成人急性髓系白血病非APL中國(guó)診療指南版

1、成人急性髓系白血?。ǚ茿PL）中國(guó)診療指南（2017年版）2017-04-14 來(lái)源：中華血液學(xué)雜志 成人 急性髓系白血病 2017一、初診患者入院檢查、診斷（一）病史采集及重要體征年齡此前有無(wú)血液病史主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等是否為治療相關(guān)性（包括腫瘤放療、化療）有無(wú)重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能等）有無(wú)髓外浸潤(rùn)主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、皮膚浸潤(rùn)、髓系肉瘤（二）實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)、血生化、出凝血檢查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）免疫分型細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)染色體核型分析、熒光原位雜

2、交（FISH）分子學(xué)檢測(cè)初級(jí)檢查：PML-RAR、AML1-ETO、CBF-MYH11、MLL重排、BCR-ABL融合基因及C-Kit、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1（AML1）、ASXL1基因突變，這些檢查是急性髓系白血?。ˋML）分型和危險(xiǎn)度分組的基礎(chǔ)。次級(jí)檢查：IDH1、IDH2、DNMT3a、TET2及RNA剪接染色質(zhì)修飾基因突變（包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），這些檢查對(duì)于AML的預(yù)后判斷及治療藥物選擇具有一定的指導(dǎo)意義。有意愿行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）的患者可以行HLA配型（三）診

3、斷、分類AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO（2016）造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，診斷AML的外周血或骨髓原始細(xì)胞比例下限為0.200。當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t（8;21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15；17）（q22；q12）時(shí)，即使原始細(xì)胞<0.200，也應(yīng)診斷為AML。（四）預(yù)后和分層因素1 AML不良預(yù)后因素：年齡60歲此前有MDS或MPN病史治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML高白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC100×109/L）合并CNSL伴有預(yù)后差的染色體核型或分子遺傳學(xué)標(biāo)志誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未達(dá)完全緩解（CR）2

4、細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級(jí)：目前國(guó)內(nèi)主要是根據(jù)初診時(shí)白血病細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的改變進(jìn)行AML預(yù)后危險(xiǎn)度判定3,5,6,7。具體見表1。表1  急性髓系白血病患者的預(yù)后危險(xiǎn)度分級(jí)注：a這些異常如果發(fā)生于預(yù)后良好組時(shí)，不應(yīng)作為不良預(yù)后標(biāo)志。DNMT3a、RNA剪接染色質(zhì)修飾基因突變（SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2、EZH2、BCOR、STAG2），這幾種基因突變?cè)谕瑫r(shí)不伴有t（8;21）（q22;q22）、inv（16）（p13q22）或t（16;16）（p13;q22）或t（15;17）（q22;q12）時(shí)，預(yù)后不良。二、治療所有AML患者，可以參加臨床研

5、究的情況下，均建議首選參加臨床研究。在沒有臨床研究的情況下，可以參照下述建議進(jìn)行治療。（一）年齡<60歲的AML患者1誘導(dǎo)緩解治療：（1）常規(guī)的誘導(dǎo)緩解方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（Ara-C）100200 mg·m-2·d-1×7 d聯(lián)合去甲氧柔紅霉素（IDA）12 mg·m-2·d-1×3 d或柔紅霉素（DNR）6090 mg·m-2·d-1×3 d。IDA和DNR的用量可以根據(jù)患者的情況，按照下述化療藥物推薦劑量范圍進(jìn)行調(diào)整。（2）含中大劑量Ara-C的誘導(dǎo)治療方案：蒽環(huán)類藥物（包括IDA、DNR等

6、）聯(lián)合中大劑量Ara-C：蒽環(huán)類藥物為3 d用藥，劑量同下述化療藥物推薦使用劑量；Ara-C用量為1.02.0 g/m2，每12 h 1次，第1、3、5天或第15天。含中劑量Ara-C的HAD方案：高三尖杉酯堿（HHT）2 mg·m-2·d-1×7 d，DNR 40 mg·m-2·d-1×3 d，Ara-C前4天為100 mg·m-2·d-1，第5、6、7天為1.01.5 g/m2，每12 h 1次。（3）其他誘導(dǎo)方案：HA+蒽環(huán)類藥物組成的方案，如HAAHA+阿克拉霉素（Acla）、HAD（HA+DNR）方案等。

7、HA為HHT（或三尖杉酯堿）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的方案?；熕幬锿扑]劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C 100200 mg·m-2·d-1×7 d，IDA 1012 mg·m-2·d-1×3 d，DNR 4590 mg·m-2·d-1×3 d，Acla 20 mg/d×7 d，HHT 2.02.5 mg·m-2·d-1×7 d（或4 mg·m-2·d-1×3 d）。臨床工作中可以參照上述方案、藥物劑量，根據(jù)患者情況調(diào)整。2誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)：誘導(dǎo)治

8、療過程中建議在骨髓抑制期（?；熀蟮?14天）、恢復(fù)期（停化療后第2128天）復(fù)查骨髓。根據(jù)骨髓抑制期、恢復(fù)期的骨髓情況進(jìn)行治療調(diào)整。（1）標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)治療后的監(jiān)測(cè)：?；熀蟮?14天復(fù)查骨髓：a.存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（10%），可以考慮雙誘導(dǎo)治療，建議方案：中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案：如聯(lián)合IDA或DNR的方案；FLAG（氟達(dá)拉濱+Ara-C+G-CSF）方案等標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類等藥物IDA、DNR、米托蒽醌（Mitox）等含G-CSF的預(yù)激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla）等待觀察（尤其是骨髓增生低下的情況下）b.殘留白血病細(xì)胞<

9、;10%，但無(wú)增生低下：可給予雙誘導(dǎo)治療，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類藥物（IDA、DNR或Mitox等）；或等待恢復(fù)。c.增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%：等待恢復(fù)。?；熀蟮?128天（骨髓恢復(fù)期）復(fù)查骨髓、血常規(guī)：a.取得CR，進(jìn)入緩解后治療。b.白血病細(xì)胞比例下降不足60%的患者，按誘導(dǎo)治療失敗對(duì)待。c.未取得CR，但白血病細(xì)胞比例下降超過60%的患者可重復(fù)原方案1個(gè)療程；也可換二線方案。d.增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)；殘留白血病細(xì)胞10%時(shí)，可考慮下一步治療（參考雙誘導(dǎo)治療的方案或按誘導(dǎo)治療失敗患者選擇治療方案）。（2）含中大劑量Ara-C方案的

10、誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)：停化療后第714天復(fù)查骨髓：a.存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（10%）：按誘導(dǎo)失敗對(duì)待。b.殘留白血病細(xì)胞<10%，但無(wú)增生低下：等待恢復(fù)。c.殘留白血病細(xì)胞<10%，增生低下：等待恢復(fù)。?；熀蟮?128天（骨髓恢復(fù)期）復(fù)查骨髓、血常規(guī)：a.取得CR，進(jìn)入緩解后治療。b.骨髓已恢復(fù)，但達(dá)不到CR標(biāo)準(zhǔn)的，按誘導(dǎo)治療失敗對(duì)待。c.增生低下：殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)；殘留白血病細(xì)胞10%時(shí)，按治療失敗對(duì)待。3 CR后的治療選擇：按遺傳學(xué)預(yù)后危險(xiǎn)度分組治療；蒽環(huán)、Mitox（610 mg·m-2·d-1×3 d）的劑量同誘導(dǎo)治療方

11、案。（1）預(yù)后良好組:多療程的大劑量Ara-C：大劑量Ara-C（3 g/m2，每12 h 1次，6個(gè)劑量），34個(gè)療程，單藥應(yīng)用。其他緩解后治療方案：a.中大劑量Ara-C（12 g/m2，每12 h 1次，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類、氟達(dá)拉濱等聯(lián)合應(yīng)用，23個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期4個(gè)療程。b. 23個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT）。c.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期6個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固34個(gè)療程后行auto-HSCT。（2）預(yù)后中等組：allo-H

12、SCT：尋找供者期間行12個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。多療程的大劑量Ara-C：大劑量Ara-C （3 g/m2，每12 h 1次，6個(gè)劑量），34個(gè)療程，單藥應(yīng)用。23個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的鞏固治療后行auto-HSCT。其他鞏固治療方案：a.中大劑量Ara-C（12 g/m2，每12 h 1次，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類等藥物聯(lián)合應(yīng)用，23個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期4個(gè)療程。b.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期6個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固34個(gè)療程后行造血干細(xì)胞移植。（3）預(yù)后不良

13、組：盡早行allo-HSCT。尋找供者期間行12個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療。無(wú)條件移植者予大劑量Ara-C（3 g/m2，每12 h 1次，6個(gè)劑量），34個(gè)療程，單藥應(yīng)用。其他鞏固治療方案：a. 23個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療，或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固治療，繼而行auto-HSCT。b.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固治療（6個(gè)療程）。（4）未進(jìn)行染色體核型等檢查、無(wú)法進(jìn)行危險(xiǎn)度分組者：參考預(yù)后中等組患者治療。若診斷時(shí)WBC100×109/L，則按預(yù)后不良組治療。（二）年齡60歲的AML患者1年齡6075歲患者的誘導(dǎo)治療：（1）適合接受強(qiáng)烈化療的患者（根據(jù)年齡、PS

14、評(píng)分及合并基礎(chǔ)疾病判斷）：治療前應(yīng)盡量獲得遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)患者的預(yù)后可以分為兩種情況。沒有不良預(yù)后因素（預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML）：對(duì)于治療前沒有獲得遺傳學(xué)結(jié)果的患者，治療原則可以參照沒有不良預(yù)后因素的情況。a.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100 mg·m-2·d-1×7 d）聯(lián)合IDA（812 mg·m-2·d-1）或DNR （4060 mg·m-2·d-1）或Mitox（68 mg·m-2·d-1）12個(gè)療程。b.低強(qiáng)度化療方案，具體方案見具有不良預(yù)后因素患者的低強(qiáng)

15、度化療方案。具有不良預(yù)后因素（預(yù)后不良遺傳學(xué)異常；前期血液病病史；治療相關(guān)AML）a.低強(qiáng)度化療：地西他濱（20 mg·m-2·d-1，510 d）；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、CHG、CMG等方案，C：Ara-C；A：Acla；H：HHT；M：Mitox）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療等。b.標(biāo)準(zhǔn)劑量化療：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（100 mg·m-2·d-1×7 d）聯(lián)合IDA（812 mg·m-2·d-1）或DNR（4060 mg·m-2·d-1）或Mitox（68 mg

16、·m-2·d-1）12個(gè)療程。（2）不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的患者：低強(qiáng)度化療：地西他濱（20 mg·m-2·d-1，510 d）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、CHG、CMG等方案）；小劑量Ara-C（20 mg，每日2次，連用10 d，46周為1個(gè)療程）。支持治療。2年齡>75歲或有嚴(yán)重非血液學(xué)合并癥患者的治療：（1）低強(qiáng)度化療：地西他濱（20 mg·m-2·d-1，5 d）；地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的CAG、C

17、HG、CMG等方案）；小劑量Ara-C（20 mg，每日2次，連用10 d，46周為1個(gè)療程）。（2）支持治療。3誘導(dǎo)治療后骨髓情況監(jiān)測(cè)及對(duì)策：（1）停化療后第714天復(fù)查骨髓：骨髓仍存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（10%）：a.等待恢復(fù)；b.按誘導(dǎo)治療失敗對(duì)待。殘留白血病細(xì)胞<10%，但無(wú)增生低下：等待恢復(fù)。殘留白血病細(xì)胞<10%且增生低下：等待恢復(fù)。（2）停化療后第2128天復(fù)查骨髓、血常規(guī)：取得CR，進(jìn)入緩解后治療。白血病細(xì)胞比例下降不足60%的患者，按誘導(dǎo)治療失敗對(duì)待。未達(dá)CR但白血病細(xì)胞比例下降超過60%的患者，可重復(fù)原方案1個(gè)療程或更換二線方案。增生低下：殘留白血病細(xì)胞<

18、;10%時(shí)，等待恢復(fù)；殘留白血病細(xì)胞10%時(shí)，按誘導(dǎo)治療失敗對(duì)待。4 CR后的治療選擇：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C（75100 mg·m-2·d-1×57 d）為基礎(chǔ)的方案鞏固強(qiáng)化?？膳c蒽環(huán)或蒽醌類（IDA、DNR或Mitox等）、HHT、鬼臼類等聯(lián)合?？偟木徑夂蠡熤芷?6個(gè)療程。年齡<70歲，一般狀況良好、腎功能正常（肌酐清除率70 ml/min）、預(yù)后良好核型或伴有良好分子遺傳學(xué)異常的正常核型患者可接受Ara-C 1.01.5 mg·m-2·d-1×46個(gè)劑量，12個(gè)療程。后改為標(biāo)準(zhǔn)劑量方案治療，總的緩解后治療周期46個(gè)療程。年齡

19、<70歲，一般狀況良好、重要臟器功能基本正常、伴有預(yù)后不良因素、有合適供者的患者，可進(jìn)行非清髓預(yù)處理的allo-HSCT。去甲基化藥物（如地西他濱）治療，直至疾病進(jìn)展。（三）AML患者CNSL的診斷、預(yù)防和治療AML患者CNSL的發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血病，一般不到3%。參考NCCN的意見，在診斷時(shí)對(duì)無(wú)癥狀的患者不建議行腰椎穿刺（腰穿）檢查。有頭痛、精神混亂、感覺改變的患者應(yīng)先行放射學(xué)檢查（CT/MRI），排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或腫塊。這些癥狀也可能是由于白細(xì)胞淤滯引起，可通過白細(xì)胞分離等降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)的措施解決。若體征不清楚、無(wú)顱內(nèi)出血的證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持的情況下行腰穿

20、。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療的同時(shí)鞘內(nèi)注射（鞘注）Ara-C（4050 mg/次）和（或）甲氨蝶呤（MTX，515 mg/次）+地塞米松（510 mg/次）。若癥狀持續(xù)存在，腦脊液無(wú)異常，應(yīng)復(fù)查。已達(dá)CR的患者，尤其是治療前WBC40×109/L或單核細(xì)胞白血?。∕4和M5）、t（8;21）/AML1-ETO、inv（16）白血病患者，建議至少行腰穿、鞘注1次，以進(jìn)行CNSL的篩查。1診斷時(shí)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者：首先應(yīng)進(jìn)行CT/MRI檢查，除外出血或腫塊。（1）未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊者，進(jìn)行腰穿。腦脊液正常者，予以觀察；如果癥狀持續(xù)存在可以再次腰穿。腦脊液發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者，予以每周2次鞘注化療藥物直至腦脊液正常，以