準：骨髓檢查：漿細胞10%30%。單克隆免疫球蛋白或其片段的存在，但低于上述標準。X線檢查有溶骨性損害和（或）廣泛骨質(zhì)疏松。 正常免疫球蛋白量降低：IgM<0.5g/L, IgA<1.0g/L, IgG<6.0g/L。凡滿足下列任一條件者可診斷為MM： 主要標準第1項+第2項；或第1項主要標準+次要標準 中之一；或第2項主要標準+次要標準 中之一；或次要標準 +次要標準 中之一。2、最低診斷標準（符合下列二項）骨髓惡性漿細胞10%或雖<10%但證實為克隆性和/或活檢為漿細胞瘤且血清和/或尿

5、出現(xiàn)單克隆M蛋白；如未檢測出M蛋白，則需骨髓惡性漿細胞30%和/或活檢為漿細胞瘤骨髓瘤相關(guān)的器官功能損害（至少一項，詳見表1）其他類型的終末器官損害也偶可發(fā)生，并需要進行治療。如證實這些臟器的損害與骨髓瘤相關(guān)則其也可用于骨髓瘤的診斷 3、有癥狀MM診斷標準：符合MM的診斷標準。出現(xiàn)任何ROTI。4、無癥狀MM診斷標準： 符合MM的診斷標準。沒有任何ROTI的癥狀與體征。（二）、分型依照增多的異常免疫球蛋白類型可分為以下八型：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。根據(jù)輕鏈類型分為、型。（三）、分期Durie-Salmon分期體系以及國際分期體系(ISS)

6、均可用。ISS分期體系分期ISS分期標準中位生存期（月）I2-MG3.5mg/L，白蛋白35g/L； 62II不符合I和III期的所有患者45III2-MG5.5mg/L。29Durie-Salmon分期體系 分期Durie-Salmon分期標準I血紅蛋白l00g/L血清鈣水平3.0mmol/L12mg/dL骨骼X線：骨骼結(jié)構(gòu)正?；蚬铝⑿怨菨{細胞瘤血清骨髓瘤蛋白產(chǎn)生率低IgG50g/L IgA30g/L本周氏蛋白4g/24h瘤細胞數(shù) 0.6x1012/m2體表面積II不符合I和III期的所有患者12/m2體表面積III血紅蛋白85g/L血清鈣3.0mmol/L12mg/dL血清或尿骨髓瘤蛋白產(chǎn)

7、生率非常高IgG70g/LIgA50g/L本周氏蛋白12g/24h骨骼檢查中溶骨病損大于三處瘤細胞數(shù) 1.2x1012/m2體表面積亞型標準A腎功能正常（血清肌酐水平< 176.8mol/L2mg/dL）B腎功能異常（血清肌酐水平 176.8mol/L 2mg/dL）（四）、鑒別診斷與下列病癥鑒別：反應(yīng)性漿細胞增多（RP）, 原發(fā)性巨球蛋白血癥（WM）及轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、以及其他可以出現(xiàn)M蛋白的疾病如意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、輕鏈淀粉樣變性、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病。1、反應(yīng)性漿細胞增多癥（reactive plasmacytos

8、is）：存在原發(fā)?。喝缏匝装Y、傷寒、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝硬化、轉(zhuǎn)移癌等；漿細胞30%且無形態(tài)異常；免疫表型：反應(yīng)性漿細胞的免疫表型為CD38+CD56-，而MM則為CD38+CD56+；M蛋白鑒定：無單克隆免疫球蛋白或其片段；細胞化學染色：漿細胞酸性磷酸酶以及5核苷酸酶反應(yīng)多為陰性或弱陽性，MM患者均為陽性；IgH基因克隆性重排陰性。2、原發(fā)性巨球蛋白血癥（Waldenström's macroglobulinemia，WM）：血中IgM型免疫球蛋白呈單克隆性增高，同時其他免疫球蛋白正?；蜉p度受抑制。影像學：X線攝片較少見骨質(zhì)疏松，溶骨性病變極為罕見。漿細胞形態(tài)：骨髓中以淋巴

9、細胞及漿細胞樣淋巴細胞多見。淋巴結(jié)、肝、脾活檢提示是彌漫性分化好的或漿樣淋巴細胞性淋巴瘤。免疫表型 ：多為IgM+,IgD-, CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-及CD23-。 3、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變：骨痛以靜止及夜間明顯；血清堿性磷酸酶常升高；多伴有成骨表現(xiàn)，在溶骨缺損周圍有骨密度增加；骨髓涂片或活檢可見成堆癌細胞；多數(shù)患者可查見原發(fā)灶，但部分患者可找不到原發(fā)灶。4、意義未明的單克隆丙種球蛋白病(monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS)診斷標準（符合下列三項）血中M蛋白30g/L；骨髓克隆

10、性漿細胞10%；沒有ROTI、沒有其他B細胞增殖性疾患或輕鏈相關(guān)的淀粉樣變性以及其他輕鏈、重鏈或是免疫球蛋白相關(guān)的組織損傷。5、孤立性漿細胞瘤（骨或髓外）診斷標準（符合下列三項）活檢證實為單個部位的單克隆性漿細胞瘤，X線、MRI和/或FDG PET檢查證實除原發(fā)灶外無陽性結(jié)果，血清和/或尿M蛋白水平較低；多部位骨髓穿刺涂片或骨活檢漿細胞數(shù)正常，標本經(jīng)流式細胞術(shù)或PCR檢測無克隆性增生證據(jù)；無骨髓瘤相關(guān)性臟器功能損害等。三、療效評判標準：詳見附件一。四、治療(一)、治療原則1、 無癥狀骨髓瘤或D-S分期I期患者可以觀察，每3月復查1次。2、 有癥狀的MM或沒有癥狀但已出現(xiàn)骨髓瘤相關(guān)性器官功能衰竭

11、的骨髓瘤患者應(yīng)早治療。3、 年齡65歲，適合自體干細胞移植者，避免使用烷化劑和亞硝基脲類藥物。4、 適合臨床試驗者，應(yīng)考慮進入臨床試驗。(二)、有癥狀MM或D-S分期II期以上患者的治療（化療方案詳見附件二）1、誘導治療：誘導治療期間每月復查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血細胞計數(shù)、BUN、肌酐、血鈣、骨髓穿刺（若臨床需要，可復查骨髓活檢）；推薦檢測血清游離輕鏈（如無新部位的骨痛發(fā)生或骨痛程度的加重，則半年以上可復查X光骨骼照片、MRI、PET/CT）。一般化療方案在34個療程（含新藥方案可提前）時需對疾病進行療效評價，療效達MR以上時（達不到MR以上者則為原發(fā)耐藥或NC，需更換治療方案

12、）可用原方案繼續(xù)治療，直至疾病轉(zhuǎn)入平臺期。年齡65歲或適合自體干細胞移植者：可選以下方案之一誘導治療4療程，或4個療程以下但已經(jīng)達到PR及更好療效者，可進行干細胞動員采集。對高?；颊呖深A防使用抗凝治療。Ø VAD±T(長春新堿+阿霉素+地塞米松±沙利度胺)Ø TD（沙利度胺+地塞米松）Ø BD(硼替佐米+地塞米松)Ø PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)Ø DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)Ø BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)年齡>65歲或不適合自體干細胞移植，同時血Cr176mmol/L者：

13、可選以下方案之一直至獲得PR及以上療效。Ø VAD (阿霉素+地塞米松±長春新堿)Ø TD（沙利度胺+地塞米松）Ø PAD (硼替佐米+阿霉素+地塞米松)Ø DVD(脂質(zhì)體阿霉素+長春新堿+地塞米松)年齡>65歲或不適合自體干細胞移植者，血Cr176mmol/L者：除以上方案之外，還可選擇以下方案之一直至獲得PR及以上療效。Ø MP（馬法蘭+強的松）Ø M2（環(huán)磷酰胺+長春新堿+卡氮芥+馬法蘭+強的松）Ø MPV(馬法蘭+強的松+硼替佐米)Ø MPT(馬法蘭+地塞米松+沙利度胺)2、原發(fā)耐藥MM的治

14、療換用未用過的新的方案，如能獲得PR及以上療效者，條件合適者盡快行自體干細胞移植；符合臨床試驗者，進入臨床試驗；3、MM復發(fā)的治療化療后復發(fā)緩解后半年以內(nèi)復發(fā)，換用以前未用過的新方案；緩解后半年以上復發(fā)，可以試用原誘導緩解的方案；無效者，換用以前未用過的新方案；條件合適者進行干細胞移植（自體、異基因）；移植后復發(fā)異基因移植后復發(fā)：供體淋巴細胞輸注，使用以前未使用的、含新藥的方案；自體干細胞移植后復發(fā)：使用以前未使用的、含新藥的方案，可考慮異基因造血干細胞移植；4、維持治療維持治療的意義不明確，維持治療時機在不進行移植的患者在取得最佳療效后再鞏固2療程后進行；行自體造血干細胞移植后的患者在達到V

15、GPR及以上療效后進行?？蛇x用反應(yīng)停50200mg/d ，QN，聯(lián)合強的松50mg/d,QOD；干擾素3MU, QOD。維持階段如無ROTI的證據(jù)則第一年每3個月復查以上指標，第二年每6個月復查以上指標。5、自體干細胞移植自體造血干細胞移植常在有效化療后3-4療程后進行；有可能進行自體造血干細胞移植的患者避免使用含烷化劑和亞硝基脲類藥物。第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以下療效的患者，可進行第二次自體干細胞移植，第二次移植一般在第一次移植后6月內(nèi)進行。第一次自體干細胞移植后，獲得VGPR以上療效的患者，可以進行觀察或維持治療，也可以試驗進行二次自體干細胞移植，但病人不一定獲益。6、異基因干

16、細胞移植對多發(fā)性骨髓瘤患者可以進行自體-降低預處理方案的異基因干細胞移植；降低預處理方案的異基因干細胞移植一般在自體干細胞移植后半年內(nèi)進行。清髓性異基因干細胞移植移可在年輕患者中進行，常用于難治復發(fā)患者。7、支持治療：在化療基礎(chǔ)上進行骨病的治療使用口服或靜脈的雙膦酸鹽藥物：包括氯膦酸二鈉、帕米膦酸二鈉、唑來膦酸、伊班膦酸。靜脈制劑使用時嚴格掌握輸注時間，使用前后注意監(jiān)測腎功能，總使用時間不要超過2年，如在2年以后仍有活動性骨損害，可間斷使用。帕米膦酸二鈉或唑來膦酸有引起頜骨壞死以及加重腎功能損害的可能；在有長骨病理性骨折或脊柱骨折壓迫脊髓可行手術(shù)治療，有癥狀的脊柱壓縮性骨折可行脊柱后凸成形術(shù)；

17、劇烈的疼痛，止痛效果不佳時，可以局部低劑量放療，在干細胞采集前，避免全身放療。高鈣血癥水化、利尿：日補液20003000ml；保持尿量>1500ml/天；使用雙膦酸鹽；糖皮質(zhì)激素和/或降鈣素。貧血：可考慮促紅細胞生成素治療。腎功能不全水化利尿；減少尿酸形成和促進尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；慎用非甾類消炎鎮(zhèn)痛藥；避免靜脈腎盂造影。感染：積極治療各種感染，按免疫低下原則進行處理。高粘滯血癥：血漿置換可用于有癥狀的高粘綜合征患者。五、預后MM自然病程具有高度異質(zhì)性，中數(shù)生存期約3-4年，有些患者可存活10年以上。影響MM的預后因素有：年齡、C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平、骨髓漿細胞浸潤程度及Durie-Salmon臨床分期（包括腎功能）、ISS分期。細胞遺傳學改變是決定MM療效反應(yīng)和生存期的重要因素，熒光原位雜交（fluorescent in-situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測的高危MM具有t（4；14）、t（14；16）、del（17p），間期細胞遺傳學檢出13q-也是高危因素之一。另外，漿細胞分化程度、循環(huán)漿細胞數(shù)及血清乳酸脫氫酶（LDH）水平對于MM生存期的預測也均為彼此獨立的預后因素；體能狀態(tài)（performance status, PS）對MM生存期極可能具有很強的預測能力。中國多發(fā)性骨髓瘤工作組：黃