鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液說明書--楷萊

1、鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液說明書【藥品名稱】通用名：鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液商品名：楷萊英文名：DoxorubicinHydrochlorideLiposomeInjection漢語(yǔ)拼音：YanSuanDuoRuoBiXingZhiZhiTiZhuSheYe【成份】本品主要成分及其化學(xué)名稱為：鹽酸多柔比星，（1S,3S）-3-乙醇酰-1,2,3,4,6,11-六氧-3,5,12-三羥基-10-甲氧基-6,13-二氧并四苯-1-基-3-氨基-2,3,6-三去氧-“-L-來蘇口比喃糖昔。其結(jié)構(gòu)式為：分子式：C27H29NO11.HCl分子量：579.99CASNo.:25316-40-9【性狀】本品

2、是一種脂質(zhì)體制劑，系將鹽酸多柔比星通過與甲氧基聚乙二醇的表面結(jié)合包封于脂質(zhì)體中。這種工藝被稱作為空間穩(wěn)定或隱匿，可以保護(hù)脂質(zhì)體免受單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）識(shí)別，從而延長(zhǎng)其在血液循環(huán)中的時(shí)間。本品為無菌、半透明的紅色混懸液，每瓶10mL,含鹽酸多柔比星2mg/mL,是用于單劑量靜脈滴注給藥的濃縮液。本品的活性成分為鹽酸多柔比星，是從一種波塞鏈霉菌表灰變種（streptomycespeucetiusvar.caesius）培養(yǎng)液中提取得到的慈環(huán)類細(xì)胞毒性抗生素?！具m應(yīng)癥】本品可用于低CD4（200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）病人。本

3、品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進(jìn)展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長(zhǎng)春新堿、博萊霉素和多柔比星（或其他慈環(huán)類抗生素）。【規(guī)格】20mg/ml/支【用法用量】本品應(yīng)為每2-3周靜脈內(nèi)給藥20mg/m2,給藥間隔不宜少于10天，因?yàn)椴荒芘懦幬镄罘e和毒性增強(qiáng)的可能。病人應(yīng)持續(xù)治療2-3個(gè)月以產(chǎn)生療效。為保持一定的療效，在需要時(shí)繼續(xù)給藥。本品用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注30分鐘以上。禁止大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進(jìn)一步稀釋并最大限度地減少血栓形成和外滲危險(xiǎn)。本品禁用于肌肉和皮

4、下注射。肝功能不全病人：對(duì)少數(shù)肝功能不全病人（膽紅素值達(dá)4mg/dl）給予20mg/m2本品，血漿清除率和清除半衰期未見變化。然而在取得進(jìn)一步的經(jīng)驗(yàn)之前，根據(jù)以往鹽酸多柔比星的使用經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于肝功能不全的病人本品的給藥量要減少。建議當(dāng)膽紅素高于以下數(shù)值時(shí)考慮減少用量：血清膽紅素1.2-3.0mg/dl,用常用量的1/2;大于3mg/dl時(shí)用常用量的1/4。腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時(shí)劑量不需作調(diào)整。脾切除病人：目前尚無本品用于脾切除病人的經(jīng)驗(yàn)，故不推薦使用。使用和操作注意以下事項(xiàng)：禁止使用有沉淀物或其他雜質(zhì)的器材。根據(jù)推薦劑量和病人的體表面積確定本品的劑量。用

5、滅菌注射器吸取適量本品。由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必須嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作。在給藥前須取出所需量用250毫升5%葡萄糖注射液稀釋。除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀。建議將本品?注管與5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。使用本品溶液時(shí)要謹(jǐn)慎，需戴手套。如果藥液與皮膚或粘膜發(fā)生接觸，應(yīng)立即用肥皂水清洗。本品的運(yùn)送和處理的方法與其他抗癌藥物相同。配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用?！静涣挤磻?yīng)】對(duì)AIDS-KS病人的臨床開放和對(duì)照研究顯示，與本品相關(guān)的最常見的不良反應(yīng)是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。白細(xì)胞減少是病人最常見的不良反應(yīng)，也可見貧血和血小板減少。這些反應(yīng)一般在治療早期

6、便可見，而且是暫時(shí)的。臨床試驗(yàn)中很少因骨髓抑制而停藥。出現(xiàn)血液學(xué)毒性反應(yīng)可能需要減少用量或暫停及推遲治療。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/mm3,或血小板計(jì)數(shù)<5萬(wàn)/mm3時(shí)應(yīng)暫停使用本品。當(dāng)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1000/mm3時(shí)，可同時(shí)使用G-CSF或GM-CSF來維持血液細(xì)胞數(shù)目。在臨床研究中使用本品常見有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常（>5%）包括堿性磷酸酶增加以及門冬酰胺轉(zhuǎn)移酶和膽紅素增加，這些反應(yīng)被認(rèn)為與基礎(chǔ)疾病有關(guān)而與本品無關(guān)。根據(jù)報(bào)道，血紅蛋白和血小板減少的發(fā)生率較低（<5%）,白細(xì)胞減少導(dǎo)致的膿毒病更為少見（<1%）。以上某些異常的產(chǎn)生可能與HI感染有關(guān)，

7、而非本品造成。其他發(fā)生率較高（>5%）的不良反應(yīng)有：惡心，無力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有關(guān)的急性反應(yīng)和口腔炎等。滴注反應(yīng)主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰(zhàn)，背痛，胸部和喉部收窄感，低血壓。在多數(shù)情況下，不良反應(yīng)發(fā)生在第一個(gè)療程。采用某種對(duì)癥處理，暫停滴注或減緩滴注速率后經(jīng)過幾個(gè)小時(shí)即可消除這些反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，接受本品的病人亦時(shí)有報(bào)道。這并不影響病人完成治療，一般無需調(diào)整劑量，除非口腔炎影響病人的飲食能力，此時(shí)可延長(zhǎng)給藥間期或減量。本品臨床研究中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)（有關(guān)。KS病人使用本品后可見機(jī)會(huì)性感染，在床研究中，最常見的機(jī)會(huì)性感染是念珠

8、菌病，及單純鳥分支桿菌感染。>5%,這可能與AIDS病人的機(jī)會(huì)性感染HIV引起的免疫缺陷病人中常見發(fā)生。在臨巨細(xì)胞病毒感染，單純皰疹，卡氏肺囊蟲肺炎其他不很常見的不良反應(yīng)（<5%）有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，惡心,嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反應(yīng)包括過敏癥，血管擴(kuò)張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺異常，視網(wǎng)膜炎和意識(shí)模糊。手掌-足底紅斑性感覺遲鈍是一種有痛感的紅色斑癥。一般病人在治療6周或更多時(shí)間后會(huì)出現(xiàn)這種反應(yīng)。該反應(yīng)似乎與劑量和用法有關(guān)，通過延長(zhǎng)給藥間期1-2周或減量后得以緩解。多數(shù)病人1-2周后便會(huì)消除，可使用皮質(zhì)激素。這種反應(yīng)在一些病人身

9、上顯得嚴(yán)重并使人十分衰弱，因而可能需要停藥。用常規(guī)多柔比星制劑治療時(shí)充血性心衰的發(fā)生率高。雖然對(duì)10例接受本品累積用量460mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內(nèi)膜活組織檢查時(shí)，9例并未顯示慈環(huán)類藥物性心肌病，但進(jìn)一步的證實(shí)，使用本品發(fā)生心肌病變的風(fēng)險(xiǎn)與多柔比星相近。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20mg/m2。當(dāng)累積劑量400mg/m2時(shí)要注意心臟毒性，這要經(jīng)過20個(gè)療程，歷時(shí)約40-60周。雖然至今尚見由于本品外滲而造成局部壞死的報(bào)道，但本品仍被認(rèn)為是一種刺激性藥物。動(dòng)物研究顯示，鹽酸多柔比星以脂質(zhì)體形式給藥減少了外滲傷害的可能。如果發(fā)生任何外滲的跡象（如刺痛，紅斑）都應(yīng)立即

10、中止滴注，而從另一靜脈重新開始。用冰敷外滲部位30分鐘有助于減輕局部反應(yīng)。本品不可用于肌肉和皮下注射。由于先前的放療而產(chǎn)生的皮膚不良反應(yīng)在使用本品時(shí)偶見復(fù)發(fā)?！窘砂Y】本品禁用于對(duì)本品活性成份或其他成份過敏的病人。也不能用于孕婦和哺乳期婦女。對(duì)于使用“干擾素進(jìn)行局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品?！咀⒁馐马?xiàng)】心臟損害：所有接受本品治療的病人均須經(jīng)常進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。發(fā)生一過性心電圖改變?nèi)鏣波平坦，S-T段壓低和心律失常等時(shí)不必立即中止本品治療。然而，QRS復(fù)合波減小則是心臟毒性的重要指征。當(dāng)出現(xiàn)這一改變時(shí)，應(yīng)考慮采用檢測(cè)慈環(huán)類藥物心臟損害最可靠的方法進(jìn)行檢查，如心肌內(nèi)膜活檢。與心電

11、圖相比，考察和監(jiān)測(cè)心臟功能更為特異的方法是通過超聲心動(dòng)描記術(shù)或多孔動(dòng)脈造影術(shù)（MUGA）測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)。在使用本品前應(yīng)常規(guī)采用這些方法檢測(cè)，在治療期間應(yīng)定期復(fù)查。當(dāng)本品累積劑量超過450mg/m2時(shí)必須在每次用藥前考慮評(píng)定左室。每當(dāng)懷疑出現(xiàn)心臟病變時(shí)，如左室射血分?jǐn)?shù)低于治療前和（或）低于預(yù)后相應(yīng)值（45%）,均應(yīng)進(jìn)行心肌內(nèi)膜活檢，必須對(duì)繼續(xù)治療的益處與產(chǎn)生不可逆性心臟損害的危險(xiǎn)進(jìn)行認(rèn)真評(píng)價(jià)。由于心肌病變而產(chǎn)生的充血性心衰可能會(huì)突然發(fā)生，事先未見心電圖改變，亦可在停藥后數(shù)周才出現(xiàn)。在用意環(huán)類藥物治療期間，上述各種監(jiān)測(cè)心臟功能的評(píng)定試驗(yàn)和方法應(yīng)按以下次序使用：心電圖監(jiān)測(cè)，左室射血分?jǐn)?shù)，心肌內(nèi)膜活

12、檢。當(dāng)測(cè)定結(jié)果顯示心臟損害與使用本品有關(guān)時(shí)，應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡繼續(xù)治療的益處與心臟損傷的利害關(guān)系。對(duì)于有心血管病史的病人，只有當(dāng)利大于弊時(shí)才能接受本品治療。心功能不全病人接受本品治療時(shí)要謹(jǐn)慎。對(duì)已經(jīng)用過其他慈環(huán)類藥物的病人，應(yīng)注意觀察。鹽酸多柔比星總劑量的確定亦應(yīng)考慮先前（或同時(shí)）使用的心臟毒性藥物，如其他慈環(huán)類/慈醍類藥物諸如氟尿喀咤。骨髓抑制：許多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或許多合用藥物等引起的基礎(chǔ)骨髓抑制。對(duì)于這類病人，骨髓抑制看來是劑量限制性不良反應(yīng)。由于可能發(fā)生骨髓抑制。故在用藥期間應(yīng)經(jīng)常檢查血細(xì)胞計(jì)數(shù)，至少在每次用藥前作檢查。持續(xù)性骨髓抑制可導(dǎo)致重復(fù)感染和出血。糖尿病人：應(yīng)

13、注意本品每瓶?jī)?nèi)含蔗糖，而且滴注時(shí)用5%葡萄糖注射液稀釋。滴注有關(guān)的反應(yīng)：見不良反應(yīng)部分。但使用本品偶爾對(duì)駕車和操作機(jī)器的影響：雖然至今的研究中本品并不影響駕駛能力,出現(xiàn)（5%）頭暈和嗜睡。所以有上述反應(yīng)的病人應(yīng)避免駕車和操作機(jī)器?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】本品對(duì)大鼠有胚胎毒性，對(duì)家兔有胚胎毒性和墮胎作用。不能排除致畸作用。目前尚無孕婦使用本品的經(jīng)驗(yàn)。因此本品禁用于孕婦。建議育齡婦女或其配偶在用本品治療期間及停藥后6個(gè)月內(nèi)避孕。目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而致嚴(yán)重不良反應(yīng)，因而母親在接受本品前應(yīng)停止哺乳?！緝和盟帯筷P(guān)于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定?！纠?/p>

14、年患者用藥】60歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定?！舅幬锵嗷プ饔谩课磳?duì)本品正式進(jìn)行相互作用研究。但對(duì)于已知與多柔比星可產(chǎn)生相互作用的藥物，在合用時(shí)就注意。雖無正式的研究報(bào)告，但本品與其他鹽酸多柔比星制劑一樣，會(huì)增強(qiáng)其他抗癌治療的毒性。已有報(bào)道合用鹽酸多柔比星會(huì)加重環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的出血性膀胱炎，增強(qiáng)疏喋吟的肝細(xì)胞毒性。所以同時(shí)合用其他細(xì)胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時(shí)需謹(jǐn)慎?！舅幬镞^量】鹽酸多柔比星急性過量可加重粘膜炎，白細(xì)胞減少和血小板減少等毒性反應(yīng)。嚴(yán)重骨髓抑制患者出現(xiàn)急性用藥過量的治療措施為住院、抗生素療法、輸注血小板和粒細(xì)胞，對(duì)癥治療粘膜炎?！舅幚矶纠怼慷嗳岜刃强鼓[瘤的確切機(jī)理尚

15、不清楚。一般認(rèn)為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細(xì)胞毒作用。這是由于這種慈環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對(duì)之間，從而抑制其解鏈后再?gòu)?fù)制。用本品對(duì)動(dòng)物進(jìn)行多劑量給藥的研究中所顯示的毒性與人體長(zhǎng)期滴注鹽酸多柔比星的結(jié)果相近。本品是將鹽酸多柔比星包封并隱匿于脂質(zhì)體中，因而其毒性反應(yīng)的程度有所不同。心臟毒性：兔的研究表明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。皮膚毒性：在大鼠和狗進(jìn)行的重復(fù)給藥試驗(yàn)中，用相當(dāng)于臨床應(yīng)用的劑量可見嚴(yán)重的皮膚炎癥和潰瘍形成。在狗的研究中，降低給藥劑量或者延長(zhǎng)給藥間隔可減少這些損傷的發(fā)生率和減輕嚴(yán)重程度。在長(zhǎng)期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如

16、手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。過敏反應(yīng)：在狗的重復(fù)給藥毒理研究中，給予脂質(zhì)體（安慰劑）可見以下急性反應(yīng)：低血壓、粘膜蒼白、流涎、嘔吐和活動(dòng)過多而后活動(dòng)減少及嗜睡。狗使用本品和多柔比星可見相似但不很嚴(yán)重的反應(yīng)，預(yù)給抗組胺藥可以減輕低血壓反應(yīng)。然而這一反應(yīng)并無生命危險(xiǎn)，狗在停藥后可迅速恢復(fù)正常。局部毒性：皮下耐受性試驗(yàn)顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產(chǎn)生的局部刺激或損害較輕。致突變性和致癌性：雖然本品尚未進(jìn)行該方面研究，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質(zhì)體（安慰劑）無致突變作用和致癌作用。生殖毒性：小鼠給予本品單劑量（36mg/kg）導(dǎo)致輕至中度的卵巢或睪丸萎

17、縮。大鼠重復(fù)給藥（025mg/kg/天）會(huì)導(dǎo)致睪丸重量下降和精子減少。狗重復(fù)給藥（1mg/kg/天）后觀察到曲細(xì)精管彌散性變性和精子顯著減少?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】本品是一種長(zhǎng)循環(huán)周期的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚高。脂質(zhì)體表面含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇（MPEG）。這些線性排列的MPEG基團(tuán)從脂質(zhì)體表面擴(kuò)散形成一層保護(hù)膜，后者可減少脂類雙分子層與血漿組分之間的相互作用。這可以延長(zhǎng)本品脂質(zhì)體在血循環(huán)中的時(shí)間，這些脂質(zhì)體很?。ㄆ骄睆酱蠹s100nm）,足以通過腫瘤的給養(yǎng)血管完整地滲透出來。在對(duì)C-26結(jié)腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉(zhuǎn)基因小鼠實(shí)驗(yàn)中，有證據(jù)表明脂質(zhì)體從血管中滲出

18、并進(jìn)入和蓄積在腫瘤中。這種脂質(zhì)體具有低滲透性類脂基質(zhì)與內(nèi)部水性緩沖系統(tǒng)，兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中處于包裹狀態(tài)。在對(duì)本品進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)中，給23例卡波氏肉瘤患者一次滴注20mg/m2,歷時(shí)30分鐘。下表中列舉了使用20mg/m2本品（主要是脂質(zhì)體包裹的鹽酸多柔比星和少量的游離體）后得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)用藥患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)20mg/m2（n=23）,在滴注30分鐘時(shí)測(cè)定平均值土標(biāo)準(zhǔn)差血漿峰濃度（mg/mL/h）8.34=0.49血漿清除率（L/h/m2）0.041=0.004分布容積（L/m2）2.72=0.120AUC（mg/mL/h）590.0058.7入1半衰期（小時(shí)）5.21.4入2半衰期（小時(shí)）55.0-8本品與文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸多柔比星常規(guī)制劑的人體藥代動(dòng)力學(xué)有顯著差異。采品的藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈線性，給藥后呈二相分布，第一相時(shí)間較短（大約5小時(shí)），第二相時(shí)間較長(zhǎng)（大約55小時(shí)），占曲線下面積（AUC）的大部分。鹽酸多柔比星的組織分布廣泛（分布容積700-1100L/m2）,消除速率快（24-73L/m2）。相反，本品的藥代動(dòng)力學(xué)特征顯示本品多半是在血液內(nèi)，血中多柔比星的消除依靠脂質(zhì)體載體。在脂質(zhì)體外滲進(jìn)